Электрические импульсы в нейронах: механизм и функции.

Электрические импульсы в нейронах: механизм возникновения и роль в передаче сигналов между клетками. Аксон, деполяризация, синапсы – ключевые понятия.

37 мин чтения

100%

Источник: Action potential — Wikipedia

Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.

Содержание

Введение

Нейронная связь электрическими импульсами

Потенциал действия возникает, когда мембранный потенциал конкретной клетки быстро возрастает и падает. Эта деполяризация затем вызывает аналогичную деполяризацию в соседних участках. Потенциалы действия возникают в нескольких типах клеток животных, называемых возбудимыми клетками, к которым относятся нейроны, мышечные клетки и некоторые растительные клетки. Определенные эндокринные клетки, такие как бета-клетки поджелудочной железы, и некоторые клетки передней доли гипофиза также являются возбудимыми клетками. В нейронах потенциалы действия играют центральную роль в межклеточной коммуникации, обеспечивая распространение сигналов вдоль аксона нейрона к синаптическим окончаниям, расположенным на его концах; эти сигналы затем могут соединяться с другими нейронами в синапсах или с моторными клетками или железами. В других типах клеток их основная функция заключается в активации внутриклеточных процессов. Например, в мышечных клетках потенциал действия является первым этапом в цепи событий, приводящих к сокращению. В бета-клетках поджелудочной железы они провоцируют высвобождение инсулина. Потенциалы действия в нейронах также известны как "нервные импульсы" или "спайки", а временная последовательность потенциалов действия, генерируемых нейроном, называется его "поезд спайков". Нейрон, который генерирует потенциал действия, или нервный импульс, часто говорят, что "возбуждается". Потенциалы действия генерируются специальными типами воротённых ионных каналов, встроенных в плазматическую мембрану клетки. Эти каналы закрыты, когда мембранный потенциал близок к (отрицательному) потенциалу покоя клетки, но они быстро начинают открываться, если мембранный потенциал возрастает до точно определенного порогового напряжения, деполяризуя трансмембранный потенциал.

Обзор

Почти все клеточные мембраны животных, растений и грибов поддерживают разность потенциалов между внешней и внутренней сторонами клетки, называемую мембранным потенциалом. Типичное напряжение на мембране клетки животного составляет -70 мВ. Это означает, что внутри клетки отрицательный потенциал относительно внешней среды. В большинстве типов клеток мембранный потенциал обычно остается довольно стабильным. Однако некоторые типы клеток электрически активны, то есть их потенциал колеблется во времени. В некоторых типах электрически активных клеток, включая нейроны и мышечные клетки, эти колебания потенциала часто проявляются в виде быстрого восходящего (положительного) импульса, за которым следует быстрое падение. Эти циклы подъема и спада известны как потенциалы действия. В некоторых типах нейронов полный цикл подъема и спада происходит за несколько тысячных долей секунды. В мышечных клетках типичный потенциал действия длится около одной пятой секунды. В растительных клетках потенциал действия может длиться три секунды и более. Электрические свойства клетки определяются структурой ее мембраны. Клеточная мембрана состоит из липидного бислоя, в который встроены более крупные белковые молекулы. Липидный бислой обладает высокой устойчивостью к перемещению электрически заряженных ионов и, следовательно, функционирует как изолятор. Встроенные в мембрану крупные белки, напротив, образуют каналы, через которые ионы могут проходить сквозь мембрану. Потенциалы действия обусловлены канальными белками, конфигурация которых переключается между закрытым и открытым состоянием в зависимости от разности потенциалов между внутренней и внешней средой клетки. Эти чувствительные к напряжению белки известны как воротные ионные каналы.

Процесс в типичном нейроне

Все клетки в тканях тела животных электрически поляризованы, то есть поддерживают разность потенциалов через плазматическую мембрану клетки, известную как мембранный потенциал. Эта электрическая поляризация является результатом сложного взаимодействия между белковыми структурами, встроенными в мембрану, – ионными насосами и ионными каналами. В нейронах типы ионных каналов в мембране обычно различаются в разных частях клетки, что наделяет дендриты, аксон и тело клетки различными электрическими свойствами. В результате некоторые участки мембраны нейрона могут быть возбудимыми (способными генерировать потенциалы действия), а другие – нет. Недавние исследования показали, что наиболее возбудимым участком нейрона является область после аксонового холмика (места, где аксон отходит от тела клетки), называемая аксональным начальным сегментом, однако аксон и тело клетки также возбудимы в большинстве случаев. Каждый возбудимый участок мембраны имеет два важных уровня мембранного потенциала: потенциал покоя – значение, которое мембранный потенциал поддерживает, пока ничего не нарушает состояние клетки, и более высокое значение, называемое пороговым потенциалом. В аксоновом холмике типичного нейрона потенциал покоя составляет около –70 милливольт (мВ), а пороговый потенциал – около –55 мВ. Синаптические входы в нейрон вызывают деполяризацию или гиперполяризацию мембраны, то есть повышение или понижение мембранного потенциала. Потенциалы действия запускаются, когда накапливается достаточно деполяризации для достижения порогового значения мембранного потенциала. При запуске потенциала действия мембранный потенциал резко возрастает, а затем столь же резко падает, часто опускаясь ниже уровня покоя, где он остается на некоторое время. Форма потенциала действия стереотипна, то есть подъём и спад обычно имеют примерно одинаковую амплитуду и временную динамику для всех потенциалов действия в данной клетке. (Исключения рассматриваются позднее в статье). У большинства нейронов весь процесс занимает около одной тысячной секунды. Многие типы нейронов постоянно генерируют потенциалы действия с частотой до 10–100 в секунду. Однако некоторые типы гораздо менее активны и могут функционировать в течение нескольких минут или дольше, не генерируя ни одного потенциала действия.

All cells in animal body tissues are electrically polarized – in other words, they maintain a voltage difference across the cell's plasma membrane, known as the membrane potential. This electrical polarization results from a complex interplay between protein structures embedded in the membrane called ion pumps and ion channels. In neurons, the types of ion channels in the membrane usually vary across different parts of the cell, giving the dendrites, axon, and cell body different electrical properties. As a result, some parts of the membrane of a neuron may be excitable (capable of generating action potentials), whereas others are not. Recent studies have shown that the most excitable part of a neuron is the part after the axon hillock (the point where the axon leaves the cell body), which is called the axonal initial segment, but the axon and cell body are also excitable in most cases. Each excitable patch of membrane has two important levels of membrane potential: the resting potential, which is the value the membrane potential maintains as long as nothing perturbs the cell, and a higher value called the threshold potential. At the axon hillock of a typical neuron, the resting potential is around –70 millivolts (mV) and the threshold potential is around –55 mV. Synaptic inputs to a neuron cause the membrane to depolarize or hyperpolarize; that is, they cause the membrane potential to rise or fall. Action potentials are triggered when enough depolarization accumulates to bring the membrane potential up to threshold. When an action potential is triggered, the membrane potential abruptly shoots upward and then equally abruptly shoots back downward, often ending below the resting level, where it remains for some period of time. The shape of the action potential is stereotyped; this means that the rise and fall usually have approximately the same amplitude and time course for all action potentials in a given cell. (Exceptions are discussed later in the article). In most neurons, the entire process takes place in about a thousandth of a second. Many types of neurons emit action potentials constantly at rates of up to 10–100 per second. However, some types are much quieter, and may go for minutes or longer without emitting any action potentials.

Биофизическая основа

Потенциалы действия возникают в результате наличия в мембране клетки специальных типов вольтаж-зависимых ионных каналов. Вольтаж-зависимый ионный канал – это трансмембранный белок, обладающий тремя ключевыми свойствами: он способен принимать более одной конформации. По крайней мере одна из конформаций создает канал через мембрану, проницаемый для определенных типов ионов. Переход между конформациями подвержен влиянию мембранного потенциала. Таким образом, вольтаж-зависимый ионный канал склонен быть открытым при определенных значениях мембранного потенциала и закрытым – при других. Однако в большинстве случаев связь между мембранным потенциалом и состоянием канала носит вероятностный характер и включает временную задержку. Ионные каналы переключаются между конформациями в непредсказуемое время: мембранный потенциал определяет скорость переходов и вероятность каждого типа перехода в единицу времени. Вольтаж-зависимые ионные каналы способны генерировать потенциалы действия, поскольку они могут вызывать положительные петли обратной связи: мембранный потенциал контролирует состояние ионных каналов, но состояние ионных каналов контролирует мембранный потенциал. Таким образом, в некоторых ситуациях повышение мембранного потенциала может приводить к открытию ионных каналов, что, в свою очередь, вызывает дальнейшее повышение мембранного потенциала. Потенциал действия возникает, когда этот цикл положительной обратной связи (цикл Ходжкина) протекает лавинообразно. Временная и амплитудная характеристика потенциала действия определяются биофизическими свойствами вольтаж-зависимых ионных каналов, которые его генерируют. Существует несколько типов каналов, способных создавать положительную обратную связь, необходимую для генерации потенциала действия. Вольтаж-зависимые натриевые каналы отвечают за быстрые потенциалы действия, участвующие в нервной проводимости. Более медленные потенциалы действия в мышечных клетках и некоторых типах нейронов генерируются вольтаж-зависимыми кальциевыми каналами. Каждый из этих типов представлен множеством вариантов, различающихся по вольтажной чувствительности и временной динамике. Наиболее интенсивно изученный тип вольтаж-зависимых ионных каналов – это натриевые каналы, участвующие в быстрой нервной проводимости. Их иногда называют натриевыми каналами Ходжкина и Хаксли, поскольку они были впервые охарактеризованы Аланом Ходжкином и Эндрю Хаксли в их исследованиях биофизики потенциала действия, удостоенных Нобелевской премии, но удобнее называть их NaV-каналами (V – voltage, напряжение). NaV-канал имеет три возможных состояния: деактивированное, активированное и инактивированное. Канал проницаем для ионов натрия только в активированном состоянии. При низком мембранном потенциале канал большую часть времени находится в деактивированном (закрытом) состоянии. Если мембранный потенциал повышается выше определенного уровня, вероятность перехода канала в активированное (открытое) состояние возрастает. Чем выше мембранный потенциал, тем выше вероятность активации. После активации канал в конечном итоге переходит в инактивированное (закрытое) состояние. Он склонен оставаться в этом состоянии некоторое время, но при снижении мембранного потенциала канал в конечном итоге возвращается в деактивированное состояние. Во время потенциала действия большинство каналов этого типа проходят цикл: деактивированное → активированное → инактивированное → деактивированное. Однако это лишь среднее поведение популяции, в то время как отдельный канал теоретически может совершить любой переход в любой момент времени. Вероятность перехода канала непосредственно из инактивированного состояния в активированное крайне мала: канал в инактивированном состоянии является рефрактерным, пока не вернется в деактивированное состояние. В результате кинетика NaV-каналов определяется переходной матрицей, скорости которой сложным образом зависят от напряжения. Поскольку эти каналы сами играют важную роль в определении напряжения, глобальная динамика системы может быть довольно сложной для анализа. Ходжкин и Хаксли подошли к решению этой проблемы, разработав набор дифференциальных уравнений для параметров, определяющих состояния ионных каналов, известных как уравнения Ходжкина и Хаксли. Эти уравнения были значительно модифицированы последующими исследованиями, но остаются отправной точкой для большинства теоретических исследований биофизики потенциала действия. При повышении мембранного потенциала открываются натриевые ионные каналы, позволяя ионам натрия проникать в клетку. За этим следует открытие калиевых ионных каналов, обеспечивающих выход ионов калия из клетки. Приток ионов натрия увеличивает концентрацию положительно заряженных катионов в клетке и вызывает деполяризацию, при которой потенциал клетки становится выше потенциала покоя. Натриевые каналы закрываются в пике потенциала действия, в то время как калий продолжает покидать клетку. Выход ионов калия снижает мембранный потенциал или гиперполяризует клетку. При небольших повышениях напряжения от потенциала покоя ток калия превышает ток натрия, и напряжение возвращается к своему нормальному значению покоя, обычно −70 мВ. Однако, если напряжение превышает критический порог, обычно на 15 мВ выше значения покоя, доминирует ток натрия. Это приводит к неуправляемой ситуации, при которой положительная обратная связь от тока натрия активирует еще больше натриевых каналов. Таким образом, клетка генерирует потенциал действия. Частота, с которой нейрон генерирует потенциалы действия, часто называется частотой возбуждения или частотой нейронного возбуждения. Токи, генерируемые открытием вольтаж-зависимых каналов в ходе потенциала действия, обычно значительно больше, чем начальный стимулирующий ток. Таким образом, амплитуда, продолжительность и форма потенциала действия в основном определяются свойствами возбудимой мембраны, а не амплитудой или продолжительностью стимула. Это свойство «все или ничего» потенциала действия отличает его от градационных потенциалов, таких как рецепторные потенциалы, электротонические потенциалы, субпороговые колебания мембранного потенциала и синаптические потенциалы, которые масштабируются в зависимости от величины стимула. Существует множество типов потенциалов действия в различных типах клеток и компартментах клеток, определяемых типами вольтаж-зависимых каналов, каналов утечки, распределением каналов, ионными концентрациями, емкостью мембраны, температурой и другими факторами. Основными ионами, участвующими в потенциале действия, являются катионы натрия и калия; ионы натрия входят в клетку, а ионы калия выходят, восстанавливая равновесие. Для существенного изменения мембранного напряжения необходимо перемещение относительно небольшого количества ионов через мембрану. Поэтому ионы, обмениваемые во время потенциала действия, оказывают пренебрежимо малое влияние на концентрацию ионов внутри и снаружи клетки. Небольшое количество ионов, которые перемещаются, снова выкачиваются наружу непрерывным действием натрий-калиевого насоса, который, вместе с другими ионными транспортерами, поддерживает нормальное соотношение концентраций ионов через мембрану. Катионы кальция и анионы хлора участвуют в некоторых типах потенциалов действия, таких как потенциал действия сердца и потенциал действия в одноклеточной водоросли Ацетабулярии. Хотя потенциалы действия генерируются локально на участках возбудимой мембраны, возникающие в результате токи могут вызывать потенциалы действия на соседних участках мембраны, вызывая волнообразное распространение. В отличие от пассивного распространения электрических потенциалов (электротонического потенциала), потенциалы действия генерируются заново вдоль возбудимых участков мембраны и распространяются без затухания. Миелинизированные участки аксонов невозбудимы и не генерируют потенциалы действия, а сигнал распространяется пассивно в виде электротонического потенциала. Регулярно расположенные немиелинизированные участки, называемые перехватами Ранвье, генерируют потенциалы действия для усиления сигнала. Этот тип распространения сигнала, известный как сальтаторная проводимость, обеспечивает благоприятный компромисс между скоростью сигнала...

Action potentials result from the presence in a cell's membrane of special types of voltage gated ion channels. A voltage gated ion channel is a transmembrane protein that has three key properties:
It is capable of assuming more than one conformation. At least one of the conformations creates a channel through the membrane that is permeable to specific types of ions. The transition between conformations is influenced by the membrane potential. Thus, a voltage gated ion channel tends to be open for some values of the membrane potential, and closed for others. In most cases, however, the relationship between membrane potential and channel state is probabilistic and involves a time delay. Ion channels switch between conformations at unpredictable times: The membrane potential determines the rate of transitions and the probability per unit time of each type of transition. Voltage gated ion channels are capable of producing action potentials because they can give rise to positive feedback loops: The membrane potential controls the state of the ion channels, but the state of the ion channels controls the membrane potential. Thus, in some situations, a rise in the membrane potential can cause ion channels to open, thereby causing a further rise in the membrane potential. An action potential occurs when this positive feedback cycle (Hodgkin cycle) proceeds explosively. The time and amplitude trajectory of the action potential are determined by the biophysical properties of the voltage gated ion channels that produce it. Several types of channels capable of producing the positive feedback necessary to generate an action potential do exist. Voltage gated sodium channels are responsible for the fast action potentials involved in nerve conduction. Slower action potentials in muscle cells and some types of neurons are generated by voltage gated calcium channels. Each of these types comes in multiple variants, with different voltage sensitivity and different temporal dynamics. The most intensively studied type of voltage dependent ion channels comprises the sodium channels involved in fast nerve conduction. These are sometimes known as Hodgkin Huxley sodium channels because they were first characterized by Alan Hodgkin and Andrew Huxley in their Nobel Prize winning studies of the biophysics of the action potential, but can more conveniently be referred to as NaV channels. (The "V" stands for "voltage".) An NaV channel has three possible states, known as deactivated, activated, and inactivated. The channel is permeable only to sodium ions when it is in the activated state. When the membrane potential is low, the channel spends most of its time in the deactivated (closed) state. If the membrane potential is raised above a certain level, the channel shows increased probability of transitioning to the activated (open) state. The higher the membrane potential the greater the probability of activation. Once a channel has activated, it will eventually transition to the inactivated (closed) state. It tends then to stay inactivated for some time, but, if the membrane potential becomes low again, the channel will eventually transition back to the deactivated state. During an action potential, most channels of this type go through a cycle deactivated→activated→inactivated→deactivated. This is only the population average behavior, however – an individual channel can in principle make any transition at any time. However, the likelihood of a channel's transitioning from the inactivated state directly to the activated state is very low: A channel in the inactivated state is refractory until it has transitioned back to the deactivated state. The outcome of all this is that the kinetics of the NaV channels are governed by a transition matrix whose rates are voltage dependent in a complicated way. Since these channels themselves play a major role in determining the voltage, the global dynamics of the system can be quite difficult to work out. Hodgkin and Huxley approached the problem by developing a set of differential equations for the parameters that govern the ion channel states, known as the Hodgkin Huxley equations. These equations have been extensively modified by later research, but form the starting point for most theoretical studies of action potential biophysics. As the membrane potential is increased, sodium ion channels open, allowing the entry of sodium ions into the cell. This is followed by the opening of potassium ion channels that permit the exit of potassium ions from the cell. The inward flow of sodium ions increases the concentration of positively charged cations in the cell and causes depolarization, where the potential of the cell is higher than the cell's resting potential. The sodium channels close at the peak of the action potential, while potassium continues to leave the cell. The efflux of potassium ions decreases the membrane potential or hyperpolarizes the cell. For small voltage increases from rest, the potassium current exceeds the sodium current and the voltage returns to its normal resting value, typically −70 mV. However, if the voltage increases past a critical threshold, typically 15 mV higher than the resting value, the sodium current dominates. This results in a runaway condition whereby the positive feedback from the sodium current activates even more sodium channels. Thus, the cell fires, producing an action potential. The frequency at which a neuron elicits action potentials is often referred to as a firing rate or neural firing rate. Currents produced by the opening of voltage gated channels in the course of an action potential are typically significantly larger than the initial stimulating current. Thus, the amplitude, duration, and shape of the action potential are determined largely by the properties of the excitable membrane and not the amplitude or duration of the stimulus. This all or nothing property of the action potential sets it apart from graded potentials such as receptor potentials, electrotonic potentials, subthreshold membrane potential oscillations, and synaptic potentials, which scale with the magnitude of the stimulus. A variety of action potential types exist in many cell types and cell compartments as determined by the types of voltage gated channels, leak channels, channel distributions, ionic concentrations, membrane capacitance, temperature, and other factors. The principal ions involved in an action potential are sodium and potassium cations; sodium ions enter the cell, and potassium ions leave, restoring equilibrium. Relatively few ions need to cross the membrane for the membrane voltage to change drastically. The ions exchanged during an action potential, therefore, make a negligible change in the interior and exterior ionic concentrations. The few ions that do cross are pumped out again by the continuous action of the sodium–potassium pump, which, with other ion transporters, maintains the normal ratio of ion concentrations across the membrane. Calcium cations and chloride anions are involved in a few types of action potentials, such as the cardiac action potential and the action potential in the single cell alga Acetabularia, respectively. Although action potentials are generated locally on patches of excitable membrane, the resulting currents can trigger action potentials on neighboring stretches of membrane, precipitating a domino like propagation. In contrast to passive spread of electric potentials (electrotonic potential), action potentials are generated anew along excitable stretches of membrane and propagate without decay. Myelinated sections of axons are not excitable and do not produce action potentials and the signal is propagated passively as electrotonic potential. Regularly spaced unmyelinated patches, called the nodes of Ranvier, generate action potentials to boost the signal. Known as saltatory conduction, this type of signal propagation provides a favorable tradeoff of signal velocity and axon diameter. Depolarization of axon terminals, in general, triggers the release of neurotransmitter into the synaptic cleft. In addition, backpropagating action potentials have been recorded in the dendrites of pyramidal neurons, which are ubiquitous in the neocortex. These are thought to have a role in spike timing dependent plasticity. In the Hodgkin–Huxley membrane capacitance model, the speed of transmission of an action potential was undefined and it was assumed that adjacent areas became depolarized due to released ion interference with neighbouring channels. Measurements of ion diffusion and radii have since shown this not to be possible. Moreover, contradictory measurements of entropy changes and timing disputed the capacitance model as acting alone. Alternatively, Gilbert Ling's adsorption hypothesis, posits that the membrane potential and action potential of a living cell is due to the adsorption of mobile ions onto adsorption sites of cells.

Степень созревания электрических свойств потенциала действия

Способность нейрона генерировать и распространять потенциал действия изменяется в процессе развития. Степень изменения мембранного потенциала нейрона в ответ на импульс тока определяется входным сопротивлением мембраны. По мере роста клетки в мембрану добавляется больше каналов, что приводит к снижению входного сопротивления. Зрелый нейрон также демонстрирует более кратковременные изменения мембранного потенциала в ответ на синаптические токи. Нейроны латерального коленчатого ядра хорька имеют большую постоянную времени и большее отклонение напряжения при P0, чем при P30. Одним из последствий уменьшения продолжительности потенциала действия является сохранение точности сигнала при высокочастотной стимуляции. Незрелые нейроны более подвержены синаптической депрессии, чем потенцированию, после высокочастотной стимуляции. Кроме того, ток запаздывающего выпрямителя, калиевый канал, увеличивается в 3,5 раза по сравнению с начальной силой. Даже электрическая активность самой клетки может влиять на экспрессию каналов. Если потенциалы действия в миоцитах Xenopus блокируются, типичное увеличение плотности натриевого и калиевого тока предотвращается или задерживается. Такое созревание электрических свойств наблюдается у различных видов. Токи натрия и калия у Xenopus резко возрастают после завершения нейроном последней фазы митоза. Плотность натриевого тока в кортикальных нейронах крысы увеличивается на 600% в течение первых двух недель после рождения. Это отличается от рецепторных потенциалов, амплитуда которых зависит от интенсивности стимула. В обоих случаях частота потенциалов действия коррелирует с интенсивностью стимула. Несмотря на то, что классическое представление о потенциале действия как о стереотипном, однородном сигнале доминировало в нейробиологии на протяжении многих десятилетий, новые данные свидетельствуют о том, что потенциалы действия – более сложные события, способные передавать информацию не только своей амплитудой, но и продолжительностью и фазой, иногда даже на расстояния, которые ранее считались невозможными.

A neuron's ability to generate and propagate an action potential changes during development. How much the membrane potential of a neuron changes as the result of a current impulse is a function of the membrane input resistance. As a cell grows, more channels are added to the membrane, causing a decrease in input resistance. A mature neuron also undergoes shorter changes in membrane potential in response to synaptic currents. Neurons from a ferret lateral geniculate nucleus have a longer time constant and larger voltage deflection at P0 than they do at P30. One consequence of the decreasing action potential duration is that the fidelity of the signal can be preserved in response to high frequency stimulation. Immature neurons are more prone to synaptic depression than potentiation after high frequency stimulation. Second, the delayed rectifier, a potassium channel current, increases to 3.5 times its initial strength. Even the electrical activity of the cell itself may play a role in channel expression. If action potentials in Xenopus myocytes are blocked, the typical increase in sodium and potassium current density is prevented or delayed. This maturation of electrical properties is seen across species. Xenopus sodium and potassium currents increase drastically after a neuron goes through its final phase of mitosis. The sodium current density of rat cortical neurons increases by 600% within the first two postnatal weeks. This is in contrast to receptor potentials, whose amplitudes are dependent on the intensity of a stimulus. In both cases, the frequency of action potentials is correlated with the intensity of a stimulus. Despite the classical view of the action potential as a stereotyped, uniform signal having dominated the field of neuroscience for many decades, newer evidence does suggest that action potentials are more complex events indeed capable of transmitting information through not just their amplitude, but their duration and phase as well, sometimes even up to distances originally not thought to be possible.

Сенсорные нейроны

В сенсорных нейронах внешний сигнал, такой как давление, температура, свет или звук, связан с открытием и закрытием ионных каналов, что, в свою очередь, изменяет ионную проницаемость мембраны и ее потенциал. Эти изменения потенциала могут быть возбуждающими (деполяризующими) или тормозными (гиперполяризующими), и у некоторых сенсорных нейронов их суммарный эффект может деполяризовать аксонный холмик настолько, чтобы вызвать потенциалы действия. Примерами у человека служат обонятельные рецепторные нейроны и корпускулы Мейснера, которые играют ключевую роль в обонянии и осязании соответственно. Однако не все сенсорные нейроны преобразуют внешние сигналы в потенциалы действия; у некоторых даже нет аксона. Вместо этого они могут преобразовывать сигнал в высвобождение нейротрансмиттера или в непрерывные градиентные потенциалы, любой из которых может стимулировать последующие нейроны к генерации потенциала действия. В качестве примера, в человеческом ухе волосковые клетки преобразуют поступающий звук в открытие и закрытие механически-зависимых ионных каналов, что может приводить к высвобождению молекул нейротрансмиттера. Подобным образом, в сетчатке глаза первичные фоторецепторные клетки и следующий слой клеток (включающий биполярные и горизонтальные клетки) не генерируют потенциалы действия; потенциалы действия вырабатывают лишь некоторые амакриновые клетки и третий слой – ганглиозные клетки, которые затем передают импульсы по зрительному нерву.

Потенциал кардиостимулятора

В сенсорных нейронах потенциалы действия возникают в ответ на внешний стимул. Однако некоторые возбудимые клетки не нуждаются в таком стимуле для генерации импульсов: они спонтанно деполяризируют аксонный холмик и генерируют потенциалы действия с регулярной частотой, подобно внутренним часам. Графики напряжения таких клеток называются потенциалами пейсмекера. Хорошим примером служат пейсмекерные клетки синоатриального узла сердца. Хотя такие потенциалы пейсмекера обладают естественным ритмом, он может быть скорректирован внешними стимулами; например, частота сердечных сокращений может изменяться фармацевтическими препаратами, а также сигналами от симпатических и парасимпатических нервов. Внешние стимулы не вызывают повторных импульсов клетки, а лишь изменяют их временные характеристики. В некоторых случаях регуляция частоты может быть более сложной, приводя к паттернам потенциалов действия, таким как взрывные разряды.

Фазы

Течение потенциала действия можно разделить на пять фаз: фазу подъема, фазу пика, фазу спада, фазу постгиперполяризации и рефрактерный период. Во время фазы подъема мембранный потенциал деполяризуется (становится более положительным). Точка, в которой деполяризация прекращается, называется фазой пика. На этой стадии мембранный потенциал достигает максимума. За этим следует фаза спада. На этом этапе мембранный потенциал становится более отрицательным, возвращаясь к потенциалу покоя. Фаза постгиперполяризации, или послегиперполяризации, – это период, в течение которого мембранный потенциал временно становится более отрицательным, чем в состоянии покоя (гиперполяризованным). Наконец, время, в течение которого запуск последующего потенциала действия невозможен или затруднен, называется рефрактерным периодом, который может перекрываться с другими фазами. Течение потенциала действия определяется двумя взаимосвязанными эффектами. Во-первых, ионные каналы, чувствительные к напряжению, открываются и закрываются в ответ на изменения напряжения мембраны Vm. Это изменяет проницаемость мембраны для этих ионов. Во-вторых, согласно уравнению Голдмана, это изменение проницаемости изменяет потенциал равновесия Em и, следовательно, напряжение мембраны Vm. Однако их модель рассматривает только два типа ионных каналов, чувствительных к напряжению, и делает ряд предположений об их работе, например, что их внутренние ворота открываются и закрываются независимо друг от друга. В действительности существует множество типов ионных каналов, и они не всегда открываются и закрываются независимо друг от друга.

Этап стимуляции и подъема

Типичный потенциал действия начинается в аксонном холмике с достаточно сильной деполяризации, например, стимула, который увеличивает Vm. Эта деполяризация часто вызвана инъекцией в клетку дополнительных катионов натрия; эти катионы могут поступать из самых разных источников, таких как химические синапсы, сенсорные нейроны или потенциалы пейсмекера. Для нейрона в состоянии покоя концентрация ионов натрия и хлорида в межклеточной жидкости выше, чем во внутриклеточной жидкости, в то время как концентрация ионов калия в внутриклеточной жидкости выше, чем в межклеточной жидкости. Разница в концентрациях, которая заставляет ионы перемещаться из области высокой концентрации в область низкой концентрации, и электростатические эффекты (притяжение разноименных зарядов) отвечают за движение ионов внутрь и наружу нейрона. Внутри нейрона имеет отрицательный заряд относительно внешней среды из-за выхода K+ из клетки. Мембрана нейрона более проницаема для K+, чем для других ионов, что позволяет этому иону избирательно выходить из клетки по градиенту концентрации. Этот градиент концентрации, наряду с калиевыми утечками, присутствующими на мембране нейрона, вызывает эффлюкс ионов калия, делая потенциал покоя близким к EK ≈ –75 мВ. Поскольку ионы Na+ находятся в более высокой концентрации вне клетки, разница в концентрации и напряжении способствует их движению внутрь клетки при открытии Na+-каналов. Деполяризация открывает как натриевые, так и калиевые каналы в мембране, позволяя ионам течь внутрь и наружу аксона соответственно. Если деполяризация невелика (например, увеличение Vm с –70 мВ до –60 мВ), исходящий калиевый ток подавляет входящий натриевый ток, и мембрана реполяризуется обратно к своему нормальному потенциалу покоя около –70 мВ. Однако, если деполяризация достаточно велика, входящий натриевый ток увеличивается больше, чем исходящий калиевый ток, и возникает неуправляемое состояние (положительная обратная связь): чем больше входящего тока, тем больше увеличивается Vm, что, в свою очередь, еще больше увеличивает входящий ток. Достаточно сильная деполяризация (увеличение Vm) вызывает открытие натриевых каналов, чувствительных к напряжению; увеличение проницаемости для натрия приближает Vm к равновесному напряжению натрия ENa ≈ +55 мВ. Увеличение напряжения, в свою очередь, вызывает открытие еще большего количества натриевых каналов, что еще больше сдвигает Vm к ENa. Эта положительная обратная связь продолжается до тех пор, пока натриевые каналы полностью не откроются, и Vm не приблизится к ENa. Резкий рост Vm и проницаемости натрия соответствует фазе восходящего участка потенциала действия. Критическое пороговое напряжение для этого неуправляемого состояния обычно составляет около –45 мВ, но оно зависит от недавней активности аксона. Клетка, которая только что сгенерировала потенциал действия, не может немедленно сгенерировать другой, поскольку Na+-каналы не восстановились из инактивированного состояния. Период, в течение которого нельзя вызвать новый потенциал действия, называется абсолютным рефрактерным периодом. По истечении более длительного времени, после восстановления части, но не всех ионных каналов, аксон может быть стимулирован для генерации другого потенциала действия, но с более высоким порогом, требующим гораздо более сильной деполяризации, например, до –30 мВ. Период, в течение которого потенциалы действия необычно трудно вызвать, называется относительным рефрактерным периодом.

A typical action potential begins at the axon hillock with a sufficiently strong depolarization, e. g., a stimulus that increases Vm. This depolarization is often caused by the injection of extra sodium cations into the cell; these cations can come from a wide variety of sources, such as chemical synapses, sensory neurons or pacemaker potentials. For a neuron at rest, there is a high concentration of sodium and chloride ions in the extracellular fluid compared to the intracellular fluid, while there is a high concentration of potassium ions in the intracellular fluid compared to the extracellular fluid. The difference in concentrations, which causes ions to move from a high to a low concentration, and electrostatic effects (attraction of opposite charges) are responsible for the movement of ions in and out of the neuron. The inside of a neuron has a negative charge, relative to the cell exterior, from the movement of K+ out of the cell. The neuron membrane is more permeable to K+ than to other ions, allowing this ion to selectively move out of the cell, down its concentration gradient. This concentration gradient along with potassium leak channels present on the membrane of the neuron causes an efflux of potassium ions making the resting potential close to EK ≈ –75 mV. Since Na+ ions are in higher concentrations outside of the cell, the concentration and voltage differences both drive them into the cell when Na+ channels open. Depolarization opens both the sodium and potassium channels in the membrane, allowing the ions to flow into and out of the axon, respectively. If the depolarization is small (say, increasing Vm from −70 mV to −60 mV), the outward potassium current overwhelms the inward sodium current and the membrane repolarizes back to its normal resting potential around −70 mV. However, if the depolarization is large enough, the inward sodium current increases more than the outward potassium current and a runaway condition (positive feedback) results: the more inward current there is, the more Vm increases, which in turn further increases the inward current. A sufficiently strong depolarization (increase in Vm) causes the voltage sensitive sodium channels to open; the increasing permeability to sodium drives Vm closer to the sodium equilibrium voltage ENa≈ +55 mV. The increasing voltage in turn causes even more sodium channels to open, which pushes Vm still further towards ENa. This positive feedback continues until the sodium channels are fully open and Vm is close to ENa. The sharp rise in Vm and sodium permeability correspond to the rising phase of the action potential. The critical threshold voltage for this runaway condition is usually around −45 mV, but it depends on the recent activity of the axon. A cell that has just fired an action potential cannot fire another one immediately, since the Na+ channels have not recovered from the inactivated state. The period during which no new action potential can be fired is called the absolute refractory period. At longer times, after some but not all of the ion channels have recovered, the axon can be stimulated to produce another action potential, but with a higher threshold, requiring a much stronger depolarization, e. g., to −30 mV. The period during which action potentials are unusually difficult to evoke is called the relative refractory period.

Пиковая фаза

Положительная обратная связь восходящей фазы замедляется и прекращается, когда ионные каналы натрия достигают максимального раскрытия. На пике потенциала действия проницаемость мембраны для натрия максимальна, а потенциал мембраны Vm приближается к равновесному потенциалу натрия ENa. Однако то же самое повышенное напряжение, которое первоначально открыло натриевые каналы, также медленно закрывает их, блокируя поры; натриевые каналы инактивируются. Это снижает проницаемость мембраны для натрия по сравнению с калием, возвращая потенциал мембраны к уровню покоя. Одновременно повышенное напряжение открывает калийные каналы, чувствительные к напряжению; увеличение проницаемости мембраны для калия сдвигает Vm к EK. Совместно эти изменения проницаемости натрия и калия вызывают быстрое снижение Vm, реполяризацию мембраны и формирование "нисходящей фазы" потенциала действия.

После гиперполяризации

Деполяризованное напряжение открывает дополнительные зависящие от напряжения калиевые каналы, и некоторые из них не закрываются сразу после возвращения мембраны к нормальному потенциалу покоя. Кроме того, в ответ на приток ионов кальция во время потенциала действия открываются дополнительные калиевые каналы. Внутриклеточная концентрация ионов калия временно становится необычно низкой, что приближает мембранный потенциал Vm к равновесному потенциалу калия EK. Потенциал мембраны опускается ниже потенциала покоя. Таким образом, возникает провал или гиперполяризация, называемая послегиперполяризацией, которая сохраняется до тех пор, пока проницаемость мембраны для калия не вернется к обычному значению, восстанавливая мембранный потенциал до состояния покоя.

Огнеупорный период

За каждым потенциалом действия следует рефрактерный период, который можно разделить на абсолютный рефрактерный период, в течение которого невозможно вызвать другой потенциал действия, и затем на относительный рефрактерный период, в течение которого требуется более сильный, чем обычно, стимул. Эти два рефрактерных периода обусловлены изменениями в состоянии молекул натриевых и калиевых каналов. При закрытии после потенциала действия натриевые каналы переходят в "инактивированное" состояние, в котором их нельзя открыть независимо от потенциала мембраны – это и определяет абсолютный рефрактерный период. Даже после того, как достаточное количество натриевых каналов вернулось в состояние покоя, часто наблюдается, что часть калиевых каналов остается открытой, что затрудняет деполяризацию мембранного потенциала и, таким образом, приводит к относительному рефрактерному периоду. Поскольку плотность и подтипы калиевых каналов могут значительно различаться у разных типов нейронов, длительность относительного рефрактерного периода сильно варьируется. Абсолютный рефрактерный период в значительной степени обеспечивает однонаправленное распространение потенциалов действия вдоль аксонов. В любой момент времени участок аксона позади активно генерирующего потенциал действия является рефрактерным, а участок впереди, не будучи активированным недавно, способен быть стимулирован деполяризацией от потенциала действия.

Распространение

Акционный потенциал, генерируемый в аксонном холмике, распространяется в виде волны вдоль аксона. Токи, входящие в точку аксона во время акционного потенциала, распространяются вдоль аксона и деполяризуют прилегающие участки его мембраны. Если эта деполяризация достаточно сильна, она вызывает аналогичный акционный потенциал на соседних мембранных участках. Этот базовый механизм был продемонстрирован Аланом Ллойдом Ходжкином в 1937 году. После разрушения или охлаждения нервных сегментов и, следовательно, блокирования акционных потенциалов, он показал, что акционный потенциал, приходящий с одной стороны блока, может спровоцировать другой акционный потенциал с другой стороны, при условии, что блокированный сегмент был достаточно коротким. После возникновения акционного потенциала на участке мембраны, этому участку требуется время для восстановления, прежде чем он сможет сгенерировать новый потенциал. На молекулярном уровне этот абсолютный рефрактерный период соответствует времени, необходимому для восстановления напряжением-активированных натриевых каналов из состояния инактивации, то есть для возвращения в закрытое состояние. В нейронах существует множество типов напряжением-активированных калиевых каналов. Некоторые из них быстро инактивируются (токи типа А), а другие инактивируются медленно или не инактивируются вовсе; эта вариабельность гарантирует, что всегда будет доступен источник тока для реполяризации, даже если некоторые калиевые каналы инактивированы из-за предшествующей деполяризации. С другой стороны, все нейронные напряжением-активированные натриевые каналы инактивируются в течение нескольких миллисекунд во время сильной деполяризации, что делает последующую деполяризацию невозможной, пока существенная часть натриевых каналов не вернется в закрытое состояние. Хотя абсолютный рефрактерный период ограничивает частоту генерации потенциалов, он обеспечивает однонаправленное распространение акционного потенциала вдоль аксона. Токи, входящие во время акционного потенциала, распространяются в обоих направлениях вдоль аксона. Однако реагировать акционным потенциалом может только невозбужденный участок аксона; участок, который только что был возбужден, невосприимчив, пока акционный потенциал безопасно не удалится и не сможет повторно его стимулировать. При обычной ортодромной проводимости акционный потенциал распространяется от аксонного холмика к синаптическим окончаниям (аксональным терминалям); распространение в противоположном направлении, известное как антидромная проводимость, встречается крайне редко. Однако, если лабораторный аксон стимулируется в середине, обе его половины находятся в "свежем", то есть невозбужденном состоянии; тогда будут сгенерированы два акционных потенциала, один направленный к аксонному холмику, а другой – к синаптическим окончаниям.

The action potential generated at the axon hillock propagates as a wave along the axon. The currents flowing inwards at a point on the axon during an action potential spread out along the axon, and depolarize the adjacent sections of its membrane. If sufficiently strong, this depolarization provokes a similar action potential at the neighboring membrane patches. This basic mechanism was demonstrated by Alan Lloyd Hodgkin in 1937. After crushing or cooling nerve segments and thus blocking the action potentials, he showed that an action potential arriving on one side of the block could provoke another action potential on the other, provided that the blocked segment was sufficiently short. Once an action potential has occurred at a patch of membrane, the membrane patch needs time to recover before it can fire again. At the molecular level, this absolute refractory period corresponds to the time required for the voltage activated sodium channels to recover from inactivation, i. e., to return to their closed state. There are many types of voltage activated potassium channels in neurons. Some of them inactivate fast (A type currents) and some of them inactivate slowly or not inactivate at all; this variability guarantees that there will be always an available source of current for repolarization, even if some of the potassium channels are inactivated because of preceding depolarization. On the other hand, all neuronal voltage activated sodium channels inactivate within several milliseconds during strong depolarization, thus making following depolarization impossible until a substantial fraction of sodium channels have returned to their closed state. Although it limits the frequency of firing, the absolute refractory period ensures that the action potential moves in only one direction along an axon. The currents flowing in due to an action potential spread out in both directions along the axon. However, only the unfired part of the axon can respond with an action potential; the part that has just fired is unresponsive until the action potential is safely out of range and cannot restimulate that part. In the usual orthodromic conduction, the action potential propagates from the axon hillock towards the synaptic knobs (the axonal termini); propagation in the opposite direction—known as antidromic conduction—is very rare. However, if a laboratory axon is stimulated in its middle, both halves of the axon are "fresh", i. e., unfired; then two action potentials will be generated, one traveling towards the axon hillock and the other traveling towards the synaptic knobs.

Миелиновая и соляная проводимость

Для того чтобы обеспечить быструю и эффективную трансдукцию электрических сигналов в нервной системе, определенные аксоны нейронов покрыты миелиновыми оболочками. Миелин представляет собой многослойную мембрану, которая обертывает аксон сегментами, разделенными интервалами, известными как узлы Ранвье. Он производится специализированными клетками: клетками Шванна исключительно в периферической нервной системе и олигодендроцитами исключительно в центральной нервной системе. Миелиновая оболочка уменьшает емкость мембраны и увеличивает сопротивление мембраны в интервалах между узлами, тем самым обеспечивая быстрое, скачкообразное (сальтаторное) движение потенциалов действия от узла к узлу. Миелинизация встречается в основном у позвоночных, но аналогичная система обнаружена у нескольких беспозвоночных, таких как некоторые виды креветок. Не все нейроны у позвоночных миелинизированы; например, аксоны нейронов, составляющих автономную нервную систему, как правило, не имеют миелиновой оболочки. Миелин препятствует проникновению ионов в аксон или их выходу из него вдоль миелинизированных сегментов. В общем случае, миелинизация увеличивает скорость проведения потенциалов действия и делает их более энергоэффективными. Независимо от того, скачкообразная она или нет, средняя скорость проведения потенциала действия варьируется от 1 метра в секунду (м/с) до более 100 м/с и, как правило, увеличивается с увеличением диаметра аксона. Потенциалы действия не могут распространяться через мембрану в миелинизированных сегментах аксона. Однако ток переносится цитоплазмой, что достаточно для деполяризации первого или второго последующего узла Ранвье. Вместо этого ионный ток от потенциала действия в одном узле Ранвье вызывает возникновение другого потенциала действия в следующем узле; это кажущееся "перескакивание" потенциала действия от узла к узлу известно как скачкообразная проводимость. Хотя механизм скачкообразной проводимости был предложен в 1925 году Ральфом Лилли, первые экспериментальные доказательства скачкообразной проводимости были получены Ичиджи Тасаки и Тайджи Такеучи, а также Эндрю Хаксли и Робертом Стемпфли. Напротив, в немиелинизированных аксонах потенциал действия вызывает возникновение другого в непосредственно прилегающей мембране и движется непрерывно вдоль аксона, подобно волне. Миелин обладает двумя важными преимуществами: высокой скоростью проведения и энергоэффективностью. Для аксонов диаметром больше минимального (примерно 1 микрометр) миелинизация увеличивает скорость проведения потенциала действия, как правило, в десять раз. Длина миелинизированных сегментов аксона важна для успешной скачкообразной проводимости. Они должны быть максимально длинными для максимизации скорости проведения, но не настолько длинными, чтобы прибывающий сигнал был слишком слабым для возникновения потенциала действия в следующем узле Ранвье. В природе миелинизированные сегменты обычно достаточно длинны, чтобы пассивно распространяющийся сигнал мог пройти по крайней мере два узла, сохраняя при этом достаточную амплитуду для запуска потенциала действия во втором или третьем узле. Таким образом, коэффициент безопасности скачкообразной проводимости высок, что позволяет передаче обходить узлы в случае повреждения. Однако потенциалы действия могут преждевременно прекращаться в определенных местах, где коэффициент безопасности низок, даже в немиелинизированных нейронах; типичным примером является точка ветвления аксона, где он делится на два аксона. Некоторые заболевания приводят к деградации миелина и нарушению скачкообразной проводимости, снижая скорость проведения потенциалов действия. Наиболее известным из них является рассеянный склероз, при котором разрушение миелина нарушает скоординированные движения.

In order to enable fast and efficient transduction of electrical signals in the nervous system, certain neuronal axons are covered with myelin sheaths. Myelin is a multilamellar membrane that enwraps the axon in segments separated by intervals known as nodes of Ranvier. It is produced by specialized cells: Schwann cells exclusively in the peripheral nervous system, and oligodendrocytes exclusively in the central nervous system. Myelin sheath reduces membrane capacitance and increases membrane resistance in the inter node intervals, thus allowing a fast, saltatory movement of action potentials from node to node. Myelination is found mainly in vertebrates, but an analogous system has been discovered in a few invertebrates, such as some species of shrimp. Not all neurons in vertebrates are myelinated; for example, axons of the neurons comprising the autonomous nervous system are not, in general, myelinated. Myelin prevents ions from entering or leaving the axon along myelinated segments. As a general rule, myelination increases the conduction velocity of action potentials and makes them more energy efficient. Whether saltatory or not, the mean conduction velocity of an action potential ranges from 1 meter per second (m/s) to over 100 m/s, and, in general, increases with axonal diameter. Action potentials cannot propagate through the membrane in myelinated segments of the axon. However, the current is carried by the cytoplasm, which is sufficient to depolarize the first or second subsequent node of Ranvier. Instead, the ionic current from an action potential at one node of Ranvier provokes another action potential at the next node; this apparent "hopping" of the action potential from node to node is known as saltatory conduction. Although the mechanism of saltatory conduction was suggested in 1925 by Ralph Lillie, the first experimental evidence for saltatory conduction came from Ichiji Tasaki and Taiji Takeuchi and from Andrew Huxley and Robert Stämpfli. By contrast, in unmyelinated axons, the action potential provokes another in the membrane immediately adjacent, and moves continuously down the axon like a wave. Myelin has two important advantages: fast conduction speed and energy efficiency. For axons larger than a minimum diameter (roughly 1 micrometre), myelination increases the conduction velocity of an action potential, typically tenfold. The length of axons' myelinated segments is important to the success of saltatory conduction. They should be as long as possible to maximize the speed of conduction, but not so long that the arriving signal is too weak to provoke an action potential at the next node of Ranvier. In nature, myelinated segments are generally long enough for the passively propagated signal to travel for at least two nodes while retaining enough amplitude to fire an action potential at the second or third node. Thus, the safety factor of saltatory conduction is high, allowing transmission to bypass nodes in case of injury. However, action potentials may end prematurely in certain places where the safety factor is low, even in unmyelinated neurons; a common example is the branch point of an axon, where it divides into two axons. Some diseases degrade myelin and impair saltatory conduction, reducing the conduction velocity of action potentials. The most well known of these is multiple sclerosis, in which the breakdown of myelin impairs coordinated movement.

Теория кабелей

Поток токов внутри аксона может быть количественно описан теорией кабеля и ее усовершенствованиями, такими как компартментная модель. Теория кабеля была разработана в 1855 году лордом Кельвином для моделирования трансатлантического телеграфного кабеля, а ее применимость к нейронам была показана Ходжкином и Раштоном в 1946 году. В простой теории кабеля нейрон рассматривается как электрически пассивный, идеально цилиндрический проводящий кабель, который можно описать с помощью частного дифференциального уравнения. Нейротрансмиттеры – это небольшие молекулы, способные открывать ионные каналы в постсинаптической клетке; большинство аксонов содержат один и тот же нейротрансмиттер во всех своих терминалях. Приход потенциала действия открывает кальциевые каналы, чувствительные к напряжению, в пресинаптической мембране; приток кальция вызывает перемещение пузырьков, заполненных нейротрансмиттером, к поверхности клетки и высвобождение их содержимого в синаптическую щель. Этот сложный процесс ингибируется нейротоксинами тетаноспасмином и ботулиническим токсином, которые являются причиной столбняка и ботулизма соответственно.

Электрические синапсы

Некоторые синапсы обходятся без "посредника" в виде нейротрансмиттера и соединяют пресинаптическую и постсинаптическую клетки напрямую. Когда потенциал действия достигает такого синапса, ионные токи, входящие в пресинаптическую клетку, могут преодолевать барьер двух клеточных мембран и проникать в постсинаптическую клетку через поры, известные как коннексоны. Таким образом, ионные токи пресинаптического потенциала действия могут непосредственно стимулировать постсинаптическую клетку. Электрические синапсы обеспечивают более быструю передачу, поскольку не требуют медленной диффузии нейротрансмиттеров через синаптическую щель. Следовательно, электрические синапсы используются там, где критически важны быстрый отклик и координация по времени, например, в рефлексах избегания, сетчатке позвоночных и сердце.

Нейромышечные соединения

Особым случаем химического синапса является нейромышечное соединение, в котором аксон моторного нейрона оканчивается на мышечном волокне. В таких случаях высвобождаемым нейромедиатором является ацетилхолин, который связывается с ацетилхолиновым рецептором – интегральным мембранным белком в мембране (сарколемме) мышечного волокна. Однако ацетилхолин не остается связанным; напротив, он диссоциирует и гидролизуется ферментом ацетилхолинестеразой, расположенным в синапсе. Этот фермент быстро прекращает стимуляцию мышцы, что позволяет точно регулировать степень и время мышечного сокращения. Некоторые яды инактивируют ацетилхолинестеразу, лишая возможности такого контроля, например, нервно-паралитические вещества зарин и табун, а также инсектициды диазинон и малатион.

Потенциалы действия сердца

Сердечный потенциал действия отличается от нейронного наличием продолжительного плато, в течение которого мембрана поддерживается на высоком уровне напряжения несколько сотен миллисекунд перед обычной реполяризацией, вызванной калиевым током. Сердечные клетки синоатриального узла генерируют водительский потенциал, который синхронизирует работу сердца. Потенциалы действия этих клеток распространяются в предсердно-желудочковый узел (АВ-узел) и через него, который в норме является единственным проводящим путем между предсердиями и желудочками. Потенциалы действия из АВ-узла проходят через пучок Гиса и далее к волокнам Пуркинье. Напротив, аномалии сердечного потенциала действия, вызванные врожденной мутацией или повреждением, могут приводить к патологиям у человека, особенно к аритмиям.

Потенциалы мышечного действия

Акционный потенциал в нормальной клетке скелетной мышцы аналогичен акционному потенциалу в нейронах. Акционные потенциалы возникают в результате деполяризации клеточной мембраны (сарколеммы), которая открывает вольтаж-зависимые натриевые каналы; эти каналы инактивируются, а мембрана реполяризуется за счет выхода ионов калия. Потенциал покоя перед акционным потенциалом обычно составляет −90 мВ, что несколько более отрицательно, чем у типичных нейронов. Длительность акционного потенциала мышцы составляет примерно 2–4 мс, абсолютный рефрактерный период – примерно 1–3 мс, а скорость проведения вдоль мышцы – примерно 5 м/с. Акционный потенциал высвобождает ионы кальция, которые освобождают тропомиозин и позволяют мышце сокращаться. Мышечные акционные потенциалы вызываются приходом пресинаптического нейронного акционного потенциала к нейромышечному синапсу, который является распространенной мишенью для нейротоксинов. Они также электрически возбудимы. Фундаментальное отличие от акционных потенциалов животных заключается в том, что деполяризация в растительных клетках осуществляется не за счет поступления положительных ионов натрия, а за счет выхода отрицательных ионов хлора. В 1906 году Дж. К. Боуз опубликовал первые измерения акционных потенциалов в растениях, которые ранее были обнаружены Бердоном Сандерсоном и Дарвином. Увеличение концентрации ионов кальция в цитоплазме может быть причиной высвобождения анионов в клетку. Это делает кальций предшественником движения ионов, таких как приток отрицательных ионов хлора и отток положительных ионов калия, как наблюдается в листьях ячменя. Первоначальный приток ионов кальция также вызывает небольшую деполяризацию клетки, открывая вольтаж-зависимые ионные каналы и позволяя полной деполяризации распространяться за счет ионов хлора. Некоторые растения (например, Dionaea muscipula) используют натриевые каналы для управления движениями растений и «подсчета» событий стимуляции, чтобы определить, достигнут ли порог движения. Dionaea muscipula, также известная как венерина мухоловка, произрастает во влажных субтропических низинах Северной и Южной Каролины. При недостатке питательных веществ в почве мухоловка питается насекомыми и другими животными. Несмотря на исследования этого растения, молекулярные механизмы, лежащие в основе функционирования венериной мухоловки и плотоядных растений в целом, остаются не до конца понятными. Однако было проведено много исследований акционных потенциалов и их влияния на движение и механизмы в венериной мухоловке. Прежде всего, потенциал мембраны в покое венериной мухоловки (−120 мВ) ниже, чем у клеток животных (обычно от −90 мВ до −40 мВ). Более низкий потенциал покоя облегчает активацию акционного потенциала. Таким образом, когда насекомое приземляется на ловушку растения, это активирует волосок, подобный механорецептору. Это вызывает увеличение концентрации положительных ионов кальция в клетке, слегка деполяризуя ее. Однако мухоловка не закрывается после одного срабатывания. Вместо этого требуется активация двух или более волосков. По-видимому, возникновение акционных потенциалов связано с осмотической функцией электрической возбудимости у общих одноклеточных предков растений и животных в условиях изменяющейся солености. Кроме того, современная функция быстрой передачи сигналов рассматривается как более позднее достижение клеток метазоев в более стабильной осмотической среде. Вероятно, знакомая сигнальная функция акционных потенциалов у некоторых сосудистых растений (например, Mimosa pudica) возникла независимо от функции возбудимых клеток метазоев. В отличие от восходящей фазы и пика, нисходящая фаза и постгиперполяризация, по-видимому, зависят в основном от катионов, отличных от кальция. Для инициирования реполяризации клетке требуется перемещение калия из клетки посредством пассивного транспорта через мембрану. Это отличается от нейронов, поскольку движение калия не является определяющим фактором снижения потенциала мембраны. Для полной реполяризации растительной клетке требуется энергия в форме АТФ, чтобы помочь в высвобождении протонов из клетки – с использованием транспортера, называемого протонной АТФазой. Губки, по-видимому, являются основным типом многоклеточных эукариот, которые не передают акционные потенциалы, хотя некоторые исследования показывают, что у этих организмов также есть форма электрической сигнализации. Потенциал покоя, а также величина и продолжительность акционного потенциала мало изменились в ходе эволюции, хотя скорость проведения значительно варьируется в зависимости от диаметра аксона и миелинизации.

The action potential in a normal skeletal muscle cell is similar to the action potential in neurons. Action potentials result from the depolarization of the cell membrane (the sarcolemma), which opens voltage sensitive sodium channels; these become inactivated and the membrane is repolarized through the outward current of potassium ions. The resting potential prior to the action potential is typically −90mV, somewhat more negative than typical neurons. The muscle action potential lasts roughly 2–4 ms, the absolute refractory period is roughly 1–3 ms, and the conduction velocity along the muscle is roughly 5 m/s. The action potential releases calcium ions that free up the tropomyosin and allow the muscle to contract. Muscle action potentials are provoked by the arrival of a pre synaptic neuronal action potential at the neuromuscular junction, which is a common target for neurotoxins. are also electrically excitable. The fundamental difference from animal action potentials is that the depolarization in plant cells is not accomplished by an uptake of positive sodium ions, but by release of negative chloride ions. In 1906, J. C. Bose published the first measurements of action potentials in plants, which had previously been discovered by Burdon Sanderson and Darwin. An increase in cytoplasmic calcium ions may be the cause of anion release into the cell. This makes calcium a precursor to ion movements, such as the influx of negative chloride ions and efflux of positive potassium ions, as seen in barley leaves. The initial influx of calcium ions also poses a small cellular depolarization, causing the voltage gated ion channels to open and allowing full depolarization to be propagated by chloride ions. Some plants (e. g. Dionaea muscipula) use sodium gated channels to operate plant movements and "count" stimulation events to determine if a threshold for movement is met. Dionaea muscipula, also known as the Venus flytrap, is found in subtropical wetlands in North and South Carolina. When there are poor soil nutrients, the flytrap relies on a diet of insects and animals. Despite research on the plant, there lacks an understanding behind the molecular basis to the Venus flytraps, and carnivore plants in general. However, plenty of research has been done on action potentials and how they affect movement and clockwork within the Venus flytrap. To start, the resting membrane potential of the Venus flytrap (−120 mV) is lower than animal cells (usually −90 mV to −40 mV). The lower resting potential makes it easier to activate an action potential. Thus, when an insect lands on the trap of the plant, it triggers a hair like mechanoreceptor. This causes an increase of positive calcium ions into the cell, slightly depolarizing it. However, the flytrap does not close after one trigger. Instead, it requires the activation of two or more hairs. appears to have arisen from an osmotic function of electrical excitability in a common unicellular ancestors of plants and animals under changing salinity conditions. Further, the present function of rapid signal transmission is seen as a newer accomplishment of metazoan cells in a more stable osmotic environment. It is likely that the familiar signaling function of action potentials in some vascular plants (e. g. Mimosa pudica) arose independently from that in metazoan excitable cells. Unlike the rising phase and peak, the falling phase and after hyperpolarization seem to depend primarily on cations that are not calcium. To initiate repolarization, the cell requires movement of potassium out of the cell through passive transportation on the membrane. This differs from neurons because the movement of potassium does not dominate the decrease in membrane potential. To fully repolarize, a plant cell requires energy in the form of ATP to assist in the release of hydrogen from the cell – utilizing a transporter called proton ATPase. Sponges seem to be the main phylum of multicellular eukaryotes that does not transmit action potentials, although some studies have suggested that these organisms have a form of electrical signaling, too. The resting potential, as well as the size and duration of the action potential, have not varied much with evolution, although the conduction velocity does vary dramatically with axonal diameter and myelination. + Comparison of action potentials (APs) from a representative cross section of animals Animal Cell type Resting potential (mV) AP increase (mV) AP duration (ms) Conduction speed (m/s) Squid (Loligo) Giant axon −60 120 0.75 35 Earthworm (Lumbricus) Median giant fiber −70 100 1.0 30 Cockroach (Periplaneta) Giant fiber −70 80–104 0.4 10 Frog (Rana) Sciatic nerve axon −60 to −80 110–130 1.0 7–30 Cat (Felis) Spinal motor neuron −55 to −80 80–110 1–1.5 30–120

Given its conservation throughout evolution, the action potential seems to confer evolutionary advantages. One function of action potentials is rapid, long range signaling within the organism; the conduction velocity can exceed 110 m/s, which is one third the speed of sound. For comparison, a hormone molecule carried in the bloodstream moves at roughly 8 m/s in large arteries. Part of this function is the tight coordination of mechanical events, such as the contraction of the heart. A second function is the computation associated with its generation. Being an all or none signal that does not decay with transmission distance, the action potential has similar advantages to digital electronics. The integration of various dendritic signals at the axon hillock and its thresholding to form a complex train of action potentials is another form of computation, one that has been exploited biologically to form central pattern generators and mimicked in artificial neural networks. The common prokaryotic/eukaryotic ancestor, which lived perhaps four billion years ago, is believed to have had voltage gated channels. This functionality was likely, at some later point, cross purposed to provide a communication mechanism. Even modern single celled bacteria can utilize action potentials to communicate with other bacteria in the same biofilm.

Сравнительная таблица акционных потенциалов (АП) в поперечном сечении различных животных:

Животное | Тип клетки | Потенциал покоя (мВ) | Увеличение АП (мВ) | Длительность АП (мс) | Скорость проведения (м/с)
---|---|---|---|---|---
Кальмар (Loligo) | Гигантский аксон | −60 | 120 | 0,75 | 35
Дождевой червь (Lumbricus) | Медиальный гигантский волокно | −70 | 100 | 1,0 | 30
Таракан (Periplaneta) | Гигантский волокно | −70 | 80–104 | 0,4 | 10
Лягушка (Rana) | Аксон седалищного нерва | −60 to −80 | 110–130 | 1,0 | 7–30
Кот (Felis) | Спинной двигательный нейрон | −55 to −80 | 80–110 | 1–1,5 | 30–120

Учитывая сохранение акционного потенциала в ходе эволюции, можно предположить, что он обеспечивает эволюционные преимущества. Одна из функций акционных потенциалов – быстрая передача сигналов на большие расстояния внутри организма; скорость проведения может превышать 110 м/с, что составляет треть скорости звука. Для сравнения, молекула гормона, переносимая в кровотоке, движется со скоростью примерно 8 м/с в крупных артериях. Частью этой функции является точная координация механических событий, таких как сокращение сердца. Вторая функция – вычисления, связанные с его генерацией. Будучи сигналом типа «все или ничего», который не ослабевает при передаче на расстояние, акционный потенциал имеет преимущества, аналогичные цифровой электронике. Интеграция различных дендритных сигналов в холмике аксона и их пороговое значение для формирования сложного потока акционных потенциалов – еще одна форма вычислений, которая была использована биологически для формирования генераторов центральных паттернов и имитирована в искусственных нейронных сетях. Считается, что общий предок прокариот/эукариот, живший, возможно, четыре миллиарда лет назад, обладал вольтаж-зависимыми каналами. Эта функциональность, вероятно, была позже перепрофилирована для обеспечения механизма связи. Даже современные одноклеточные бактерии могут использовать акционные потенциалы для связи с другими бактериями в одном биопленке.

Экспериментальные методы

Изучение потенциалов действия потребовало разработки новых экспериментальных методов. Первоначальные работы, предшествовавшие 1955 году, были выполнены главным образом Аланом Ллойдом Ходжкином и Эндрю Филдингом Хаксли, которые вместе с Джоном Кэрью Экклсом были удостоены Нобелевской премии 1963 года по физиологии или медицине за вклад в описание ионной основы нервной проводимости. Эти работы были направлены на решение трех задач: изолировать сигналы от отдельных нейронов или аксонов, разработать быструю и чувствительную электронику и уменьшить размеры электродов до величины, позволяющей регистрировать напряжение внутри одной клетки. Первая задача была решена путем изучения гигантских аксонов, обнаруженных в нейронах кальмаров (Loligo forbesii и Doryteuthis pealeii, в то время классифицированных как Loligo pealeii). Эти аксоны имеют настолько большой диаметр (около 1 мм, что в 100 раз больше, чем у типичного нейрона), что их можно увидеть невооруженным глазом, что облегчает их извлечение и манипулирование. Однако они не являются репрезентативными для всех возбудимых клеток, и были изучены многочисленные другие системы, демонстрирующие потенциалы действия. Вторая задача была решена благодаря ключевой разработке – методу фиксации напряжения (voltage clamp), который позволил исследователям изучать ионные токи, лежащие в основе потенциала действия, в изоляции и устранил важный источник электронного шума – ток IC, связанный с емкостью C мембраны. Поскольку ток равен C, умноженному на скорость изменения трансмембранного напряжения Vm, решение заключалось в создании схемы, поддерживающей Vm фиксированным (нулевая скорость изменения), независимо от токов, протекающих через мембрану. Таким образом, ток, необходимый для поддержания Vm на фиксированном уровне, является прямым отражением тока, протекающего через мембрану. Другие электронные усовершенствования включали использование клеток Фарадея и электроники с высоким входным импедансом, чтобы само измерение не влияло на измеряемое напряжение. Третья задача – получение электродов достаточно малого размера для регистрации напряжения внутри одного аксона, не нарушая его – была решена в 1949 году с изобретением стеклянной микропипетки, которая быстро нашла применение в работах других исследователей. Усовершенствования этого метода позволяют создавать наконечники электродов размером до 100 Å (10 нм), что также обеспечивает высокий входной импеданс. Потенциалы действия также могут быть зарегистрированы с помощью небольших металлических электродов, расположенных вблизи нейрона, с использованием нейрочипов, содержащих EOSFET, или оптически с помощью красителей, чувствительных к Ca2+ или напряжению. В то время как стеклянные микропипетки измеряют сумму токов, проходящих через множество ионных каналов, изучение электрических свойств отдельного ионного канала стало возможным в 1970-х годах благодаря разработке метода патч-клампа Эрвином Нехером и Бертом Сакманном. За это открытие они были удостоены Нобелевской премии по физиологии или медицине в 1991 году. Патч-кламп подтвердил, что ионные каналы имеют дискретные состояния проводимости, такие как открытое, закрытое и инактивированное. В последние годы были разработаны технологии оптической визуализации для измерения потенциалов действия, либо посредством одновременных многоточечных записей, либо с ультравысоким пространственным разрешением. С использованием красителей, чувствительных к напряжению, потенциалы действия были оптически зарегистрированы с небольшого участка мембраны кардиомиоцита.

The study of action potentials has required the development of new experimental methods. The initial work, prior to 1955, was carried out primarily by Alan Lloyd Hodgkin and Andrew Fielding Huxley, who were, along John Carew Eccles, awarded the 1963 Nobel Prize in Physiology or Medicine for their contribution to the description of the ionic basis of nerve conduction. It focused on three goals: isolating signals from single neurons or axons, developing fast, sensitive electronics, and shrinking electrodes enough that the voltage inside a single cell could be recorded. The first problem was solved by studying the giant axons found in the neurons of the squid (Loligo forbesii and Doryteuthis pealeii, at the time classified as Loligo pealeii). These axons are so large in diameter (roughly 1 mm, or 100 fold larger than a typical neuron) that they can be seen with the naked eye, making them easy to extract and manipulate. However, they are not representative of all excitable cells, and numerous other systems with action potentials have been studied. The second problem was addressed with the crucial development of the voltage clamp, which permitted experimenters to study the ionic currents underlying an action potential in isolation, and eliminated a key source of electronic noise, the current IC associated with the capacitance C of the membrane. Since the current equals C times the rate of change of the transmembrane voltage Vm, the solution was to design a circuit that kept Vm fixed (zero rate of change) regardless of the currents flowing across the membrane. Thus, the current required to keep Vm at a fixed value is a direct reflection of the current flowing through the membrane. Other electronic advances included the use of Faraday cages and electronics with high input impedance, so that the measurement itself did not affect the voltage being measured. The third problem, that of obtaining electrodes small enough to record voltages within a single axon without perturbing it, was solved in 1949 with the invention of the glass micropipette electrode, which was quickly adopted by other researchers. Refinements of this method are able to produce electrode tips that are as fine as 100 Å (10 nm), which also confers high input impedance. Action potentials may also be recorded with small metal electrodes placed just next to a neuron, with neurochips containing EOSFETs, or optically with dyes that are sensitive to Ca2+ or to voltage. While glass micropipette electrodes measure the sum of the currents passing through many ion channels, studying the electrical properties of a single ion channel became possible in the 1970s with the development of the patch clamp by Erwin Neher and Bert Sakmann. For this discovery, they were awarded the Nobel Prize in Physiology or Medicine in 1991. Patch clamping verified that ionic channels have discrete states of conductance, such as open, closed and inactivated. Optical imaging technologies have been developed in recent years to measure action potentials, either via simultaneous multisite recordings or with ultra spatial resolution. Using voltage sensitive dyes, action potentials have been optically recorded from a tiny patch of cardiomyocyte membrane.

Нейротоксины

Несколько нейротоксинов, как природных, так и синтетических, разработаны для блокирования потенциала действия. Тетродотоксин, содержащийся в рыбе фугу, и сакситоксин из рода динофлагеллят *Gonyaulax* (ответственного за явление "красных приливов") блокируют потенциалы действия, ингибируя натриевые каналы, чувствительные к напряжению; аналогично, дендротоксин из чёрной мамбы ингибирует калиевые каналы, чувствительные к напряжению. Такие ингибиторы ионных каналов имеют важное значение для научных исследований, позволяя ученым выборочно "отключать" определенные каналы и тем самым изолировать вклад других; они также могут быть полезны для очистки ионных каналов методом аффинной хроматографии или для определения их концентрации. Однако эти ингибиторы также являются эффективными нейротоксинами и рассматривались в качестве потенциального химического оружия. Нейротоксины, воздействующие на ионные каналы насекомых, оказались эффективными инсектицидами; примером является синтетический перметрин, который продлевает активацию натриевых каналов, участвующих в потенциалах действия. Ионные каналы насекомых достаточно отличаются от человеческих, что минимизирует побочные эффекты у людей.

История

Роль электричества в нервной системе животных впервые была замечена Луиджи Гальвани в расчлененных лягушках, который изучал это явление с 1791 по 1797 год. Результаты Гальвани вдохновили Алессандро Вольта на создание вольтовского столба — первой известной электрической батареи, с помощью которой он изучал электричество животных (например, электрических угрей) и физиологические реакции на приложенное постоянное напряжение. В XIX веке ученые изучали распространение электрических сигналов в целых нервах (то есть в пучках нейронов) и показали, что нервная ткань состоит из клеток, а не из взаимосвязанной сети трубочек (ретикулы). Карло Маттеуччи продолжил исследования Гальвани и продемонстрировал, что поврежденные нервы и мышцы лягушек могут генерировать постоянный ток. Работа Маттеуччи вдохновила немецкого физиолога Эмиля дю Буа-Реймона, который в 1843 году обнаружил, что стимуляция этих мышечных и нервных препаратов вызывает заметное уменьшение их токов покоя, что сделало его первым исследователем, определившим электрическую природу потенциала действия. Скорость проведения потенциала действия была измерена в 1850 году другом дю Буа-Реймона, Германом фон Гельмгольцем. Прогресс в электрофизиологии затем замедлился из-за ограничений химической теории и экспериментальной практики. Чтобы установить, что нервная ткань состоит из дискретных клеток, испанский врач Сантьяго Рамон-и-Кахаль и его ученики использовали окраску, разработанную Камилло Гольджи, для выявления множества форм нейронов, которые они тщательно зарисовывали. За свои открытия Гольджи и Рамон-и-Кахаль были удостоены Нобелевской премии по физиологии или медицине в 1906 году. Их работа разрешила давний спор в нейроанатомии XIX века; сам Гольджи придерживался сетевой модели нервной системы. В XX веке произошли значительные прорывы в электрофизиологии. В 1902 и 1912 годах Юлиус Бернштейн выдвинул гипотезу о том, что потенциал действия возникает в результате изменения проницаемости аксональной мембраны для ионов. Гипотеза Бернштейна была подтверждена Кеном Коулом и Говардом Кертисом, которые показали, что проводимость мембраны увеличивается во время потенциала действия. В 1907 году Луи Лапик предположил, что потенциал действия генерируется при достижении порогового значения, что впоследствии было показано как результат динамических систем ионных проводимостей. В 1949 году Алан Ходжкин и Бернард Кац уточнили гипотезу Бернштейна, предположив, что аксональная мембрана может иметь различную проницаемость для разных ионов; в частности, они продемонстрировали решающую роль проницаемости натрия для потенциала действия. Они впервые зарегистрировали электрические изменения на нейронной мембране, опосредующие потенциал действия. Эта линия исследований завершилась публикацией пяти статей Ходжкина, Катца и Эндрю Хаксли в 1952 году, в которых они применили технику фиксации напряжения для определения зависимости проницаемости аксональной мембраны для ионов натрия и калия от напряжения и времени, что позволило им количественно реконструировать потенциал действия. Ходжкин и Хаксли сопоставили свойства своей математической модели с дискретными ионными каналами, которые могут существовать в нескольких различных состояниях, включая «открытое», «закрытое» и «инактивированное». Их гипотезы были подтверждены в середине 1970-х и 1980-х годов Эрвином Нехером и Бертом Закманном, которые разработали технику патч-клемпа для изучения состояний проводимости отдельных ионных каналов. В XXI веке исследователи начинают понимать структурную основу этих состояний проводимости и селективность каналов к своим видам ионов, используя кристаллографические структуры с атомным разрешением, флуоресцентные измерения расстояний и исследования криоэлектронной микроскопии. Юлиус Бернштейн также первым ввел уравнение Нернста для потенциала покоя через мембрану; это уравнение было обобщено Дэвидом Э. Голдманом в уравнение Голдмана в 1943 году. Натрий-калиевый насос был идентифицирован в 1957 году, и его свойства постепенно были выяснены, что привело к определению его структуры с атомным разрешением с помощью рентгеновской кристаллографии. Также были определены кристаллические структуры родственных ионных насосов, что дает более широкое представление о работе этих молекулярных машин.

The role of electricity in the nervous systems of animals was first observed in dissected frogs by Luigi Galvani, who studied it from 1791 to 1797. Galvani's results inspired Alessandro Volta to develop the Voltaic pile—the earliest known electric battery—with which he studied animal electricity (such as electric eels) and the physiological responses to applied direct current voltages. In the 19th century scientists studied the propagation of electrical signals in whole nerves (i. e., bundles of neurons) and demonstrated that nervous tissue was made up of cells, instead of an interconnected network of tubes (a reticulum). Carlo Matteucci followed up Galvani's studies and demonstrated that injured nerves and muscles in frogs could produce direct current. Matteucci's work inspired the German physiologist, Emil du Bois Reymond, who discovered in 1843 that stimulating these muscle and nerve preparations produced a notable diminution in their resting currents, making him the first researcher to identify the electrical nature of the action potential. The conduction velocity of action potentials was then measured in 1850 by du Bois Reymond's friend, Hermann von Helmholtz. Progress in electrophysiology stagnated thereafter due to the limitations of chemical theory and experimental practice. To establish that nervous tissue is made up of discrete cells, the Spanish physician Santiago Ramón y Cajal and his students used a stain developed by Camillo Golgi to reveal the myriad shapes of neurons, which they rendered painstakingly. For their discoveries, Golgi and Ramón y Cajal were awarded the 1906 Nobel Prize in Physiology. Their work resolved a long standing controversy in the neuroanatomy of the 19th century; Golgi himself had argued for the network model of the nervous system. The 20th century saw significant breakthroughs in electrophysiology. In 1902 and again in 1912, Julius Bernstein advanced the hypothesis that the action potential resulted from a change in the permeability of the axonal membrane to ions. Bernstein's hypothesis was confirmed by Ken Cole and Howard Curtis, who showed that membrane conductance increases during an action potential. In 1907, Louis Lapicque suggested that the action potential was generated as a threshold was crossed, what would be later shown as a product of the dynamical systems of ionic conductances. In 1949, Alan Hodgkin and Bernard Katz refined Bernstein's hypothesis by considering that the axonal membrane might have different permeabilities to different ions; in particular, they demonstrated the crucial role of the sodium permeability for the action potential. They made the first actual recording of the electrical changes across the neuronal membrane that mediate the action potential. This line of research culminated in the five 1952 papers of Hodgkin, Katz and Andrew Huxley, in which they applied the voltage clamp technique to determine the dependence of the axonal membrane's permeabilities to sodium and potassium ions on voltage and time, from which they were able to reconstruct the action potential quantitatively. Hodgkin and Huxley correlated the properties of their mathematical model with discrete ion channels that could exist in several different states, including "open", "closed", and "inactivated". Their hypotheses were confirmed in the mid 1970s and 1980s by Erwin Neher and Bert Sakmann, who developed the technique of patch clamping to examine the conductance states of individual ion channels. In the 21st century, researchers are beginning to understand the structural basis for these conductance states and for the selectivity of channels for their species of ion, through the atomic resolution crystal structures, fluorescence distance measurements and cryo electron microscopy studies. Julius Bernstein was also the first to introduce the Nernst equation for resting potential across the membrane; this was generalized by David E. Goldman to the eponymous Goldman equation in 1943. The sodium–potassium pump was identified in 1957 and its properties gradually elucidated, culminating in the determination of its atomic resolution structure by X ray crystallography. The crystal structures of related ionic pumps have also been solved, giving a broader view of how these molecular machines work.

Количественные модели

Математические и вычислительные модели необходимы для понимания потенциала действия и позволяют делать прогнозы, которые можно проверить на основе экспериментальных данных, обеспечивая строгую проверку теории. Наиболее важной и точной из ранних нейронных моделей является модель Ходжкина — Хаксли, которая описывает потенциал действия с помощью связанного набора из четырех обыкновенных дифференциальных уравнений (ОДУ). По сравнению с реалистичной нервной мембраной, существующей в природе, её сложность послужила основой для разработки нескольких ещё более упрощённых моделей, таких как модель Морриса — Лекара и модель ФитцХью — Нагумо, обе из которых содержат только две связанные ОДУ. Свойства моделей Ходжкина — Хаксли и ФитцХью — Нагумо, а также их производных, таких как модель Бонхоффера — Ван дер Поля, были хорошо изучены в математике, вычислительной технике и электронике. Однако простые модели генераторного потенциала и потенциала действия не способны точно воспроизвести частоту и форму нервного импульса вблизи порога, особенно для механорецепторов, таких как корпускула Пачиния. Более современные исследования сосредоточены на более крупных и интегрированных системах; объединяя модели потенциала действия с моделями других частей нервной системы (таких как дендриты и синапсы), исследователи могут изучать нейронные вычисления и простые рефлексы, такие как рефлексы избегания и другие, контролируемые центральными генераторами ритма.