Введение

Биологические соединения, через которые передаются сигналы нейронов. Химические синапсы нервной системы.

Химические синапсы – это биологические соединения, посредством которых сигналы нейронов могут передаваться друг другу и к ненейронным клеткам, таким как клетки мышц или желез. Химические синапсы позволяют нейронам формировать цепи в центральной нервной системе. Они имеют решающее значение для биологических вычислений, лежащих в основе восприятия и мышления, и обеспечивают связь нервной системы с другими системами организма и контроль над ними. В химическом синапсе один нейрон высвобождает молекулы нейротрансмиттеров в небольшое пространство (синаптическую щель), прилегающее к другому нейрону. Нейротрансмиттеры содержатся в небольших пузырьках, называемых синаптическими везикулами, и высвобождаются в синаптическую щель посредством экзоцитоза. Затем эти молекулы связываются с рецепторами нейротрансмиттеров на постсинаптической клетке. В завершение, нейротрансмиттеры удаляются из синапса одним из нескольких возможных механизмов, включая ферментативное расщепление или обратный захват с помощью специфических транспортеров либо на пресинаптической клетке, либо на некоторых других клетках нейроглии, для прекращения действия нейротрансмиттера. По оценкам, мозг взрослого человека содержит от 10¹⁴ до 5 × 10¹⁴ (100–500 триллионов) синапсов. Каждый кубический миллиметр коры головного мозга содержит приблизительно миллиард (в коротком масштабе, то есть 10⁹) синапсов. Количество синапсов в коре головного мозга человека отдельно оценивается в 0,15 квадриллиона (150 триллионов).

Термин "синапс" был введен сэром Чарльзом Скотом Шеррингтоном в 1897 году. Химические синапсы – не единственный тип биологических синапсов: существуют также электрические и иммунологические синапсы. Однако, если не указано иное, под термином "синапс" обычно подразумеваются химические синапсы.

Структура

Синапсы – это функциональные связи между нейронами или между нейронами и другими типами клеток. Типичный нейрон формирует несколько тысяч синапсов, хотя существуют типы, формирующие гораздо меньше. Большинство синапсов соединяют аксоны с дендритами, а дендриты с дендритами. Синапсы, как правило, слишком малы, чтобы быть различимыми в световом микроскопе, за исключением точек, где мембраны двух клеток кажутся соприкасающимися, но их клеточные элементы можно четко визуализировать с помощью электронного микроскопа. Химические синапсы передают информацию направленно от пресинаптической клетки к постсинаптической клетке и поэтому асимметричны по структуре и функции. Пресинаптический аксонный терминал, или синаптический бутон, – это специализированная область внутри аксона пресинаптической клетки, содержащая нейротрансмиттеры, заключенные в небольшие мембранные пузырьки, называемые синаптическими везикулами (а также ряд других поддерживающих структур и органелл, таких как митохондрии и эндоплазматическая сеть). Синаптические везикулы закреплены на пресинаптической плазматической мембране в областях, называемых активными зонами. Непосредственно напротив располагается область постсинаптической клетки, содержащая рецепторы нейротрансмиттеров; для синапсов между двумя нейронами постсинаптическая область может находиться на дендритах или теле клетки. Сразу за постсинаптической мембраной расположен сложный комплекс взаимосвязанных белков, называемый постсинаптической плотностью (PSD). Белки в PSD участвуют в закреплении и транспорте рецепторов нейротрансмиттеров и модулируют активность этих рецепторов. Рецепторы и PSD часто обнаруживаются в специализированных выростах из основного дендритного ствола, называемых дендритными шипиками. Синапсы могут быть описаны как симметричные или асимметричные. При исследовании под электронным микроскопом асимметричные синапсы характеризуются округлыми везикулами в пресинаптической клетке и выраженной постсинаптической плотностью. Асимметричные синапсы обычно возбуждающие. Симметричные синапсы, напротив, имеют сплющенные или удлиненные везикулы и не содержат выраженной постсинаптической плотности. Симметричные синапсы обычно ингибирующие. Синаптическая щель, также называемая синаптическим зазором, – это пространство между пре- и постсинаптическими клетками шириной около 20 нм (0,02 мкм). Небольшой объем щели позволяет быстро повышать и понижать концентрацию нейротрансмиттеров. Аутапсия – это химический (или электрический) синапс, формирующийся, когда аксон одного нейрона синаптизирует со своими собственными дендритами.

Обзор

Вот краткое изложение последовательности событий, происходящих при синаптической передаче от пресинаптического нейрона к постсинаптической клетке. Каждый из этих шагов описан более подробно ниже. Следует отметить, что за исключением последнего этапа, весь процесс может занимать всего несколько сотен микросекунд в самых быстрых синапсах. Процесс начинается с волны электрохимического возбуждения, называемой потенциалом действия, распространяющейся по мембране пресинаптической клетки, пока она не достигнет синапса. Электрическая деполяризация мембраны в синапсе вызывает открытие каналов, проницаемых для ионов кальция. Ионы кальция проникают через пресинаптическую мембрану, быстро увеличивая концентрацию кальция внутри клетки. Высокая концентрация кальция активирует набор кальций-чувствительных белков, связанных с везикулами, содержащими нейротрансмиттер. Эти белки изменяют свою форму, вызывая слияние мембран некоторых "прикрепленных" везикул с мембраной пресинаптической клетки, тем самым открывая везикулы и высвобождая их содержимое нейротрансмиттеров в синаптическую щель – узкое пространство между мембранами пре- и постсинаптических клеток. Нейротрансмиттер диффундирует в щели. Часть его рассеивается, но часть связывается с химическими рецепторными молекулами, расположенными на мембране постсинаптической клетки. Связывание нейротрансмиттера вызывает активацию рецепторной молекулы. Возможны различные типы активации, которые описаны более подробно ниже. В любом случае, это ключевой этап, посредством которого синаптический процесс влияет на поведение постсинаптической клетки. Вследствие теплового движения, колебаний атомов вокруг их положения равновесия в кристаллическом теле, молекулы нейротрансмиттера в конечном итоге отсоединяются от рецепторов и удаляются. Нейротрансмиттер либо реабсорбируется пресинаптической клеткой и затем переупаковывается для последующего высвобождения, либо расщепляется метаболически.

Выделение нейротрансмиттеров

Выделение нейротрансмиттера инициируется приходом нервного импульса (или потенциала действия) и происходит посредством необычно быстрого процесса клеточной секреции (экзоцитоз). В пределах пресинаптического нервного терминала везикулы, содержащие нейротрансмиттер, локализованы вблизи синаптической мембраны. Прибывающий потенциал действия вызывает приток ионов кальция через вольтаж-зависимые, кальций-селективные ионные каналы на нисходящей фазе потенциала действия (хвостовой ток). Затем ионы кальция связываются с белками синаптотагминами, находящимися в мембранах синаптических везикул, что позволяет везикулам сливаться с пресинаптической мембраной. Слияние везикул – это стохастический процесс, приводящий к частым сбоям синаптической передачи в очень маленьких синапсах, типичных для центральной нервной системы. Крупные химические синапсы (например, нейромышечные соединения), напротив, имеют вероятность синаптического высвобождения, близкую к 1. Слияние везикул обеспечивается действием набора белков в пресинаптическом терминале, известных как SNARE-белки. В целом, белковый комплекс или структура, опосредующая докинг и слияние пресинаптических везикул, называется активной зоной. Мембрана, добавленная в процессе слияния, впоследствии извлекается посредством эндоцитоза и перерабатывается для формирования новых везикул, наполненных нейротрансмиттерами. Исключением из общей тенденции высвобождения нейротрансмиттеров посредством везикулярного слияния является высвобождение в клетках рецепторов типа II вкусовых сосочков млекопитающих. Здесь нейротрансмиттер АТФ высвобождается непосредственно из цитоплазмы в синаптическую щель через вольтаж-зависимые каналы.

Связывание с рецептором

Рецепторы на противоположной стороне синаптической щели связывают молекулы нейротрансмиттеров. Рецепторы могут реагировать двумя основными способами. Во-первых, рецепторы могут непосредственно открывать лиганд-зависимые ионные каналы в постсинаптической клеточной мембране, вызывая вход или выход ионов из клетки и изменяя локальный трансмембранный потенциал. Ферменты в субсинаптической мембране могут инактивировать/метаболизировать нейротрансмиттер. Транспортеры могут активно перекачивать нейротрансмиттер обратно в пресинаптический аксонный терминал для переработки и повторного высвобождения после последующего потенциала действия. Амплитуда постсинаптического потенциала может модулироваться нейромодуляторами или изменяться в результате предшествующей активности. Изменения синаптической силы могут быть кратковременными, длящимися секунды или минуты, или долгосрочными (долгосрочная потенциация, или LTP), длящимися часы. Считается, что обучение и память возникают в результате долгосрочных изменений синаптической силы посредством механизма, известного как синаптическая пластичность.

Десенсибилизация рецепторов

Десенсибилизация постсинаптических рецепторов – это уменьшение ответа на один и тот же стимул нейромедиатора. Это означает, что эффективность синапса может снижаться при поступлении серии потенциалов действия в быстрой последовательности – явление, которое обуславливает так называемую частотную зависимость синапсов. Нервная система использует это свойство в вычислительных целях и способна регулировать свои синапсы, например, посредством фосфорилирования участвующих в этом процессе белков.

Синаптическая пластичность

Синаптическая передача может изменяться под воздействием предшествующей активности. Эти изменения называются синаптической пластичностью и могут приводить либо к уменьшению эффективности синапса, называемому депрессией, либо к увеличению эффективности, называемому потенцированием. Эти изменения могут быть как долгосрочными, так и кратковременными. К формам кратковременной пластичности относятся синаптическая усталость или депрессия и синаптическая аугментация. К формам долгосрочной пластичности относятся долговременная депрессия и долговременная потенцирование. Синаптическая пластичность может быть гомосинаптической (происходящей в одном синапсе) или гетеросинаптической (происходящей в нескольких синапсах).

Гомосинаптическая пластичность

Гомосинаптическая пластичность (или также гомотропная модуляция) – это изменение силы синапса, возникающее в результате предшествующей активности в данном синапсе. Это может быть обусловлено изменением пресинаптического кальция, а также обратной связью с пресинаптическими рецепторами, то есть формой автокринной сигнализации. Гомосинаптическая пластичность может влиять на число и скорость восстановления везикул, либо на взаимосвязь между притоком кальция и высвобождением везикул. Гомосинаптическая пластичность также может носить постсинаптический характер, приводя к увеличению или уменьшению силы синаптической передачи. Примером служат нейроны симпатической нервной системы (СНС), которые высвобождают норадреналин, который, помимо воздействия на постсинаптические рецепторы, также влияет на пресинаптические α2-адренорецепторы, ингибируя дальнейшее высвобождение норадреналина. Этот эффект используется при применении клонидина для достижения ингибирующего эффекта на СНС.

Гетеросинаптическая пластичность

Гетеросинаптическая пластичность (или также гетеротропная модуляция) – это изменение силы синапса, возникающее в результате активности других нейронов. Эта пластичность может изменять количество везикул, скорость их восполнения или взаимосвязь между высвобождением кальция и везикул. Кроме того, она может напрямую влиять на приток кальция. Гетеросинаптическая пластичность также может носить постсинаптический характер, воздействуя на чувствительность рецепторов. Примером служат нейроны симпатической нервной системы, выделяющие норадреналин, который, в свою очередь, оказывает тормозящее действие на пресинаптические терминалы нейронов парасимпатической нервной системы. С другой стороны, пресинаптический нейрон, высвобождающий тормозной нейромедиатор, такой как ГАМК, может вызывать тормозной постсинаптический потенциал (ТПСП) в постсинаптическом нейроне, отдаляя мембранный потенциал от порога, снижая его возбудимость и затрудняя инициирование потенциала действия. Если ТПСП совпадает с возбуждающим постсинаптическим потенциалом (ВПСП), ТПСП во многих случаях может предотвратить генерацию потенциала действия. Таким образом, выходной сигнал нейрона может зависеть от входных сигналов множества различных нейронов, каждый из которых может оказывать разное влияние в зависимости от силы и типа синапса с этим нейроном. Джон Кэри Экклз провел ряд важных ранних экспериментов по синаптической интеграции, за которые он был удостоен Нобелевской премии по физиологии или медицине в 1963 году.

Передача громкости

Когда нейротрансмиттер высвобождается в синапсе, он достигает наивысшей концентрации в узком пространстве синаптической щели, однако часть его неизбежно диффундирует, прежде чем будет реабсорбирована или разрушена. Если он диффундирует, он может активировать рецепторы, расположенные либо в других синапсах, либо на мембране вдали от любого синапса. Экстрасинаптическая активность нейротрансмиттера известна как объёмная передача. Хорошо установлено, что такие эффекты происходят в определенной степени, но их функциональная значимость долгое время была предметом споров. Недавние исследования показывают, что объёмная передача может быть преобладающим способом взаимодействия для некоторых специализированных типов нейронов. В коре головного мозга млекопитающих класс нейронов, называемых нейроглиаформными клетками, способен ингибировать другие близлежащие корковые нейроны, высвобождая нейротрансмиттер ГАМК во внеклеточное пространство. Аналогичным образом, ГАМК, высвобождаемый нейроглиаформными клетками во внеклеточное пространство, также воздействует на окружающие астроциты, определяя роль объёмной передачи в контроле ионного и нейротрансмиттерного гомеостаза. Примерно 78% бутонов нейроглиаформных клеток не формируют классические синапсы. Это может быть первым убедительным примером химической коммуникации между нейронами, где классические синапсы отсутствуют. В отличие от химических синапсов, постсинаптический потенциал в электрических синапсах вызывается не открытием ионных каналов химическими передатчиками, а прямым электрическим сопряжением между обоими нейронами. Электрические синапсы быстрее, чем химические. Химические синапсы встречаются как между возбуждающими, так и между тормозными нейронами, в то время как электрические синапсы чаще встречаются между небольшими локальными тормозными нейронами. Электрические синапсы могут существовать между двумя аксонами, двумя дендритами или между аксоном и дендритом. У некоторых рыб и земноводных электрические синапсы могут находиться в пределах одного терминала химического синапса, как, например, в клетках Маутнера.

Влияние наркотиков

Одной из важнейших особенностей химических синапсов является то, что они являются местом действия для большинства психоактивных веществ. На синапсы воздействуют такие препараты, как кураре, стрихнин, кокаин, морфин, алкоголь, ЛСД и множество других. Эти вещества оказывают различное влияние на синаптическую функцию и часто действуют избирательно на синапсы, использующие определенный нейромедиатор. Например, кураре – это яд, который препятствует деполяризации постсинаптической мембраны ацетилхолином, вызывая паралич. Стрихнин блокирует тормозящее действие нейромедиатора глицина, что приводит к тому, что организм начинает реагировать на более слабые и ранее игнорируемые стимулы, вызывая неконтролируемые мышечные спазмы. Морфин воздействует на синапсы, использующие эндорфины, а алкоголь усиливает тормозящее действие нейромедиатора ГАМК. ЛСД вмешивается в работу синапсов, использующих серотонин. Кокаин блокирует обратный захват дофамина и, следовательно, усиливает его эффект.