Введение
Химическое вещество, обеспечивающее нейротрансмиссию –
введение в понятия и терминологию, используемые в данной статье
an introduction to concepts and terminology used in this article
Нейротрансмиттер – это сигнальная молекула, выделяемая нейроном для воздействия на другую клетку через синапс. Клетка, принимающая сигнал, или клетка-мишень, может быть другим нейроном, но также может быть железой или мышечной клеткой. Нейротрансмиттеры высвобождаются из синаптических везикул в синаптическую щель, где они способны взаимодействовать с рецепторами нейротрансмиттеров на клетке-мишени. Эффект нейротрансмиттера на клетку-мишень определяется рецептором, с которым он связывается. Многие нейротрансмиттеры синтезируются из простых и распространенных предшественников, таких как аминокислоты, которые легко доступны и часто требуют небольшого числа биосинтетических этапов для преобразования. Нейротрансмиттеры необходимы для функционирования сложных нервных систем. Точное количество уникальных нейротрансмиттеров у человека неизвестно, однако было идентифицировано более 100 веществ. К распространенным нейротрансмиттерам относятся глутамат, ГАМК, ацетилхолин, глицин и норадреналин.
Хранение
Нейротрансмиттеры обычно хранятся в синаптических везикулах, расположенных вблизи клеточной мембраны на аксонном терминале пресинаптического нейрона. Однако некоторые нейротрансмиттеры, такие как метаболические газы оксид углерода и оксид азота, синтезируются и высвобождаются непосредственно после потенциала действия, не накапливаясь в везикулах.
Релиз
Как правило, нейротрансмиттер высвобождается на пресинаптическом терминале в ответ на электрический сигнал, называемый потенциалом действия в пресинаптическом нейроне. Однако, низкоуровневое "базальное" высвобождение также происходит и без электрической стимуляции. Нейротрансмиттеры высвобождаются в синаптическую щель и диффундируют через неё, где связываются со специфическими рецепторами на мембране постсинаптического нейрона.
Взаимодействие с рецепторами
После высвобождения в синаптическую щель, нейротрансмиттеры диффундируют через синапс, где они могут взаимодействовать с рецепторами на целевой клетке. Эффект нейротрансмиттера зависит от типа рецепторов, присутствующих на целевой клетке в синапсе. В зависимости от рецептора, связывание нейротрансмиттеров может вызывать возбуждение, торможение или модуляцию постсинаптического нейрона. Подробности – ниже.
Устранение
Чтобы избежать непрерывной активации рецепторов на постсинаптической или целевой клетке, нейротрансмиттеры должны быть удалены из синаптической щели. Нейротрансмиттеры удаляются одним из трех механизмов:
Diffusion – neurotransmitters drift out of the synaptic cleft, where they are absorbed by glial cells. These glial cells, usually astrocytes, absorb the excess neurotransmitters. Astrocytes, a type of glial cell in the brain, actively contribute to synaptic communication through astrocytic diffusion or gliotransmission. Neuronal activity triggers an increase in astrocytic calcium levels, prompting the release of gliotransmitters, such as glutamate, ATP, and D serine. These gliotransmitters diffuse into the extracellular space, interacting with nearby neurons and influencing synaptic transmission. By regulating extracellular neurotransmitter levels, astrocytes help maintain proper synaptic function. This bidirectional communication between astrocytes and neurons add complexity to brain signaling, with implications for brain function and neurological disorders. Enzyme degradation – proteins called enzymes break the neurotransmitters down. Reuptake – neurotransmitters are reabsorbed into the pre synaptic neuron. Transporters, or membrane transport proteins, pump neurotransmitters from the synaptic cleft back into axon terminals (the presynaptic neuron) where they are stored for reuse. For example, acetylcholine is eliminated by having its acetyl group cleaved by the enzyme acetylcholinesterase; the remaining choline is then taken in and recycled by the pre synaptic neuron to synthesize more acetylcholine. Other neurotransmitters are able to diffuse away from their targeted synaptic junctions and are eliminated from the body via the kidneys, or destroyed in the liver. Each neurotransmitter has very specific degradation pathways at regulatory points, which may be targeted by the body's regulatory system or medication. Cocaine blocks a dopamine transporter responsible for the reuptake of dopamine. Without the transporter, dopamine diffuses much more slowly from the synaptic cleft and continues to activate the dopamine receptors on the target cell.
Диффузия – нейротрансмиттеры покидают синаптическую щель, где они поглощаются глиальными клетками. Эти глиальные клетки, обычно астроциты, поглощают избыточные нейротрансмиттеры. Астроциты, тип глиальных клеток в мозге, активно участвуют в синаптической коммуникации посредством астроцитарной диффузии или глиотрансмиссии. Нейронная активность вызывает повышение уровня кальция в астроцитах, что приводит к высвобождению глиотрансмиттеров, таких как глутамат, АТФ и D-серин. Эти глиотрансмиттеры диффундируют в межклеточное пространство, взаимодействуя с близлежащими нейронами и влияя на синаптическую передачу. Регулируя уровень внеклеточных нейротрансмиттеров, астроциты помогают поддерживать нормальную синаптическую функцию. Это двунаправленная коммуникация между астроцитами и нейронами усложняет передачу сигналов в мозге, что имеет последствия для функций мозга и неврологических расстройств.
Diffusion – neurotransmitters drift out of the synaptic cleft, where they are absorbed by glial cells. These glial cells, usually astrocytes, absorb the excess neurotransmitters. Astrocytes, a type of glial cell in the brain, actively contribute to synaptic communication through astrocytic diffusion or gliotransmission. Neuronal activity triggers an increase in astrocytic calcium levels, prompting the release of gliotransmitters, such as glutamate, ATP, and D serine. These gliotransmitters diffuse into the extracellular space, interacting with nearby neurons and influencing synaptic transmission. By regulating extracellular neurotransmitter levels, astrocytes help maintain proper synaptic function. This bidirectional communication between astrocytes and neurons add complexity to brain signaling, with implications for brain function and neurological disorders. Enzyme degradation – proteins called enzymes break the neurotransmitters down. Reuptake – neurotransmitters are reabsorbed into the pre synaptic neuron. Transporters, or membrane transport proteins, pump neurotransmitters from the synaptic cleft back into axon terminals (the presynaptic neuron) where they are stored for reuse. For example, acetylcholine is eliminated by having its acetyl group cleaved by the enzyme acetylcholinesterase; the remaining choline is then taken in and recycled by the pre synaptic neuron to synthesize more acetylcholine. Other neurotransmitters are able to diffuse away from their targeted synaptic junctions and are eliminated from the body via the kidneys, or destroyed in the liver. Each neurotransmitter has very specific degradation pathways at regulatory points, which may be targeted by the body's regulatory system or medication. Cocaine blocks a dopamine transporter responsible for the reuptake of dopamine. Without the transporter, dopamine diffuses much more slowly from the synaptic cleft and continues to activate the dopamine receptors on the target cell.
Разложение ферментами – белки, называемые ферментами, расщепляют нейротрансмиттеры.
Diffusion – neurotransmitters drift out of the synaptic cleft, where they are absorbed by glial cells. These glial cells, usually astrocytes, absorb the excess neurotransmitters. Astrocytes, a type of glial cell in the brain, actively contribute to synaptic communication through astrocytic diffusion or gliotransmission. Neuronal activity triggers an increase in astrocytic calcium levels, prompting the release of gliotransmitters, such as glutamate, ATP, and D serine. These gliotransmitters diffuse into the extracellular space, interacting with nearby neurons and influencing synaptic transmission. By regulating extracellular neurotransmitter levels, astrocytes help maintain proper synaptic function. This bidirectional communication between astrocytes and neurons add complexity to brain signaling, with implications for brain function and neurological disorders. Enzyme degradation – proteins called enzymes break the neurotransmitters down. Reuptake – neurotransmitters are reabsorbed into the pre synaptic neuron. Transporters, or membrane transport proteins, pump neurotransmitters from the synaptic cleft back into axon terminals (the presynaptic neuron) where they are stored for reuse. For example, acetylcholine is eliminated by having its acetyl group cleaved by the enzyme acetylcholinesterase; the remaining choline is then taken in and recycled by the pre synaptic neuron to synthesize more acetylcholine. Other neurotransmitters are able to diffuse away from their targeted synaptic junctions and are eliminated from the body via the kidneys, or destroyed in the liver. Each neurotransmitter has very specific degradation pathways at regulatory points, which may be targeted by the body's regulatory system or medication. Cocaine blocks a dopamine transporter responsible for the reuptake of dopamine. Without the transporter, dopamine diffuses much more slowly from the synaptic cleft and continues to activate the dopamine receptors on the target cell.
Обратный захват – нейротрансмиттеры реабсорбируются в пресинаптический нейрон. Транспортеры, или мембранные транспортные белки, перекачивают нейротрансмиттеры из синаптической щели обратно в аксонные терминалы (пресинаптический нейрон), где они хранятся для повторного использования. Например, ацетилхолин элиминируется путем расщепления его ацетильной группы ферментом ацетилхолинэстеразой; оставшийся холин затем поглощается и перерабатывается пресинаптическим нейроном для синтеза большего количества ацетилхолина. Другие нейротрансмиттеры могут диффундировать от своих целевых синаптических соединений и выводиться из организма через почки или разрушаться в печени. Каждый нейротрансмиттер имеет очень специфические пути деградации в регуляторных точках, которые могут быть мишенями для регуляторной системы организма или лекарственных препаратов. Кокаин блокирует транспортер дофамина, ответственный за обратный захват дофамина. Без транспортера дофамин диффундирует из синаптической щели гораздо медленнее и продолжает активировать дофаминовые рецепторы на целевой клетке.
Diffusion – neurotransmitters drift out of the synaptic cleft, where they are absorbed by glial cells. These glial cells, usually astrocytes, absorb the excess neurotransmitters. Astrocytes, a type of glial cell in the brain, actively contribute to synaptic communication through astrocytic diffusion or gliotransmission. Neuronal activity triggers an increase in astrocytic calcium levels, prompting the release of gliotransmitters, such as glutamate, ATP, and D serine. These gliotransmitters diffuse into the extracellular space, interacting with nearby neurons and influencing synaptic transmission. By regulating extracellular neurotransmitter levels, astrocytes help maintain proper synaptic function. This bidirectional communication between astrocytes and neurons add complexity to brain signaling, with implications for brain function and neurological disorders. Enzyme degradation – proteins called enzymes break the neurotransmitters down. Reuptake – neurotransmitters are reabsorbed into the pre synaptic neuron. Transporters, or membrane transport proteins, pump neurotransmitters from the synaptic cleft back into axon terminals (the presynaptic neuron) where they are stored for reuse. For example, acetylcholine is eliminated by having its acetyl group cleaved by the enzyme acetylcholinesterase; the remaining choline is then taken in and recycled by the pre synaptic neuron to synthesize more acetylcholine. Other neurotransmitters are able to diffuse away from their targeted synaptic junctions and are eliminated from the body via the kidneys, or destroyed in the liver. Each neurotransmitter has very specific degradation pathways at regulatory points, which may be targeted by the body's regulatory system or medication. Cocaine blocks a dopamine transporter responsible for the reuptake of dopamine. Without the transporter, dopamine diffuses much more slowly from the synaptic cleft and continues to activate the dopamine receptors on the target cell.
Открытие
До начала XX века ученые полагали, что основная часть синаптической передачи в мозге осуществляется электрически. Однако, благодаря гистологическим исследованиям Рамона-и-Кахаля, был обнаружен зазор между нейронами размером от 20 до 40 нм, известный сегодня как синаптическая щель. Наличие этого зазора указывало на возможность передачи информации посредством химических посредников, пересекающих синаптическую щель, и в 1921 году немецкий фармаколог Отто Леви подтвердил, что нейроны могут общаться, высвобождая химические вещества. В серии экспериментов с блуждающими нервами лягушек Леви смог искусственно замедлить сердечный ритм лягушек, контролируя количество физиологического раствора вокруг блуждающего нерва. По завершении эксперимента Леви заявил, что симпатическая регуляция сердечной деятельности может осуществляться за счет изменения химических концентраций. Кроме того, Отто Леви приписывают открытие ацетилхолина (ACh) – первого известного нейромедиатора.
Действия
Нейроны общаются друг с другом через синапсы – специализированные точки контакта, в которых нейротрансмиттеры передают сигналы. Когда потенциал действия достигает пресинаптического окончания, он может спровоцировать высвобождение нейротрансмиттеров в синаптическую щель. Эти нейротрансмиттеры затем связываются с рецепторами на постсинаптической мембране, оказывая на принимающий нейрон либо тормозное, либо возбуждающее воздействие. Если суммарное возбуждающее влияние превосходит тормозное, принимающий нейрон может сгенерировать собственный потенциал действия, продолжая передачу информации следующему нейрону в сети. Этот процесс обеспечивает передачу информации и формирование сложных нейронных сетей.
Модуляция
Нейротрансмиттер может оказывать возбуждающее, ингибирующее или модуляторное действие на клетку-мишень. Эффект определяется рецепторами, с которыми нейротрансмиттер взаимодействует на постсинаптической мембране. Нейротрансмиттер влияет на трансмембранный ионный поток, увеличивая (возбуждающее) или уменьшая (ингибирующее) вероятность того, что клетка, с которой он контактирует, сгенерирует потенциал действия. Синапсы, содержащие рецепторы с возбуждающим эффектом, называются синапсами типа I, а синапсы типа II содержат рецепторы с ингибирующим эффектом. Таким образом, несмотря на большое разнообразие синапсов, все они передают сообщения только этих двух типов. Эти два типа различаются по внешнему виду и в основном расположены в разных частях нейрона, на который они влияют. Рецепторы с модуляторным эффектом распространены по всем синаптическим мембранам, и связывание нейротрансмиттеров запускает сигнальные каскады, которые помогают клетке регулировать свою функцию. Связывание нейротрансмиттеров с рецепторами с модуляторным эффектом может приводить к различным результатам. Например, это может привести к увеличению или уменьшению чувствительности к будущим стимулам за счет привлечения большего или меньшего количества рецепторов к синаптической мембране. Синапсы типа I (возбуждающие) обычно расположены на стволах или шипах дендритов, в то время как синапсы типа II (ингибирующие) обычно расположены на теле клетки. Кроме того, синапсы типа I имеют круглые синаптические везикулы, а везикулы синапсов типа II – сплющенные. Материал на пресинаптической и постсинаптической мембранах более плотный в синапсе типа I, чем в синапсе типа II, а синаптическая щель типа I шире. Наконец, активная зона в синапсе типа I больше, чем в синапсе типа II. Различное расположение синапсов типа I и типа II разделяет нейрон на две зоны: возбуждающее дендритное дерево и ингибирующее тело клетки. С точки зрения ингибирования, возбуждение поступает через дендриты и распространяется к аксонному холмику, чтобы вызвать потенциал действия. Если сообщение необходимо остановить, лучше всего остановить его, применив ингибирование к телу клетки, вблизи аксонного холмика, где возникает потенциал действия. Другой способ представить взаимодействие возбуждения и ингибирования – это представить возбуждение, преодолевающее торможение. Если тело клетки обычно находится в состоянии ингибирования, единственный способ сгенерировать потенциал действия в аксонном холмике – уменьшить ингибирование тела клетки. В этой стратегии «открыть ворота» возбуждающее сообщение подобно скаковому коню, готовому бежать по трассе, но сначала необходимо убрать тормозящий стартовый механизм.
Антагонисты лекарственных средств
Антагонист – это вещество, которое присоединяется (или связывается) с участком, называемым рецептором, не активируя этот рецептор и не вызывая биологический ответ. Поэтому считается, что оно не обладает собственной активностью. Антагонисты также могут называться рецепторными "блокаторами", поскольку они блокируют действие агониста на этом участке. Фармакологический эффект антагониста заключается в предотвращении связывания и активации соответствующего рецептора агонистами (например, лекарственными средствами, гормонами, нейромедиаторами). Антагонисты могут быть "конкурентными" или "необратимыми". Конкурентный антагонист конкурирует с агонистом за связывание с рецептором. По мере увеличения концентрации антагониста связывание агониста постепенно ингибируется, что приводит к снижению физиологической реакции. Высокая концентрация антагониста может полностью подавить реакцию. Однако это ингибирование может быть преодолено увеличением концентрации агониста, поскольку агонист и антагонист конкурируют за связывание с рецептором. Таким образом, конкурентные антагонисты характеризуются смещением кривой "доза-реакция" для агониста вправо. В присутствии конкурентного антагониста для получения того же эффекта, что и в отсутствие антагониста, требуется более высокая концентрация агониста. Необратимый антагонист связывается с рецептором настолько прочно, что делает его недоступным для связывания с агонистом. Необратимые антагонисты могут даже образовывать ковалентные химические связи с рецептором. В любом случае, если концентрация необратимого антагониста достаточно высока, количество свободных рецепторов, оставшихся для связывания с агонистом, может быть настолько низким, что даже высокие концентрации агониста не вызовут максимальный биологический эффект.
Прекурсоры
Хотя потребление прекурсоров нейротрансмиттеров и увеличивает синтез нейротрансмиттеров, данные о том, увеличивается ли высвобождение нейротрансмиттеров и возбуждение постсинаптических рецепторов, противоречивы. Даже при увеличении высвобождения нейротрансмиттеров неясно, приведет ли это к долгосрочному усилению силы нейротрансмиттерного сигнала, поскольку нервная система способна адаптироваться к изменениям, таким как повышенный синтез нейротрансмиттеров, и таким образом поддерживать постоянную активность. Некоторые нейротрансмиттеры могут быть вовлечены в развитие депрессии, и существуют определенные доказательства, указывающие на то, что прием прекурсоров этих нейротрансмиттеров может быть полезен при лечении легкой и умеренной депрессии.
Неравновесие нейротрансмиттеров
Как правило, научно обоснованных "норм" для оптимальных уровней или "баланса" различных нейротрансмиттеров не существует. В большинстве случаев практически невозможно измерить уровень нейротрансмиттеров в мозге или организме в какой-либо конкретный момент времени. Нейротрансмиттеры регулируют высвобождение друг друга, и незначительные, но устойчивые нарушения этой взаимной регуляции связаны с темпераментом у здоровых людей. Значительные дисбалансы или нарушения в работе нейротрансмиттерных систем ассоциируются с множеством заболеваний и психических расстройств, включая болезнь Паркинсона, депрессию, бессонницу, синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), тревожность, потерю памяти, резкие колебания веса и зависимости. Хронический физический или эмоциональный стресс может способствовать изменениям в нейротрансмиттерных системах. Генетика также оказывает влияние на активность нейротрансмиттеров. Помимо немедицинского употребления, лекарственные препараты, прямо или косвенно взаимодействующие с одним или несколькими нейротрансмиттерами или их рецепторами, часто назначаются при психических и психологических проблемах. В частности, препараты, воздействующие на серотонин и норадреналин, назначают пациентам с депрессией и тревожностью, хотя обоснованность таких вмешательств с точки зрения достаточных медицинских доказательств широко критикуется. Исследования показали, что дисбаланс дофамина оказывает влияние на рассеянный склероз и другие неврологические заболевания.