Нейроэффекторные соединения: структура и функции.

Введение

Место, где моторный нейрон высвобождает нейротрансмиттер для воздействия на клетку-мишень. Нейроэффекторный стык – это место, где моторный нейрон высвобождает нейротрансмиттер, чтобы повлиять на клетку-мишень, не являющуюся нейроном. Этот стык функционирует подобно синапсу. Однако, в отличие от большинства нейронов, соматические эфферентные моторные нейроны иннервируют скелетную мышцу и всегда оказывают возбуждающее действие. Висцеральные эфферентные нейроны иннервируют гладкую мышцу, сердечную мышцу и железы и могут быть как возбуждающими, так и ингибирующими. Нейроэффекторные стыки называются нейромышечными, когда клеткой-мишень является мышечное волокно. Несинаптическая передача характерна для автономных нейроэффекторных стыков. Структура автономного нейромышечного соединения включает несколько важных особенностей: концевые участки автономных нервных волокон имеют варикозную форму и подвижны, трансмиттеры высвобождаются "в пути" на разных расстояниях от эффекторных клеток; в то время как на эффекторных клетках отсутствует структурная постсинаптическая специализация, рецепторы к нейротрансмиттерам накапливаются на клеточных мембранах в местах тесного контакта. Мышечные эффекторы представляют собой пучки, а не отдельные гладкомышечные клетки, соединенные щелевыми контактами, обеспечивающими электротоническое распространение активности между клетками. Автономные нервы используют множество трансмиттеров, часто происходит ко-трансмиссия с синергическим действием ко-трансмиттеров, хотя также происходит пре- и постсинаптическая нейромодуляция высвобождения нейротрансмиттеров. Предполагается, что автономный нейронный контроль иммунных, эпителиальных и эндотелиальных клеток также включает несинаптическую передачу. Это плотные соединения, но в автономной и энтеральной нервной системе соединительные контакты становятся более "свободными", облегчая диффузию. Эта свобода обеспечивает более широкий прием сигнала, в то время как в более плотных соединениях больше нейротрансмиттеров метаболизируется или расщепляется. В скелетных мышцах соединения в основном одинаковы по расстоянию и размеру, поскольку они иннервируют четко определенные структуры мышечных волокон. Однако в автономной нервной системе эти нейромышечные соединения гораздо менее четко выражены. Анализ не-норадренергической/нехолинергической (NANC) передачи в отдельных варикозах или вздутиях показывает, что отдельные синапсы обладают разной вероятностью секреции трансмиттера, а также различными наборами ауторецепторов и комбинациями постсинаптических рецепторных субъединиц. Таким образом, количественные свойства отдельных синапсов определяются локально. Нервные окончания – это концевая часть аксона, заполненная нейротрансмиттерами и являющаяся местом их высвобождения. Нервные окончания могут иметь различную форму в разных тканях: в ЦНС они выглядят как "пуговки", в полосатой мышце – как концевые пластинки, а во многих тканях, включая кишечник, – как варикозы. "Пуговки", концевые пластинки или варикозы выполняют функцию хранения и высвобождения нейротрансмиттеров. Во многих периферических тканях варикозный аксон ветвится в проксимальном направлении и покрыт оболочкой Шванна, которая прерывается и окончательно теряется в его самом концевом участке. Немиелинизированные предтерминальные аксоны с длинными варикозными ветвями присутствуют в небольших пучках аксонов, а варикозные терминальные аксоны – в виде отдельных изолированных аксонов. Небольшие пучки аксонов проходят параллельно и между пучками мышц, а "проходящие" варикозные аксоны являются основным источником иннервации пучков гладкой мускулатуры кишечника. Несинаптические постсинаптические рецепторы в основном являются G-белок-связанными метаботропными рецепторами, вызывающими более медленный ответ. Они включают метаботропные рецепторы к классическим нейротрансмиттерам, моноаминам, норадреналину, пуринам и пептидным трансмиттерам. К постсинаптическим рецепторам также относятся некоторые ионотропные рецепторы, такие как никотиновые рецепторы в центральной нервной системе (ЦНС) и автономной нервной системе (АНС). Несинаптическая передача является единственным способом передачи, включающим варикозы, не имеющие синаптических контактов, и охватывает почти все нервные окончания, мишенью которых не является нейрон. Большинство гладких мышц проявляют как быстрые, так и медленные постсинаптические потенциалы, обычно опосредованные различными классами метаботропных рецепторов с разной кинетикой. Тесная постсинаптическая нейротрансмиссия характеризуется тесным контактом между пресинаптическим местом высвобождения и постсинаптическими рецепторами, подобно синапсу. Однако, в отличие от синапса, межсинаптическое пространство открыто для внесосудистого пространства; пресинаптическое место высвобождения лишено отличительных особенностей пресинаптической активной зоны и высвобождения растворимых трансмиттеров; а постсинаптические рецепторы включают метаботропные рецепторы или более медленно действующие ионотропные рецепторы. Почти все ткани, проявляющие тесную постсинаптическую нейротрансмиссию, также демонстрируют широкую постсинаптическую нейротрансмиссию. Таким образом, широкая постсинаптическая передача описана во многих гладких мышцах, таких как семявыносящий проток, мочевой пузырь, кровеносные сосуды, кишечник, а также в нервных системах, включая энтеральную нервную систему, автономные ганглии и ЦНС. Контроль гастроинтестинальных (GI) движений энтеральными мотонейронами имеет решающее значение для упорядоченной обработки пищи, всасывания питательных веществ и выведения отходов. Нейроэффекторные стыки в tunica muscularis могут состоять из синаптических связей со специализированными клетками и вклада нескольких типов клеток в интегрированные постсинаптические ответы. Интерстициальные клетки Кахаля (ICC) – немышечные клетки мезенхимального происхождения – были предложены в качестве потенциальных медиаторов моторной нейротрансмиссии. Нейромышечные соединения в гладких мышцах ЖКТ могут отражать иннервацию и постсинаптические ответы во всех трех классах постсинаптических клеток. Трансдукция сигналов нейротрансмиттеров клетками ICC и активация ионной проводимости осуществляется электронно через щелевые контакты к окружающим гладкомышечным клеткам и влияет на возбудимость тканей.

Site where a motor neuron releases a neurotransmitter to affect a target cell
A neuroeffector junction is a site where a motor neuron releases a neurotransmitter to affect a target—non neuronal—cell. This junction functions like a synapse. However, unlike most neurons, somatic efferent motor neurons innervate skeletal muscle, and are always excitatory. Visceral efferent neurons innervate smooth muscle, cardiac muscle, and glands, and have the ability to be either excitatory or inhibitory in function. Neuroeffector junctions are known as neuromuscular junctions when the target cell is a muscle fiber. Non synaptic transmission is characteristic of autonomic neuroeffector junctions. The structure of the autonomic neuromuscular junction consists of several essential features including that: the terminal portions of autonomic nerve fibers are varicose and mobile, transmitters being released 'en passage' from varying distances from the effector cells; while there is no structural post junctional specialization on effector cells, receptors for neurotransmitters accumulate on cell membranes at close junctions. Muscle effectors are bundles rather than single smooth muscle cells that are connected by gap junctions which allow electrotonic spread of activity between cells. A multiplicity of transmitters are utilized by autonomic nerves, and co transmission occurs often involving synergistic actions of the co transmitters, although pre and post junctional neuromodulation of neurotransmitter release also take place. It is suggested that autonomic neural control of immune, epithelial and endothelial cells also involves non synaptic transmission. These are tight junctions, but in the autonomic nervous system and enteric nervous system the connecting junctions become much "looser", allowing for easier diffusion. This looseness allows for a wider signal receiving whereas in tighter junctions, more neurotransmitters get metabolized or broken down. In skeletal muscles, the junctions are mostly of the same distance and size because they innervate such definite structures of muscle fibers. In the Autonomic Nervous System however, these neuromuscular junctions are much less well defined. Analysis of non noradrenergic/non cholinergic (NANC) transmission at single varicosities or swellings indicates that individual synapses possess different probabilities for the secretion of transmitter as well as different complements of autoreceptors and mixtures of post junctional receptor subunits. There is then a local determination of the quantitative properties of single synapses. Nerve terminals are the terminal part of the axon filled with neurotransmitters and are the location from which neurotransmitters are released. Nerve terminals may take different forms in different tissues. Nerve terminals appear like a button in the CNS, end plates in striated muscle and varicosities in many tissues including the gut. Buttons, endplates or varicosities all function to store and release neurotransmitters. In many peripheral tissues, the varicose axon branches in its proximal course and carries a covering of Schwann sheath, which is interrupted and finally lost in its most terminal part. The unmyelinated, preterminal axons with very long varicose branches are present in small axon bundles and varicose terminal axons are present as single isolated axons. The small axon bundles run parallel to and between muscle bundles and the "en passage" varicose axons are the main sources of innervations to the gut smooth muscle bundles. Nonsynaptic post junctional receptors are mostly G protein coupled metabotropic receptors that produce a slower response. They include metabotropic receptors for the classical neurotransmitters, monoamines, norepinephrine, purines and peptide transmitters. Post junctional receptors also include some ionotropic receptors such as nicotinic receptors in the central nervous system (CNS) as well as the autonomic nervous system (ANS). Nonsynaptic junctional transmission is the only mode of transmission involving the varicosities that show no synaptic contacts that includes almost all nerve terminals whose target is not a neuron. Most smooth muscles exhibit both fast and slow junction potentials typically mediated by different classes of metabotropic receptors with different kinetics. The close junctional neurotransmission is characterized by synapse like close contact between the pre junctional release site and the post junctional receptors. However, unlike the synapse, the junctional space is open to the extravascular space; the pre junctional release site lacks the distinguishing features of the presynaptic active zone and release of the soluble transmitters; and the post junctional receptors include metabotropic receptors or slower acting ionotropic receptors. Almost all tissues that exhibit close junctional neurotransmission also show wide junctional neurotransmission. Thus, wide junctional transmission has been described in many smooth muscles such as vas deferens, urinary bladder, blood vessels, gut as well as the nervous systems including ENS, autonomic ganglia and the CNS. Control of gastrointestinal (GI) movements by enteric motoneurons is critical for orderly processing of food, absorption of nutrients and elimination of wastes. Neuroeffector junctions in the tunica muscularis might consist of synaptic like connectivity with specialized cells, and contributions from multiple cell types in integrated post junctional responses. Interstitial cells of Cajal (ICC) – non muscular cells of mesenchymal origin—were proposed as potential mediators in motor neurotransmission. Neuromuscular junctions in GI smooth muscles may reflect innervation of, and post junctional responses in, all three classes of post junctional cells. Transduction of neurotransmitter signals by ICC cells and activation of ionic conductances would be conducted electronically via gap junctions to surrounding smooth muscle cells and influence the excitability of tissues.

Открытие

В периферической нервной системе локальная синаптическая передача была признана в конце 1960-х и начале 1970-х годов. До этого считалось, что вся химическая нейротрансмиссия происходит через синапсы, а иннервация тканей рассматривалась как синоним наличия синапса. Позже было обнаружено, что на нейромышечных соединениях гладкой мускулатуры кишечника и других периферических автономных нейроэффекторных соединениях нейротрансмиссия осуществляется без участия синапсов, и было предположено, что в этих местах нейротрансмиссия включает несинаптическую передачу. Соответственно, нервные окончания высвобождают свои нейротрансмиттеры во внеклеточное пространство подобно паракринной секреции. Клетки-мишени, подверженные воздействию локально высвобожденного передатчика, даже если они расположены на расстоянии от нескольких сотен до тысяч нанометров от места высвобождения, считаются иннервированными. Варикозные аксоны впервые были визуализированы для адренергических терминалей с использованием флуоресцентной гистохимии, описанной Фальком и его коллегами. Эти варикозные аксоны напоминают нити бусин с варикозностями диаметром 0,5–2,0 мкм и длиной 1–3 мкм, разделенными межварикозными аксонами диаметром 0,1–0,2 мкм. Варикозности возникают с интервалом 2–10 мкм, и было подсчитано, что один адренергический аксон может иметь более 25 000 варикозностей на своей терминальной части. Существуют также два типа контактов, называемые большими и малыми контактами соответственно. В больших контактах обнаженные варикозности и гладкая мускулатура разделены примерно на 60 нм, а в малых контактах – примерно на 400 нм. В целом, несинаптическое пространство соединения между местом высвобождения нейронов и постсинаптическими рецепторами может демонстрировать различную степень разделения между местом высвобождения на пресинаптическом нервном терминале и постсинаптическими рецепторами на клетке-мишени. Помимо активации K⁺-каналов NO, некоторые авторы предположили, что Ca²⁺-активированные Cl⁻-каналы, активные в базовых условиях, могут подавляться как часть постсинаптического ответа на NO. Эти исследования не исключают возможности параллельной возбуждающей нейротрансмиссии к ICC DMP и клеткам гладкой мускулатуры. Различные клетки могут использовать различные рецепторы и сигнальные молекулы. Эти данные указывают на то, что ИКК иннервированы, и нейротрансмиттеры достигают достаточно высокой концентрации для активации постсинаптических сигнальных путей в ИКК. Нет оснований априори предполагать, что ответы на нейротрансмиттеры, высвобождаемые нейронами, и экзогенные вещества-трансмиттеры опосредуются одними и теми же клетками, рецепторами или постсинаптическими (трансдукционными) сигнальными путями. Нейротрансмиттеры, высвобождаемые из варикозностей, могут быть пространственно ограничены определенными популяциями рецепторов, в то время как трансмиттеры, добавленные в органы в ванночках, могут связываться с рецепторами на различных клетках. Высвобождение АТФ (и, следовательно, норадреналина, если происходит строгий корелиз) на этих соединениях является крайне прерывистым (Brain et al. 2002), с вероятностью того, что данный потенциал действия вызовет высвобождение из данной варикозности, равной всего 0,019. Если в пределах зоны диффузии конкретной варикозности находится n варикозностей, мы можем оценить количество таких варикозностей, которые могут потребоваться для того, чтобы в среднем (используя P = 0,5 для получения медианного значения) нейротрансмиттер был локально высвобожден. В течение пяти импульсных стимулов, предполагая, что последний импульс в стимуле не может самоингибировать приток Ca²⁺ во время стимула, ожидаемое значение n можно найти, решив уравнение [(1 − 0,019)⁴n] = (1 − 0,5), то есть вероятность отсутствия локального высвобождения, учитывая n варикозностей в зоне диффузии. Это дает n = [ln(0,5) / ln(0,981)] / 4, или n ≈ 9. Если плотность варикозностей составляет около 2,2 на 1000 мкм³, это количество варикозностей должно находиться в пределах среднего радиуса около 10 мкм (учитывая, что в пределах такого радиуса объем ткани составляет около 4200 мкм³). Следовательно, даже при наличии сильно прерывистого высвобождения норадреналина, можно ожидать, что средняя варикозность в этом органе будет находиться в пределах 10 мкм от высвобожденного пакета норадреналина в какой-то момент во время пяти импульсных стимулов (за исключением последнего импульса). Синаптическая передача измеряется в секундах и минутах. Временной ход потенциала соединения был разделен на два наиболее часто наблюдаемых временных хода, представляющих собой «близкую» и «широкую» синаптическую передачу. «Близкая» синаптическая передача связана с быстрым потенциалом соединения, а «широкая» синаптическая передача – с медленным потенциалом соединения. Медленные электрические потенциалы достигают пика примерно через 150 мс, а затем снижаются с постоянной времени от 250 до 500 мс. Эти ответы обычно длятся от нескольких секунд до минут и могут быть деполяризующими и возбуждающими или гиперполяризующими и тормозящими, и называются медленным возбуждающим постсинаптическим потенциалом (медленный ЭПСП) или медленным тормозным постсинаптическим потенциалом (медленный ИПСП) соответственно.

In the peripheral nervous system, local junctional transmission was recognized in the late 1960s and early 1970s. Until then, all chemical neurotransmission was thought to involve synapses and the innervations of tissue were considered synonymous with the existence of a synapse. Later, it was observed that at smooth muscle neuromuscular junctions in the gut and other peripheral autonomic neuroeffector junctions, neurotransmission takes place in the absence of any synapses and it was suggested that at these sites, neurotransmission involved non synaptic transmission. Accordingly, nerve endings release their neurotransmitters in extracellular space in a manner similar to paracrine secretion. Target cells affected by a locally released transmitter even though located several hundreds to thousands of nanometers away from the release site are considered as being innervated. The varicose axons were first visualized for adrenergic terminals using fluorescence histochemistry described by Falck and colleagues. These varicose axons resemble strings of beads with varicosities 0.5–2.0 μ in diameter and 1 to 3 μ in length and separated by inter varicosity axon 0.1 to 0.2 μ in diameter. The varicosities occur at 2–10 μm intervals and it has been estimated that a single adrenergic axon may have over 25,000 varicosities on its terminal part. There are also two types of contacts. These contacts are called large and small contacts, respectively. In the large contacts, the bare varicosities and the smooth muscles were separated by ~60 nm and in the small contacts the two were separated by ~400 nm. Overall, non synaptic junctional space between the neural release site and the post junctional receptors may show variable degrees of separation between the release site on the pre junctional nerve terminal and the post junctional receptors on the target cell. Besides activation of K+ channels by NO, some authors have suggested that Ca2+ activated Cl− channels, which are active under basal conditions, can be suppressed as part of the post junctional response to NO. These studies do not exclude the possibility of parallel excitatory neurotransmission to ICC DMP and smooth muscle cells. Different cells may utilize different receptors and signaling molecules. These findings make the point that ICC are innervated and transmitters reach high enough concentration to activate post junctional signaling pathways in ICC. There is no reason to assume a priori that responses to neurotransmitters released from neurons and exogenous transmitter substances are mediated by the same cells, receptors or post junctional (transduction) signaling pathways. Neurotransmitters released from varicosities may be spatially limited to specific populations of receptors, whereas transmitters added to organ baths may bind to receptors on a variety of cells. ATP release (hence noradrenaline release, if there is strict corelease) is highly intermittent at these junctions (Brain et al. 2002), with a probability that a given action potential will evoke the release from a given varicosity of only 0.019. If there are n varicosities within the diffusion range of a particular varicosity, we can consider the number of such varicosities that might need to be present in order that, on average (using P =0.5 to give the median value), neurotransmitter will be released locally. During a five impulse train, assuming that the last impulse in the train cannot autoinhibit the Ca2+ influx during the train, the expectation value of n can be found by solving [(1 − 0.019)4n] =(1 − 0.5), i. e. the probability that there will be no local release, given n varicosities within the diffusion range. This is n = [ln(0.5)/ln(0.981)]/4, or n≈9. If the density of varicosities is around 2.2 per 1000 μm3, this number of varicosities should occur within an average range (radius) of about 10 μm (noting that within such a radius there is a tissue volume of about 4200 μm3). Therefore, even in the presence of highly intermittent noradrenaline release, one would expect the average varicosity in this organ to be within 10 μm of a released packet of noradrenaline at some time during a five impulse stimulus train (excluding the last impulse). Junctional transmission is measured in seconds to minutes. The time course of the junctional potential has been divided into two most frequently observed time courses representing 'close' and 'wide' junctional transmissions. The "close" junctional transmission is associated with fast junction potential and the "wide" junctional transmission is associated with slow junction potential. The slow electrical potentials reach a peak in about 150 ms and then decline with a time constant between 250 and 500 ms. These responses typically last several seconds to minutes and may be depolarizing and excitatory, or hyperpolarizing and inhibitory, and have been called slow EJP or slow IJP, respectively.

Межпозвоночные клетки каджала

За последние 20 лет многочисленные исследования предоставили доказательства того, что интерстициальные клетки Кахаля (ИКК): (i) функционируют как клетки-пейсмейкеры с уникальными ионными токами, генерирующими электрические медленные волны в мышцах желудочно-кишечного тракта; (ii) обеспечивают путь для активного распространения медленных волн в органах желудочно-кишечного тракта; (iii) экспрессируют рецепторы, механизмы трансдукции и ионные проводимости, позволяющие им опосредовать постсинаптические ответы на энтеральную двигательную нейротрансмиссию; (iv) регулируют возбудимость гладких мышц, влияя на потенциал покоя и синцитиальную проводимость; и (v) проявляют функции растягивающих рецепторов, регулируя возбудимость и частоту медленных волн. Если этот канал открыт, изменения проводимости в клетке отражаются на гладкой мышце; постсинаптические интегрированные реакции запускаются нейроэффекторными соединениями и интерстициальными клетками. На основании анатомического расположения и функции выделяют два основных типа ИКК: миентерические ИКК (ИКК МЕ) и внутримышечные ИКК (ИКК ВМ). ИКК МЕ расположены вокруг миентерического сплетения и считаются клетками-пейсмейкерами для медленных волн в клетках гладкой мускулатуры. Исследования кальциевой визуализации в толстой кишке показали, что ИКК МЕ иннервируются нитрогенными и холинергическими нервными окончаниями, хотя характер этих контактов изучен недостаточно. ИКК ВМ располагаются между клетками гладкой мускулатуры. Сообщалось, что энтеральные нервы формируют синаптические контакты с ИКК ВМ. Эти контакты включают области электронно-плотной оболочки на внутренней стороне варикозных мембран без постсинаптической плотности на мембране ИКК. Подобные контакты между нервами и гладкими мышцами не наблюдались. Если ИКК играют важную роль в качестве посредников двигательной нейротрансмиссии, то потеря этих клеток может снизить коммуникацию между энтеральной нервной системой и синцитием гладкой мускулатуры, что приведет к снижению нервной регуляции моторики. Классические возбуждающие и ингибирующие нейротрансмиттеры концентрируются и высвобождаются из нейровезикул, расположенных в энтеральных нервных окончаниях или варикозных областях двигательных нервов, в то время как оксид азота, вероятно, синтезируется de novo при увеличении концентрации кальция в нервных окончаниях при деполяризации мембраны. Энтеральные нервные окончания формируют тесные синапсы с ИКК ВМ, которые расположены между нервными окончаниями и соседними клетками гладкой мускулатуры. ИКК ВМ играют ключевую роль в приеме и трансдукции холинергической возбуждающей и нитрэнергической ингибирующей нейротрансмиссии. ИКК ВМ формируют щелевые контакты с клетками гладкой мускулатуры, и постсинаптические электрические реакции, генерируемые в ИКК, проводятся в синцитий гладкой мускулатуры. Благодаря этому контакту ИКК могут регулировать нейромышечные реакции, наблюдаемые по всему желудочно-кишечному тракту. Недавние морфологические данные, полученные с использованием методов антероградной трассировки, показали тесное расположение вагусных и спинальных афферентов и ИКК ВМ в стенке желудка (Рис. 5), а их отсутствие у мутантных животных, лишенных ИКК ВМ, также подтверждает роль ИКК ВМ в качестве возможных интеграторов последовательных изменений, зависящих от растяжения в этом органе.

Over the past 20 years, many studies have given evidence that Interstitial cells of Cajal (ICC): (i) serve as pacemaker cells with unique ionic currents that generate electrical slow waves in GI muscles; (ii) provide a pathway for active slow wave propagation in GI organs; (iii) express receptors, transduction mechanisms and ionic conductances allowing them to mediate post junctional responses to enteric motor neurotransmission; (iv) regulate smooth muscle excitability by contributing to resting potential and affecting syncytial conductance; and (v) manifest stretch receptor functions regulating excitability and regulating slow wave frequency. If this channel is open, conductance changes in cell are reflected in smooth muscle; post junctional integrated responses are triggered by neuroeffector junctions and interstitial cells. Based on anatomic location and function, two main types of ICC have been described: myenteric ICC (ICC MY) and intramuscular ICC (ICC IM). ICC MY are present around the myenteric plexus and thought to be pacemaker cells for slow waves in the smooth muscle cells. Calcium imaging studies in the colon have shown that ICC MY is innervated by nitrergic and cholinergic nerve terminals, though the nature of the contacts has not been well defined. ICC IM is located in between the smooth muscle cells. Enteric nerves have been reported to make synaptic contacts with ICC IM. These contacts include areas of electron dense lining on the inner aspect of the varicosity membrane without any postsynaptic density on the membrane of ICC. Such contacts were not reported between the nerves and the smooth muscles. If ICC are important intermediaries in motor neurotransmission, then loss of these cells could reduce communication between the enteric nervous system and the smooth muscle syncytium, resulting in reduced neural regulation of motility. Classical excitatory and inhibitory neurotransmitters are concentrated and released from neurovesicles located in enteric nerve terminals or varicose regions of motor nerves, whereas nitric oxide is probably synthesized de novo as calcium concentration increases in nerve terminals upon membrane depolarization. Enteric nerve terminals make intimate synapses with ICC IM, which are situated between the nerve terminals and neighbouring smooth muscle cells. ICC IM play a critical role in the reception and transduction of cholinergic excitatory and nitrergic inhibitory neurotransmission. ICC IM form gap junctions with smooth muscle cells and post junctional electrical responses generated in ICC are conducted to the smooth muscle syncytium. By this contact, ICC can regulate the neuromuscular responses observed throughout the GI tract. Recent morphological evidence using anterograde tracing methods, has shown close apposition between vagal and spinal afferents and ICC IM within the stomach wall (Fig. 5) and their absence in mutant animals that lack ICC IM also supports a role for ICC IM as possible integrators for in series stretch dependent changes in this organ.