Введение

Паратиреоидный гормон-связанный белок (PTHrP) — это белковый гормон, принадлежащий к семейству паратиреоидных гормонов, секретируемый мезенхимальными стволовыми клетками. Он иногда секретируется раковыми клетками (например, при раке молочной железы, определенных типах рака легких, включая плоскоклеточный рак легких). Однако он также выполняет нормальные функции в костной, зубной, сосудистой ткани и других тканях.

Функция

PTHrP действует как эндокринный, автокринный, паракринный и интракринный гормон. Он регулирует развитие эндохондральной кости, поддерживая постоянную ширину эндохондральной пластинки роста. Он также регулирует эпителиально-мезенхимальные взаимодействия в процессе формирования молочных желез. PTHrP играет важную роль в регуляции гомеостаза кальция у позвоночных, включая морского окуня, цыплят и млекопитающих. В 2005 году австралийский патолог и исследователь Томас Джон Мартин обнаружил, что PTHrP, продуцируемый остеобластами, является физиологическим регулятором формирования костей. Мартин и Миао с соавторами показали, что специфическая абляция PTHrP в остеобластах у мышей приводит к остеопорозу и нарушению формирования костей как in vivo, так и ex vivo, что воспроизводит фенотип мышей с гаплоинсуффициенцией PTHrP. На основании этих данных они продемонстрировали, что PTHrP играет центральную роль в физиологической регуляции формирования костей, стимулируя рекрутинг и выживание остеобластов. Он также может играть роль в физиологической регуляции резорбции кости, усиливая формирование остеокластов. Без PTHrP костная крипта, окружающая зубной фолликул, не подвергается резорбции, и, следовательно, зуб не прорезывается. В контексте прорезывания зубов PTHrP секретируется клетками редуцированного эпителия эмали.

Млечные железы

Это способствует нормальному развитию молочной железы. Он необходим для поддержания клеток молочного бугорка. Потеря PTHrP или его рецептора приводит к тому, что клетки молочного бугорка превращаются обратно в эпидермальные клетки. В период лактации он может регулировать мобилизацию и транспорт кальция в молоко совместно с кальций-чувствительными рецепторами, а также транспорт кальция через плаценту.

Гуморальная гиперкальциемия злокачественной опухоли

Функция PTHrP связана с паратиреоидным гормоном (ПТГ). Когда опухоль секретирует PTHrP, это может привести к гиперкальциемии. Поскольку это иногда является первым признаком злокачественного новообразования, гиперкальциемия, вызванная PTHrP, рассматривается как паранеопластический синдром. PTHrP является причиной большинства случаев гуморальной гиперкальциемии при злокачественных опухолях. PTHrP имеет общий N-концевой участок с паратиреоидным гормоном и, следовательно, может связываться с тем же рецептором – рецептором ПТГ типа I (PTHR1). PTHrP может имитировать большинство эффектов ПТГ, включая усиление резорбции костной ткани и дистальной тубулярной реабсорбции кальция, а также ингибирование проксимального тубулярного транспорта фосфатов. PTHrP лишен нормального механизма обратной связи, присущего ПТГ. Однако действие PTHrP на активацию PTHR1 менее продолжительно, чем действие ПТГ, что может частично объяснять его сниженную способность стимулировать продукцию 1,25-дигидроксивитамина D (1,25(OH)2 витамина D) и, опосредованно, всасывание кальция в кишечнике за счет повышения циркулирующих уровней 1,25(OH)2 витамина D.

Пластинка роста

PTHrP обнаруживается в пролиферативной зоне зоны роста. Это один из основных белков, регулирующих активность мезенхимальных стволовых клеток. Современные исследования показывают, что PTHrP стимулирует пролиферацию хондроцитов на ранней стадии и подавляет их дифференцировку в гипертрофические хондроциты. Он вовлечен в петлю отрицательной обратной связи с Indian Hedgehog (Ihh).

Генетика

Было выявлено четыре альтернативно сплайсированных варианта транскриптов, кодирующих две различные изоформы. Также имеются данные об альтернативной инициации трансляции с не-AUG (CUG и GUG) стартовых кодонов, в открытой рамке чтения и ниже по течению инициаторного кодона AUG, что приводит к образованию ядерных форм этого гормона.

Открытие

Белок был впервые выделен в 1987 году группой Томаса Дж. Мартина в Университете Мельбурна. Миао и соавторы показали, что нарушение гена PTHrP у мышей приводило к летальному фенотипу и отчетливым аномалиям костей, что указывает на наличие у PTHrP физиологической функции.

Взаимодействия

Было показано, что паратиреоидный гормон-родственный белок взаимодействует с KPNB1 и Arrestin beta 1.