Гемолитико-уремический синдром: причины, симптомы и лечение.

Введение

Группа нарушений крови, связанных с бактериальной инфекцией.
Позже: низкий уровень тромбоцитов, низкий уровень красных кровяных телец, почечная недостаточность.
Профилактика =
Лечение = Поддерживающая терапия, диализ, стероиды, переливание крови, плазмаферез. Проблемы с почками и низкий уровень тромбоцитов возникают по мере прогрессирования диареи. У взрослых, особенно пожилых, заболевание может протекать сложнее. В основе механизма развития обычно лежит выработка бактериями токсина Шига. Лечение включает поддерживающую терапию и может включать диализ, стероиды, переливание крови или плазмаферез.

Признаки и симптомы

После употребления зараженной пищи первые симптомы инфекции могут появиться в период от 1 до 10 дней, но обычно через 3–4 дня. Эти ранние симптомы могут включать диарею (часто с кровью), спазмы в животе, легкую лихорадку или рвоту, приводящую к обезвоживанию и снижению диуреза. У пациентов с ГУС обычно проявляются симптомы тромботической микроангиопатии (ТМА), такие как боль в животе, низкий уровень тромбоцитов, повышенный уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) – фермента, высвобождаемого из поврежденных клеток и являющегося, следовательно, маркером повреждения клеток, снижение уровня гаптоглобина (указывающего на разрушение эритроцитов), протеинурия (указывающая на повреждение почек), спутанность сознания, отеки, тошнота/рвота и диарея. Кроме того, у пациентов с аГУС обычно наблюдается острое начало системных признаков и симптомов, таких как острая почечная недостаточность, инсульт и кома. Отказ неврологических, сердечных, почечных и желудочно-кишечных органов, а также смерть, могут наступить непредсказуемо в любое время – либо очень быстро, либо после продолжительного симптоматического или бессимптомного прогрессирования заболевания.

Типичный HUS

Шига-токсин-продуцирующая E. coli (STEC) гемолитико-уремический синдром (ГУС) развивается после употребления штамма бактерий, вырабатывающих шига-токсин, например, энтерогеморрагической Escherichia coli (EHEC), наиболее распространенным серотипом которой является E. coli O157:H7.

Атипичный ГУС

Атипичный ГУС (аГУС) составляет 5–10% случаев ГУС. Ранние признаки системного комплемент-опосредованного ТМА включают тромбоцитопению (количество тромбоцитов ниже 150 000 или снижение от исходного уровня как минимум на 25%) и не продемонстрировали эффективности ни в одном контролируемом исследовании. Пациенты с аГУС и ХПН также нуждались в пожизненном диализе, 5-летняя выживаемость при котором составляет 34–38%.

Патогенез

HUS вызывается употреблением бактерий, продуцирующих токсины Шига, при этом наиболее распространенным типом является Shiga toxin-producing E. coli (STEC). После попадания в организм бактерии перемещаются в кишечник, где вырабатывают токсины Шига. Бактерии и токсины повреждают слизистую оболочку кишечника, что позволяет им проникать в кровоток. Токсин Шига проникает в клетку через Gb3 и эндоцитоз, затем транспортируется в аппарат Гольджи, где фурин расщепляет A-субъединицу токсина Шига. Обнаружение шистоцитов является ключевым признаком, помогающим диагностировать HUS. Токсин Шига напрямую активирует альтернативный путь комплемента, а также нарушает регуляцию комплемента, связываясь с фактором H комплемента, ингибитором каскада комплемента. Токсин Шига вызывает активацию тромбоцитов, лейкоцитов и эндотелиальных клеток, что приводит к системному гемолизу, воспалению и тромбозу. У пациентов с STEC-HUS сообщалось о тяжелых клинических осложнениях ТМА в период от 2 недель до более чем 44 дней после обращения, при этом улучшение клинического состояния наблюдалось и после этого периода, что указывает на то, что активация комплемента сохраняется после острой клинической картины и в течение как минимум 4 месяцев. Потребление тромбоцитов при их адгезии к тромбам в мелких сосудах обычно приводит к умеренной или выраженной тромбоцитопении с количеством тромбоцитов менее 60 000 на микролитр. Как и при сопутствующем заболевании ТТП, снижение кровотока через суженные кровеносные сосуды микроциркуляции приводит к уменьшению кровоснабжения жизненно важных органов и может развиться ишемия. В отличие от типичной диссеминированной внутрисосудистой коагуляции, наблюдаемой при других причинах сепсиса и иногда при распространенном раке, факторы свертывания крови не потребляются при HUS (или ТТП), и коагулограмма, уровень фибриногена и анализы на продукты деградации фибрина, такие как "D-димеры", обычно в норме, несмотря на низкое количество тромбоцитов (тромбоцитопения). Чаще всего заболевают дети и подростки. Это может быть связано с тем, что у детей больше рецепторов Gb3, чем у взрослых, что может объяснять повышенную восприимчивость детей к HUS. Крупный рогатый скот, свиньи, олени и другие млекопитающие не имеют рецепторов Gb3, но могут быть бессимптомными носителями бактерий, продуцирующих токсин Шига. Некоторые люди также могут быть бессимптомными носителями. После колонизации бактериями обычно развивается диарея, за которой следует кровавый понос и геморрагический колит. Другие серотипы STEC также вызывают заболевание, включая HUS, как это произошло с E. coli O104:H4, которая вызвала эпидемию STEC-HUS в Германии в 2011 году. Макроскопически почки могут демонстрировать очаговый или диффузный некроз коры почек. Гистологически гломерулы показывают утолщенные и иногда расщепленные стенки капилляров, главным образом из-за отека эндотелия. Также обнаруживаются крупные отложения фибриноподобного материала в просветах капилляров, субэндотелиально и в мезангиуме, наряду с мезангиолизом. В интерлобулярных и приносящих артериолах наблюдается фибриноидный некроз и интимная гиперплазия, и они часто окклюзированы тромбами. Однако отсутствие выявленной мутации в гене, кодирующем регуляторный белок комплемента, не исключает атипичный HUS (aHUS) в качестве причины ТМА, поскольку примерно у 50% пациентов с aHUS не удается выявить мутацию в гене регуляторного белка комплемента.

HUS is caused by ingestion of bacteria that produce Shiga toxins, with Shiga toxin producing E. coli (STEC) being the most common type. Once ingested, the bacteria move to the intestines where they produce the Shiga toxins. The bacteria and toxins damage the mucosal lining of the intestines, and thus are able to gain entry into the circulation. Shiga toxin gains entry to the cell via Gb3 and endocytosis, it then is transported to the Golgi apparatus where furin cleaves the A subunit of the Shiga toxin. The presence of schistocytes is a key finding that helps to diagnose HUS. Shiga toxin directly activates the alternative complement pathway and also interferes with complement regulation by binding to complement factor H, an inhibitor of the complement cascade. Shiga toxin causes complement mediated platelet, leukocyte, and endothelial cell activation, resulting in systemic hemolysis, inflammation and thrombosis. Severe clinical complications of TMA have been reported in patients from 2 weeks to more than 44 days after presentation with STEC HUS, with improvements in clinical condition extending beyond this time frame, suggesting that complement activation persists beyond the acute clinical presentation and for at least 4 months. The consumption of platelets as they adhere to the thrombi lodged in the small vessels typically leads to mild or moderate thrombocytopenia with a platelet count of less than 60,000 per microliter. As in the related condition TTP, reduced blood flow through the narrowed blood vessels of the microvasculature leads to reduced blood flow to vital organs, and ischemia may develop. In contrast with typical disseminated intravascular coagulation seen with other causes of sepsis and occasionally with advanced cancer, coagulation factors are not consumed in HUS (or TTP) and the coagulation screen, fibrinogen level, and assays for fibrin degradation products such as "D Dimers", are generally normal despite the low platelet count (thrombocytopenia). Children and adolescents are commonly affected. One reason could be that children have more Gb3 receptors than adults which may be why children are more susceptible to HUS. Cattle, swine, deer, and other mammals do not have GB3 receptors, but can be asymptomatic carriers of Shiga toxin producing bacteria. Some humans can also be asymptomatic carriers. Once the bacteria colonizes, diarrhea followed by bloody diarrhea, hemorrhagic colitis, typically follows. Other serotypes of STEC also cause disease, inlduding HUS, as occurred with E. coli O104:H4, which triggered a 2011 epidemic of STEC HUS in Germany. Grossly, the kidneys may show patchy or diffuse renal cortical necrosis. Histologically, the glomeruli show thickened and sometimes split capillary walls due largely to endothelial swelling. Large deposits of fibrin related materials in the capillary lumens, subendothelially, and in the mesangium are also found along with mesangiolysis. Interlobular and afferent arterioles show fibrinoid necrosis and intimal hyperplasia and are often occluded by thrombi. ); and gastrointestinal (GI) symptoms (e. g., diarrhea, However, the absence of an identified complement regulatory gene mutation does not preclude aHUS as the cause of the TMA, as approximately 50% of patients with aHUS lack an identifiable mutation in complement regulatory genes.

Профилактика

Влияние антибиотиков на шига-токсинпродуцирующую кишечную палочку не установлено.

Прогноз

Острая почечная недостаточность развивается у 55–70% пациентов с STEC HUS, хотя у 70–85% функция почек восстанавливается. При агрессивном лечении более 90% пациентов переживают острую фазу HUS, и лишь у около 9% может развиться терминальная стадия почечной недостаточности (ТСПН). Примерно у трети пациентов с HUS спустя много лет сохраняется нарушение функции почек, а некоторым требуется длительный диализ. Еще у 8% пациентов с HUS наблюдаются другие осложнения на протяжении всей жизни, такие как артериальная гипертензия, судороги, слепота, паралич и последствия удаления части толстой кишки. STEC HUS ассоциирован с 3% смертностью среди маленьких детей и 20% смертностью среди людей среднего и пожилого возраста. Мошковиц впервые описал тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП) как отдельное клинико-патологическое состояние, которое может имитировать клинические проявления гемолитико-уремического синдрома (ГУС). Это произошло у 16-летней девочки, которая умерла через 2 недели после внезапного начала и прогрессирования петехиальных кровоизлияний, бледности, лихорадки, паралича, гематурии и комы, и получило название "болезнь Мошковица". Кроме того, Мошковиц был одним из первых исследователей в области психосоматической медицины и представил в 1935 году доклад о психологических причинах физических заболеваний. Впервые HUS был описан Конрадом Гассером в 1955 году, а впоследствии была определена системная природа HUS. Бернард Каплан выделил несколько различных состояний, которые могут проявляться как HUS, и подчеркнул, что HUS – это синдром с общим патологическим исходом. Каплан – канадский профессор и директор отделения детской нефрологии. Он имеет международную репутацию благодаря своим исследованиям гемолитических уремических синдромов, проводимым на протяжении последних 34 лет. Открытие того, что повреждение эндотелиальных клеток лежит в основе широкого спектра тромботических микроангиопатий (ТМА), стало предметом особого внимания в последние два десятилетия. В 1980-х годах Мохамед Кармали (1945–2016) первым установил связь между Shiga-токсин продуцирующими (Stx) бактериями, диарейной инфекцией, вызванной кишечной палочкой, и идиопатическим гемолитико-уремическим синдромом у младенцев и детей. Работа Кармали показала, что гемолитико-уремический синдром у детей в Канаде был вызван именно этой бактерией. Кармали также разработал систему классификации штаммов кишечной палочки и определения их патогенности для человека. Он выявил наличие микрососудистого повреждения при диарее, связанной с HUS, и критическую роль веротоксина, продуцируемого специфическими штаммами Escherichia coli. Впоследствии было установлено, что этот веротоксин принадлежит к семейству токсинов, впервые идентифицированных у Shigella и известных как Shiga toxin (Stx). Эта взаимосвязь и последующая связь ТТП с аномально высокими уровнями ультракрупных мультимеров фактора фон Виллебранда (vWF), вызванными врожденным или приобретенным снижением активности ADAMTS13, были установлены примерно в то же время. В 1924 году финский врач Эрик Адольф фон Виллебранд (1870–1949) был проконсультирован по поводу молодой девушки с нарушением свертываемости крови. Фон Виллебранд описал это расстройство в 1926 году, отличив его от гемофилии. Заболевание было названо в его честь и стало известно как болезнь фон Виллебранда. Позже было обнаружено, что причиной заболевания является дефицит белка, который в настоящее время известен как фактор фон Виллебранда и необходим для гемостаза. Пол Уорвикер – английский нефролог, и в середине 1990-х годов, работая в Ньюкасле, его исследования в области молекулярной генетики совместно с профессорами Тимом и Джудит Гудшип привели к картированию гена семейной формы атипичного HUS и описанию первых мутаций и полиморфизмов в гене фактора H, связанных с HUS, как семейной, так и спорадической формами. Он получил степень доктора медицинских наук в области молекулярной генетики в 2000 году и в том же году был избран членом Королевского колледжа врачей. Пол Уорвикер подтвердил связь атипичного HUS (aHUS) с дефектами в области на хромосоме 1, содержащей гены нескольких регуляторных белков комплемента. Позже было обнаружено, что мутации в факторах комплемента H, факторах комплемента I, мембранном кофакторном белке, факторах B, C3 и тромбомодулине вызывают многие семейные случаи aHUS. Эти открытия позволили глубже понять патогенез, диагностику и лечение всего спектра ТМА и обеспечить более рациональный и эффективный подход к лечению этих детей с тяжелыми заболеваниями. До появления моноклональных антител прогноз у пациентов с aHUS был крайне неблагоприятным. Экулизумаб (Soliris®, Alexion Pharmaceuticals, Inc., Бостон, Массачусетс, США) – это гуманизированный моноклональный ингибитор комплемента, который является первым и единственным препаратом, одобренным FDA в сентябре 2011 года для лечения пациентов с aHUS. Экулизумаб с высокой аффинностью связывается с C5, ингибируя расщепление C5 на C5a и C5b и предотвращая образование терминального комплекса комплемента C5b-9, тем самым ингибируя комплемент-опосредованную ТМА. Экулизумаб доказал свою эффективность у пациентов с aHUS, приводя к разрешению и предотвращению комплемент-опосредованной ТМА, улучшению функции почек и гематологических показателей. Джон Орлофф, руководитель отдела исследований и разработок компании Alexion, доктор медицинских наук, заявил: "Результаты соответствовали высоким требованиям к полному ответу на ТМА, определяемому нормализацией гематологических показателей и улучшением функции почек". Он считает, что препарат может стать "новым стандартом лечения пациентов с aHUS". "Мы готовим документы для регистрации Ultomiris при aHUS в США, Европейском Союзе и Японии как можно скорее", – добавил он.

Acute renal failure occurs in 55–70% of people with STEC HUS, although up to 70–85% recover renal function. With aggressive treatment, more than 90% of patients survive the acute phase of HUS, and only about 9% may develop ESRD. Roughly one third of persons with HUS have abnormal kidney function many years later, and a few require long term dialysis. Another 8% of persons with HUS have other lifelong complications, such as high blood pressure, seizures, blindness, paralysis, and the effects of having part of their colon removed. STEC HUS is associated with a 3% mortality rate among young children and a 20% mortality rate in middle age or older adults. Moschcowitz first described TTP as a distinct clinicopathologic condition that can mimic the clinical characteristics of Hemolytic–uremic syndrome (HUS). That was in a 16 year old girl who died 2 weeks after the abrupt onset and progression of petechial bleeding, pallor, fever, paralysis, hematuria and coma; and called "Moschcowitz disease". Moreover, Moschcowitz was among the first to work in psychosomatic medicine, and he presented a paper in 1935 on the psychological origins of physical disease. HUS was first described by Conrad Gasser in 1955, and the systemic character of HUS was subsequently defined. Bernard Kaplan identified several distinct entities that can manifest as HUS and emphasized that HUS was a syndrome with a common pathologic outcome. Kaplan is a Canadian professor and director of Pediatric Nephrology. He has an international reputation for his studies, over the past 34 years, on the hemolytic uremic syndromes. The discovery that endothelial cell injury underlies this broad spectrum of TMA disorders has come into focus during the last two decades. In the 1980s, Mohamed Karmali (1945 2016) was the first to make the association between Stx, diarrheal E. coli infection and the idiopathic hemolytic uremic syndrome of infancy and childhood. Karmali's work showed that the hemolytic uremic syndrome the children in Canada was caused by this particular bacteria. Karmali also developed the system of classifying strains of E. coli and determining which cause disease in humans. He defined the presence of microvascular injury in diarrhea associated HUS and the critical role of a verotoxin produced by specific strains of Escherichia coli. This verotoxin was subsequently found to be a member of a family of toxins first identified with Shigella and known as Shiga toxin (Stx). This relationship and the eventual link of TTP to abnormally high levels of ultra large Von Willebrand factor (vWF) multimers caused by congenital or acquired reductions in ADAMTS13 activity was established at approximately the same time. In 1924, a Finnish physician Erik Adolf von Willebrand (1870 1949) was consulted about a young girl with a bleeding disorder. Von Willebrand described this disorder in 1926, distinguishing it from hemophilia. The disorder was named after him, becoming known as von Willebrand disease. The cause of the disease was later discovered to be a deficiency of a protein, now known as von Willebrand factor, that enables hemostasis. Paul Warwicker is an English nephrologist, whilst in Newcastle in the mid 1990s his research in molecular genetics with Professors Tim and Judith Goodship led to the genetic mapping of the familial form of atypical HUS and the descriptions of the first HUS related mutations and polymorphisms in the factor H gene in both familial and sporadic HUS. He was awarded an MD in molecular genetics in 2000, and elected fellow of the Royal College of Physicians in the same year. Paul Warwicker confirmed the association of atypical HUS (aHUS) to defects in a region on chromosome 1 that contains the genes for several complement regulatory proteins. Later, mutations in complement factor H, complement factor I, membrane cofactor protein, factor B, C3, and thrombomodulin have now been found to cause many of the familial cases of aHUS. These discoveries have allowed a more comprehensive understanding of the pathogenesis, evaluation, and treatment of the entire spectrum of TMA disorders and provide a more rational and effective approach to the care of these children with complicated disease. Prior to the use of monoclonal antibodies patients with aHUS had an extremely poor prognosis. Eculizumab (Soliris®, Alexion Pharmaceuticals, Inc., Boston, MA, USA) is a humanized monoclonal complement inhibitor that is the first and only approved treatment for patients with aHUS by FDA in September 2011. Eculizumab binds with high affinity to C5, inhibiting C5 cleavage to C5a and C5b and preventing the generation of the terminal complement complex C5b 9, thus inhibiting complement mediated TMA. Eculizumab was proven to be effective in patients with aHUS in which it resolved and prevented complement mediated TMA, improving renal function and hematologic outcomes. Alexion head of R&D 'John Orloff, M. D. "The results met the high bar of complete TMA response, defined by hematologic normalization and improved kidney function," said Alexion R&D head John Orloff, M. D., who reckons the drug can become the "new standard of care for patients with aHUS." "We are preparing regulatory submissions for Ultomiris in aHUS in the U. S., European Union and Japan as quickly as possible," he added.

Эпидемиология

Страной с наибольшей заболеваемостью ГУС является Аргентина, и она играет ключевую роль в исследовании этого состояния. В Соединенных Штатах общая заболеваемость ГУС оценивается в 2,1 случая на 100 000 человек в год, с пиковой частотой заболеваемости в возрасте от шести месяцев до четырех лет. В мае 2011 года в Германии произошла эпидемия кровавого поноса, вызванная зараженными семенами пажитника E. coli O104:H4. Отслеживание эпидемии выявило более 3800 случаев, при этом у более 800 из них развился ГУС, включая 36 летальных случаев. Почти 90% случаев ГУС были зарегистрированы у взрослых.