Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Эстераза, расщепляющая эфиры на основе холина.
Esterase that lyses choline based esters
Фермент холинэстераза (EC 3.1.1.8, холинэстераза; систематическое название ацилхолиновая ацилгидролаза) катализирует гидролиз эфиров на основе холина:
The enzyme cholinesterase (EC 3.1.1.8, choline esterase; systematic name acylcholine acylhydrolase) catalyses the hydrolysis of choline based esters:
ацилхолин + H2O = холин + карбоксилат.
an acylcholine + H2O = choline + a carboxylate
Некоторые из этих эфиров служат нейромедиаторами. Эти реакции необходимы для возвращения холинергического нейрона в состояние покоя после активации. Например, при сокращении мышц ацетилхолин в нейромышечном синапсе вызывает сокращение; однако для расслабления мышцы после этого, а не поддержания состояния напряжения, ацетилхолин должен быть расщеплен холинэстеразой. Основным типом для этой цели является ацетилхолинэстераза (также называемая холинэстеразой I или эритроцитной холинэстеразой); она в основном содержится в химических синапсах и мембранах эритроцитов. Другой тип – бутирилхолинэстераза (также называемая холинэстеразой II).
Several of these serve as neurotransmitters. These reactions are necessary to allow a cholinergic neuron to return to its resting state after activation. For example, in muscle contraction, acetylcholine at a neuromuscular junction triggers a contraction; but for the muscle to relax afterward, rather than remaining locked in a tense state, the acetylcholine must be broken down by a choline esterase. The main type for that purpose is acetylcholinesterase (also called choline esterase I or erythrocyte cholinesterase); it is found mainly in chemical synapses and red blood cell membranes. The other type is butyrylcholinesterase (also called choline esterase II
Бутирилхолинэстераза (BCHE), также известная как холинэстераза, холинэстераза II, BChE, BuChE, псевдохолинэстераза (PCE), плазменная холинэстераза (PChE), сывороточная холинэстераза (SChE), бутилколинэстераза или (более формально) ацилхолиновая ацилгидролаза, вырабатывается в печени и в основном содержится в плазме крови. Приставки «бутил» и «бутирил» обозначают бутан, в котором одна из концевых метильных групп замещена. Период полувыведения BCHE составляет приблизительно 10–14 дней. У пациентов с выраженными заболеваниями печени уровень BCHE может быть снижен. Снижение должно превышать 75%, прежде чем произойдет значительное удлинение нейромышечной блокады при применении сукцинилхолина.
Butyrylcholinesterase (BCHE), also known as cholinesterase, choline esterase II, BChE, BuChE, pseudocholinesterase (PCE), plasma cholinesterase (PChE), serum cholinesterase (SChE), butylcholinesterase, or (most formally) acylcholine acylhydrolase, is produced in the liver and found primarily in blood plasma. The butyl and butyryl syllables both refer to butane with one of its terminal methyl groups substituted. The half life of BCHE is approximately 10 to 14 days. BCHE levels may be reduced in patients with advanced liver disease. The decrease must be greater than 75% before significant prolongation of neuromuscular blockade occurs with succinylcholine.
Открытие
В 1968 году Уало Лёйцингер и др. успешно очистили и кристаллизовали ацетилхолинестеразу из электрических угрей в Колумбийском университете, Нью-Йорк. Трехмерная структура ацетилхолинестеразы была впервые определена в 1991 году Джоэлем Суссманом и др. с использованием белка из тихоокеанского электрического ската. Клинически значимые количества бутирилхолинестеразы были синтезированы в 2007 году компанией PharmAthene посредством использования генетически модифицированных коз.
In 1968, Walo Leuzinger et al. successfully purified and crystallized acetylcholinesterase from electric eels at Columbia University, New York. The 3D structure of acetylcholinesterase was first determined in 1991 by Joel Sussman et al. using protein from the Pacific electric ray. Clinically useful quantities of butyrylcholinesterase were synthesized in 2007 by PharmAthene, through the use of genetically modified goats.
Клиническое значение
Отсутствие или мутация фермента BCHE приводит к заболеванию, известному как дефицит псевдохолинэстеразы. Это бессимптомное состояние, которое проявляется только при применении миорелаксантов сукцинилхолина или мивакурия у пациентов с данным дефицитом во время хирургического вмешательства. Дефицит псевдохолинэстеразы может также влиять на выбор местного анестетика при стоматологических процедурах. Фермент играет важную роль в метаболизме местных анестетиков на основе сложных эфиров, при его дефиците снижается запас прочности и возрастает риск системных эффектов при использовании данного типа анестетиков. В таких случаях рекомендуется использовать раствор на основе амидов. Повышение уровня BCHE в плазме крови наблюдалось в 90,5% случаев острого инфаркта миокарда. Определение ACHE в амниотической жидкости может проводиться на ранних сроках беременности. Образец амниотической жидкости получают посредством амниоцентеза, и обнаружение ACHE может подтвердить некоторые распространенные врожденные дефекты, включая дефекты брюшной стенки и дефекты нервной трубки. BCHE может использоваться в качестве профилактического средства при отравлении нервно-паралитическими веществами и другими органофосфатами. Фермент ацетилхолинэстераза и его ингибирование играют роль в развитии миофасциальных триггерных точек и ассоциированного с ними миофасциального болевого синдрома. При введении мыши ингибиторов ацетилхолинэстеразы и проведении электрической стимуляции в мышце развиваются триггерные точки.
An absence or mutation of the BCHE enzyme leads to a medical condition known as pseudocholinesterase deficiency. This is a silent condition that manifests itself only when people that have the deficiency receive the muscle relaxants succinylcholine or mivacurium during a surgery. Pseudocholinesterase deficiency may also affect local anaesthetic selection in dental procedures. The enzyme plays an important role in the metabolism of ester based local anaesthetics, a deficiency lowers the margin of safety and increases the risk of systemic effects with this type of anaesthetic. The selection of an amide based solution is recommended in such patients. Elevation of plasma BCHE levels was observed in 90.5% of cases of acute myocardial infarction. The presence of ACHE in the amniotic fluid may be tested in early pregnancy. A sample of amniotic fluid is removed by amniocentesis, and presence of ACHE can confirm several common types of birth defect, including abdominal wall defects and neural tube defects. BCHE can be used as a prophylactic agent against nerve gas and other organophosphate poisoning. The enzyme Acetylcholin esterase, and its inhibition, plays a role in the development of myofascial trigger points and the associated myofascial pain syndrome. By injecting a mouse with acetylcholin esterase inhibitors and electrical stimulation, the muscle develops trigger points.
Ингибиторы
Ингибитор холинестеразы (или "антихолинэстераза") подавляет действие фермента. В силу своей важной функции, химические вещества, вмешивающиеся в действие холинестеразы, являются мощными нейротоксинами, вызывающими чрезмерное слюноотделение и слезотечение в низких дозах, за которым следуют мышечные спазмы и, в конечном итоге, смерть (примерами служат некоторые змеиные яды, а также нервные газы зарин и VX). Одним из противоядий является пралидоксим. Было показано, что так называемые нервные газы и многие вещества, используемые в инсектицидах, действуют, связываясь с остатком серина в активном центре ацетилхолинэстеразы, полностью ингибируя фермент. Фермент ацетилхолинэстераза расщепляет нейромедиатор ацетилхолин, который высвобождается в нервно-мышечных соединениях, чтобы обеспечить расслабление мышц или органов. Результатом ингибирования ацетилхолинэстеразы является накопление ацетилхолина и продолжение его действия, что приводит к непрерывной передаче нервных импульсов и отсутствию прекращения мышечных сокращений. К наиболее распространенным ингибиторам ацетилхолинэстеразы относятся фосфорорганические соединения, разработанные для связывания с активным центром фермента. Структурные требования включают атом фосфора, несущий две липофильные группы, уходящую группу (например, галогенид или тиоцианат) и концевой кислород. В статье о реагенте Лоуэссона содержатся подробности об одном подклассе фосфорорганических соединений. Некоторые бензодиазепины, например, темазепам, оказывают ингибирующее действие на холинэстеразу. Уровень холинэстеразы может использоваться в качестве косвенного маркера воздействия мышьяка. Помимо биохимической войны, антихолинэстеразы также используются для устранения паралича, вызванного лекарственными препаратами, во время анестезии, а также для лечения миастении, глаукомы и болезни Альцгеймера. Эти соединения используются для уничтожения насекомых в различных продуктах, включая средства для обработки шерсти овец, органофосфатные и карбаматные пестициды. Помимо острой интоксикации, описанной выше, может возникнуть подострая интоксикация, характеризующаяся выраженными психическими расстройствами. Кроме того, длительное воздействие может вызвать врожденные дефекты.
A cholinesterase inhibitor (or "anticholinesterase") suppresses the action of the enzyme. Because of its essential function, chemicals that interfere with the action of cholinesterase are potent neurotoxins, causing excessive salivation and eye watering in low doses, followed by muscle spasms and ultimately death (examples are some snake venoms, and the nerve gases sarin and VX). One counteracting medication is pralidoxime. The so called nerve gases and many substances used in insecticides have been shown to act by combining with a residue of serine in the active site of acetylcholine esterase, inhibiting the enzyme completely. The enzyme acetylcholine esterase breaks down the neurotransmitter acetylcholine, which is released at nerve and muscle junctions, in order to allow the muscle or organ to relax. The result of acetylcholine esterase inhibition is that acetylcholine builds up and continues to act so that any nerve impulses are continually transmitted and muscle contractions do not stop. Among the most common acetylcholinesterase inhibitors are phosphorus based compounds, which are designed to bind to the active site of the enzyme. The structural requirements are a phosphorus atom bearing two lipophilic groups, a leaving group (such as a halide or thiocyanate), and a terminal oxygen. The entry on Lawesson's reagent has some details on one sub class of the phosphorus based compounds. Some benzodiazepines, e. g., temazepam have an inhibitory effect on cholinesterase. Cholinesterase levels can be used as an indirect marker of arsenic exposure. Outside of biochemical warfare, anticholinesterases are also used for reversing medication induced paralysis during anesthesia; as well as in the treatment of myasthenia gravis, glaucoma, and Alzheimer's disease. Such compounds are used for killing insects in a range of products including sheep dip, organophosphate pesticides, and carbamate pesticides. In addition to acute poisoning as described above, a semi acute poisoning characterized by strong mental disturbances can occur. Also, prolonged exposure can cause birth defects.