Референтная доза: определение и применение в оценке рисков для здоровья.

Введение

Референтная доза — это максимальная допустимая при пероральном приеме доза токсичного вещества, установленная Агентством по охране окружающей среды США, "ниже которой не должны возникать неблагоприятные нераковые последствия для здоровья при воздействии в течение всей жизни". Референтные дозы наиболее часто определяются для пестицидов. EPA определяет пероральную референтную дозу (сокращенно RfD) как: [A] оценка с неопределенностью, охватывающей, возможно, порядок величины, ежедневного перорального воздействия на популяцию людей (включая чувствительные подгруппы), которое, вероятно, не повлечет за собой заметного риска возникновения вредных эффектов в течение жизни.

Определение

Агентство по охране окружающей среды США определяет эталонную дозу (сокращенно RfD) как максимально допустимую пероральную дозу токсичного вещества, при которой не следует ожидать каких-либо неблагоприятных нераковых последствий для здоровья при воздействии в течение всей жизни. Это оценка, с погрешностью, возможно, в пределах одного порядка величины, суточного перорального воздействия на население (включая чувствительные группы), которое, вероятно, не повлечет за собой существенного риска возникновения вредных эффектов в течение жизни. Штаты могут устанавливать собственные RfD. Например, EPA установила острую RfD для детей в размере 0,0015 мг/кг/сутки для хлорорганического инсектицида эндосульфана, основываясь на неврологических эффектах, наблюдаемых на животных в ходе испытаний. Затем EPA проанализировала воздействие эндосульфана с пищей и обнаружила, что у 0,1% детей в возрасте 1–6 лет, подвергающихся наибольшему воздействию, суточное потребление эндосульфана превышало эту RfD. Для устранения этой проблемы EPA запретила использование эндосульфана на культурах, которые в наибольшей степени способствовали воздействию на детей: определенных видах фасоли, гороха, шпината и винограда.

Типы

Референтные дозы являются химически специфичными, то есть Агентство по охране окружающей среды (EPA) определяет уникальную референтную дозу для каждого оцениваемого вещества. Часто для одного и того же вещества определяются отдельные референтные дозы для острого (до 1 месяца) и хронического (более одного месяца) воздействия. Референтные дозы специфичны для воздействия через пищу. При оценке воздействия при вдыхании EPA использует "референтные концентрации" (RfC) вместо референтных доз (RfD). Следует отметить, что референтные дозы применяются только к неканцерогенным эффектам. При оценке канцерогенного воздействия EPA использует метод Q1*.

Определение

RfD обычно выводятся из исследований на животных. Животным (обычно крысам) вводят различные дозы исследуемого вещества, и определяется наибольшая доза, при которой не наблюдается никаких эффектов. Этот уровень дозы называется уровнем отсутствия наблюдаемого эффекта (NOEL). Чтобы учесть тот факт, что люди могут быть более или менее чувствительны, чем животные, используемые в исследованиях, к NOEL обычно применяется 10-кратный "коэффициент неопределенности". Этот коэффициент неопределенности называется "межвидовым коэффициентом неопределенности" или UFinter. Дополнительный 10-кратный коэффициент неопределенности, "внутривидовой коэффициент неопределенности" или UFintra, обычно применяется для учета того факта, что некоторые люди могут быть значительно более чувствительны к воздействию веществ, чем другие. Могут также применяться дополнительные коэффициенты неопределенности. В общем случае:

Часто вместо NOEL используется "наименьший уровень наблюдаемого неблагоприятного воздействия" или LOAEL. Если неблагоприятные эффекты наблюдаются при всех испытанных уровнях доз, то для расчета RfD используется наименьшая испытанная доза, LOAEL. В этих случаях обычно применяется дополнительный коэффициент неопределенности, поскольку NOAEL, по определению, был бы ниже, чем LOAEL, если бы он был зафиксирован. Если для определения RfD используются исследования с участием людей, то межвидовой коэффициент неопределенности можно уменьшить до 1, но, как правило, сохраняется 10-кратный внутривидовой коэффициент неопределенности. Такие исследования встречаются редко.

Пример

В качестве примера рассмотрим следующее определение RfD для инсектицида хлорпирифоса, адаптированное из Временного решения EPA о приемлемости к перерегистрации для хлорпирифоса. EPA определило острую RfD в размере 0,005 мг/кг/день на основе исследования, в котором самцам крыс вводили однократную дозу хлорпирифоса и контролировали активность холинестеразы в крови. Ингибирование холинестеразы наблюдалось при всех испытанных уровнях дозы, самый низкий из которых составлял 1,5 мг/кг. Этот уровень, таким образом, был определен как наименьший уровень наблюдаемых неблагоприятных эффектов (LOAEL). NOAEL в 0,5 мг/кг был оценен путем деления LOAEL на трехкратный коэффициент неопределенности. Затем NOAEL делили на стандартные 10-кратные межвидовые и 10-кратные внутривидовые коэффициенты неопределенности для получения RfD в 0,005 мг/кг/день. Другие исследования показали, что плоды и дети более чувствительны к хлорпирифосу, чем взрослые, поэтому EPA применяет дополнительный десятикратный коэффициент неопределенности для защиты этой подгруппы населения. RfD, разделенная на дополнительный коэффициент неопределенности, который применяется только к определенным группам населения, называется «дозой, скорректированной для населения», или PAD. Таким образом, для хлорпирифоса острая ПАД (или «аПАД») составляет 5×10−4 мг/кг/сутки и применяется к младенцам, детям и женщинам в период грудного вскармливания. EPA также определила хроническую RfD для воздействия хлорпирифоса на основе исследований, в которых животным в течение двух лет вводили низкие дозы пестицида. Ингибирование холинестеразы наблюдалось при всех испытанных уровнях дозы, а NOAEL в 0,03 мг/кг/сутки был оценен путем деления LOAEL в 0,3 мг/кг/сутки на коэффициент неопределенности 10. Как и в случае с острой RfD, хроническая RfD в 3×10−4 мг/кг/день была определена путем деления этого NOAEL на межвидовые и внутривидовые коэффициенты неопределенности. Хроническая ПАД («cPAD») в 3×10−5 мг/кг/сутки была определена путем применения дополнительного 10-кратного коэффициента неопределенности для учета повышенной восприимчивости младенцев и детей. Как и аПАД, эта cPAD применяется к младенцам, детям и женщинам в период грудного вскармливания.

As an example, consider the following determination of the RfD for the insecticide chlorpyrifos, adapted from the EPA's Interim Reregistration Eligibility Decision for chlorpyrifos. The EPA determined the acute RfD to be 0.005 mg/kg/day based on a study in which male rats were administered a one time dose of chlorpyrifos and blood cholinesterase activity was monitored. Cholinesterase inhibition was observed at all dose levels tested, the lowest of which was 1.5 mg/kg. This level was thus identified at the lowest observed adverse effect level (LOAEL). A NOAEL of 0.5 mg/kg was estimated by dividing the LOAEL by a three fold uncertainty factor. The NOAEL was then divided by the standard 10 fold inter and 10 fold intraspecies uncertainty factors to arrive at the RfD of 0.005 mg/kg/day. Other studies showed that fetuses and children are even more sensitive to chlorpyrifos than adults, so the EPA applies an additional ten fold uncertainty factor to protect that subpopulation. A RfD that has been divided by an additional uncertainty factor that only applies to certain populations is called a "population adjusted dose" or PAD. For chlorpyrifos, the acute PAD (or "aPAD") is thus 5×10−4 mg/kg/day, and it applies to infants, children, and women who are breast feeding. The EPA also determined a chronic RfD for chlorpyrifos exposure based on studies in which animals were administered low doses of the pesticide for two years. Cholinesterase inhibition was observed at all dose levels tested, and a NOAEL of 0.03 mg/kg/day estimated by dividing a LOAEL of 0.3 mg/kg/day by an uncertainty factor of 10. As with the acute RfD, the chronic RfD of 3×10−4 mg/kg/day was determined by dividing this NOAEL by the inter and intraspecies uncertainty factors. The chronic PAD ("cPAD") of 3×10−5 mg/kg/day was determined by applying an additional 10 fold uncertainty factor to account for the increased susceptibility of infants and children. Like the aPAD, this cPAD applies to infants, children, and breast feeding women.