Барбара МакКлинток: Пионер генетики и цитогенетики кукурузы

Введение

Американский ученый и цитогенетик (1902–1992)

Барбара Макклинток (16 июня 1902 – 2 сентября 1992) – американский ученый и цитогенетик, удостоенная Нобелевской премии 1983 года по физиологии или медицине. Макклинток получила степень доктора философии по ботанике в Корнеллском университете в 1927 году. Там она начала свою карьеру как лидер в разработке цитогенетики кукурузы, которая оставалась в центре её исследований на протяжении всей жизни. Начиная с конца 1920-х годов, Макклинток изучала хромосомы и изменения, происходящие с ними в процессе размножения кукурузы. Она разработала методику визуализации хромосом кукурузы и использовала микроскопический анализ для демонстрации многих фундаментальных генетических концепций. Одной из них была идея генетической рекомбинации посредством кроссинговера в процессе мейоза – механизм, посредством которого хромосомы обмениваются информацией. Она создала первую генетическую карту кукурузы, связав области хромосомы с физическими признаками. Она продемонстрировала роль теломер и центромер – областей хромосомы, важных для сохранения генетической информации. Макклинток была признана одним из лучших специалистов в своей области, получила престижные стипендии и в 1944 году была избрана членом Национальной академии наук. В 1940-х и 1950-х годах Макклинток открыла транспозоны и использовала их для демонстрации того, что гены отвечают за включение и выключение физических признаков. Она разработала теории, объясняющие подавление и экспрессию генетической информации из поколения в поколение кукурузы. Из-за скептического отношения к её исследованиям и их последствиям, она прекратила публикацию своих данных в 1953 году. Позже она провела обширное исследование цитогенетики и этноботаники различных сортов кукурузы из Южной Америки. Исследования Макклинток получили широкое признание в 1960-х и 1970-х годах, когда другие ученые подтвердили механизмы генетических изменений и экспрессии белков, которые она продемонстрировала в своих исследованиях кукурузы в 1940-х и 1950-х годах. За её вклад в науку последовали награды и признание, включая Нобелевскую премию по физиологии или медицине, присужденную ей в 1983 году за открытие генетической транспозиции; по состоянию на 2023 год она остается единственной женщиной, получившей самостоятельную Нобелевскую премию в этой категории.

Barbara McClintock (June 16, 1902 – September 2, 1992) was an American scientist and cytogeneticist who was awarded the 1983 Nobel Prize in Physiology or Medicine. McClintock received her PhD in botany from Cornell University in 1927. There she started her career as the leader of the development of maize cytogenetics, the focus of her research for the rest of her life. From the late 1920s, McClintock studied chromosomes and how they change during reproduction in maize. She developed the technique for visualizing maize chromosomes and used microscopic analysis to demonstrate many fundamental genetic ideas. One of those ideas was the notion of genetic recombination by crossing over during meiosis—a mechanism by which chromosomes exchange information. She produced the first genetic map for maize, linking regions of the chromosome to physical traits. She demonstrated the role of the telomere and centromere, regions of the chromosome that are important in the conservation of genetic information. She was recognized as among the best in the field, awarded prestigious fellowships, and elected a member of the National Academy of Sciences in 1944. During the 1940s and 1950s, McClintock discovered transposons and used it to demonstrate that genes are responsible for turning physical characteristics on and off. She developed theories to explain the suppression and expression of genetic information from one generation of maize plants to the next. Due to skepticism of her research and its implications, she stopped publishing her data in 1953. Later, she made an extensive study of the cytogenetics and ethnobotany of maize races from South America. McClintock's research became well understood in the 1960s and 1970s, as other scientists confirmed the mechanisms of genetic change and protein expression that she had demonstrated in her maize research in the 1940s and 1950s. Awards and recognition for her contributions to the field followed, including the Nobel Prize in Physiology or Medicine, awarded to her in 1983 for the discovery of genetic transposition; as of 2023, she remains the only woman who has received an unshared Nobel Prize in that category.

Ранние годы

Барбара Макклинток родилась Элеонорой Макклинток 16 июня 1902 года в Хартфорде, штат Коннектикут, третьей из четырех детей гомеопатического врача Томаса Генри Макклинтока и Сары Хэнди Макклинток. Томас Макклинток был сыном британских иммигрантов. Старшая дочь Марджори родилась в октябре 1898 года, вторая дочь Миньон – в ноябре 1900 года. Младший сын, Малкольм Райдер (которого звали Томом), родился через восемнадцать месяцев после Барбары. Когда она была маленькой девочкой, родители решили, что имя Элеонора, «женственное» и «нежное», ей не подходит, и выбрали вместо него Барбару. Макклинток с самого раннего возраста проявляла независимость, черту, которую она позже определила как свою «способность быть одной». С трех лет и до начала учебы в школе Макклинток жила с тетей и дядей в Бруклине, Нью-Йорк, чтобы облегчить финансовое положение родителей, пока отец создавал свою медицинскую практику. Ее описывали как одинокого и независимого ребенка. Она была близка с отцом, но отношения с матерью были сложными, напряжение в которых началось в раннем возрасте. Семья Макклинток переехала в Бруклин в 1908 году, и Макклинток закончила среднее образование в школе Эразмус Холл; она окончила школу раньше срока в 1919 году. В старших классах она открыла для себя любовь к науке и укрепила свою склонность к уединению. Она хотела продолжить обучение в Колледже сельского хозяйства Корнелльского университета. Мать противилась отправке Барбары в колледж, опасаясь, что она останется незамужней, что в то время было распространенным мнением. Барбаре едва удалось начать обучение в колледже, но отец разрешил ей это незадолго до начала регистрации, и она поступила в Корнелл в 1919 году.

Образование и исследования в Корнелле

Макклинток начала обучение в Корнелльском колледже сельского хозяйства в 1919 году. Там она участвовала в студенческом самоуправлении и была приглашена вступить в женское студенческое общество, хотя вскоре поняла, что предпочитает не вступать в формальные организации. Вместо этого Макклинток увлеклась музыкой, в частности джазом. Она изучала ботанику и получила степень бакалавра в 1923 году. Ее интерес к генетике возник, когда в 1921 году она посетила первый курс по этой дисциплине. Курс был основан на аналогичном, предлагавшемся в Гарвардском университете, и вел его К. Б. Хатчисон, селекционер и генетик. Хатчисон был впечатлен интересом Макклинток и позвонил ей, чтобы пригласить принять участие в аспирантском курсе по генетике в Корнелле в 1922 году. Макклинток считала приглашение Хатчисона катализатором своего интереса к генетике: «Очевидно, этот телефонный звонок определил мое будущее. Я оставалась в генетике впоследствии». Хотя сообщалось, что в Корнелле женщины не могли специализироваться в области генетики, и поэтому ее степени магистра и доктора наук, полученные в 1925 и 1927 годах соответственно, были официально присуждены в области ботаники, недавние исследования показали, что женщинам разрешалось получать ученые степени в отделе селекции растений Корнелля во время учебы Макклинток в Корнелле. Во время обучения в аспирантуре и работы в качестве инструктора по ботанике Макклинток сыграла важную роль в создании группы, изучавшей новую область цитогенетики кукурузы. Эта группа объединила селекционеров и цитологов, включая Маркуса Роудса, будущего лауреата Нобелевской премии Джорджа Бидла и Гарриет Крейтон. Роллинс Эмерсон, заведующий отделом селекции растений, поддерживал эти усилия, хотя сам он не был цитологом. Она также работала ассистентом исследователя у Лоуэлла Фитца Рэндольфа, а затем у Лестера В. Шарпа, обоих ботаников Корнелля. Цитогенетические исследования Макклинток были сосредоточены на разработке методов визуализации и характеристики хромосом кукурузы. Эта часть ее работы оказала влияние на целое поколение студентов, поскольку была включена в большинство учебников. Она также разработала метод окрашивания кармином для визуализации хромосом кукурузы и впервые показала морфологию 10 хромосом кукурузы. Это открытие было сделано благодаря наблюдению клеток микроспоры, а не кончика корня. Изучая морфологию хромосом, Макклинток смогла связать определенные группы хромосом с признаками, которые наследуются вместе. Маркус Роудс отметил, что статья Макклинток 1929 года по генетике, посвященная характеристике триплоидных хромосом кукурузы, вызвала научный интерес к цитогенетике кукурузы и приписал ей 10 из 17 значительных достижений в этой области, сделанных учеными Корнелля в период с 1929 по 1935 год. В 1930 году Макклинток первой описала крестообразное взаимодействие гомологичных хромосом во время мейоза. В следующем году Макклинток и Крейтон доказали связь между хромосомным кроссинговером во время мейоза и рекомбинацией генетических признаков. Они наблюдали, как рекомбинация хромосом, видимая под микроскопом, коррелирует с новыми признаками. До этого момента предполагалось, что генетическая рекомбинация может происходить во время мейоза, хотя это не было доказано генетически. Макклинток опубликовала первую генетическую карту кукурузы в 1931 году, показывающую порядок трех генов на 9-й хромосоме кукурузы. Эта информация предоставила необходимые данные для исследования кроссинговера, которое она опубликовала совместно с Крейтон; они также показали, что кроссинговер происходит как в сестринских хроматидах, так и в гомологичных хромосомах. В 1938 году она провела цитогенетический анализ центромеры, описав организацию и функцию центромеры, а также тот факт, что она может делиться. Прорывные публикации Макклинток и поддержка со стороны коллег привели к тому, что она получила несколько постдокторантских стипендий от Национального исследовательского совета. Это финансирование позволило ей продолжить изучение генетики в Корнелле, Университете Миссури и Калифорнийском технологическом институте, где она работала с Э. Г. Андерсоном. Летом 1931 и 1932 годов она работала в Университете Миссури с генетиком Льюисом Штадлером, который познакомил ее с использованием рентгеновских лучей в качестве мутагенов. Воздействие рентгеновских лучей может увеличить частоту мутаций выше естественного фонового уровня, что делает его мощным исследовательским инструментом для генетики. Благодаря своей работе с мутагенизированной рентгеновскими лучами кукурузой она идентифицировала кольцевые хромосомы, которые образуются, когда концы одной хромосомы сливаются вместе после радиационного повреждения. На основании этих данных Макклинток предположила, что на кончиках хромосом должна быть структура, которая обычно обеспечивает стабильность. Она показала, что потеря кольцевых хромосом во время мейоза вызывает пестроту листьев кукурузы в последующих поколениях после облучения, вызванную делецией хромосом. В этот период она продемонстрировала наличие области организатора ядрышек на участке 6-й хромосомы кукурузы, необходимой для сборки ядрышка. В 1933 году она установила, что клетки могут быть повреждены при неаллельной рекомбинации. В тот же период Макклинток предположила, что кончики хромосом защищены теломерами. Макклинток получила стипендию от Фонда Гуггенхайма, которая позволила ей пройти шестимесячное обучение в Германии в 1933 и 1934 годах. Она планировала работать с Куртом Штерном, который продемонстрировал кроссинговер у дрозофилы всего через несколько недель после того, как это сделали Макклинток и Крейтон; однако Штерн эмигрировал в Соединенные Штаты. Вместо этого она работала с генетиком Рихардом Б. Гольдшмидтом, который был директором Института биологии имени Кайзера Вильгельма в Берлине. Она покинула Германию раньше срока из-за нарастающего политического напряжения в Европе, вернулась в Корнелл, но обнаружила, что университет не намерен нанимать женщину-профессора. В 1936 году она приняла предложение ассистент-профессора, предложенное ей Льюисом Штадлером в отделе ботаники Университета Миссури в Колумбии. Еще находясь в Корнелле, она была поддержана двухлетней грантом Фонда Рокфеллера, полученным для нее усилиями Эмерсона.

McClintock began her studies at Cornell's College of Agriculture in 1919. There, she participated in student government and was invited to join a sorority, though she soon realized that she preferred not to join formal organizations. Instead, McClintock took up music, specifically jazz. She studied botany, receiving a BSc in 1923. Her interest in genetics began when she took her first course in that field in 1921. The course was based on a similar one offered at Harvard University, and was taught by C. B. Hutchison, a plant breeder and geneticist. Hutchison was impressed by McClintock's interest, and telephoned to invite her to participate in the graduate genetics course at Cornell in 1922. McClintock pointed to Hutchison's invitation as a catalyst for her interest in genetics: "Obviously, this telephone call cast the die for my future. I remained with genetics thereafter." Although it has been reported that women could not major in genetics at Cornell, and therefore her MS and PhD—earned in 1925 and 1927, respectively—were officially awarded in botany, recent research has revealed that women were permitted to earn graduate degrees in Cornell's Plant Breeding Department during the time that McClintock was a student at Cornell. During her graduate studies and postgraduate appointment as a botany instructor, McClintock was instrumental in assembling a group that studied the new field of cytogenetics in maize. This group brought together plant breeders and cytologists, and included Marcus Rhoades, future Nobel laureate George Beadle, and Harriet Creighton. Rollins A. Emerson, head of the Plant Breeding Department, supported these efforts, although he was not a cytologist himself. She also worked as a research assistant for Lowell Fitz Randolph and then for Lester W. Sharp, both Cornell botanists. McClintock's cytogenetic research focused on developing ways to visualize and characterize maize chromosomes. This particular part of her work influenced a generation of students, as it was included in most textbooks. She also developed a technique using carmine staining to visualize maize chromosomes, and showed for the first time the morphology of the 10 maize chromosomes. This discovery was made because she observed cells from the microspore as opposed to the root tip. By studying the morphology of the chromosomes, McClintock was able to link specific chromosome groups of traits that were inherited together. Marcus Rhoades noted that McClintock's 1929 Genetics paper on the characterization of triploid maize chromosomes triggered scientific interest in maize cytogenetics, and attributed to her 10 of the 17 significant advances in the field that were made by Cornell scientists between 1929 and 1935. In 1930, McClintock was the first person to describe the cross shaped interaction of homologous chromosomes during meiosis. The following year, McClintock and Creighton proved the link between chromosomal crossover during meiosis and the recombination of genetic traits. They observed how the recombination of chromosomes seen under a microscope correlated with new traits. Until this point, it had only been hypothesized that genetic recombination could occur during meiosis, although it had not been shown genetically. McClintock published the first genetic map for maize in 1931, showing the order of three genes on maize chromosome 9. This information provided necessary data for the crossing over study she published with Creighton; they also showed that crossing over occurs in sister chromatids as well as homologous chromosomes. In 1938, she produced a cytogenetic analysis of the centromere, describing the organization and function of the centromere, as well as the fact that it can divide. McClintock's breakthrough publications, and support from her colleagues, led to her being awarded several postdoctoral fellowships from the National Research Council. This funding allowed her to continue to study genetics at Cornell, the University of Missouri, and the California Institute of Technology, where she worked with E. G. Anderson. During the summers of 1931 and 1932, she worked at the University of Missouri with geneticist Lewis Stadler, who introduced her to the use of X rays as a mutagen. Exposure to X rays can increase the rate of mutation above the natural background level, making it a powerful research tool for genetics. Through her work with X ray mutagenized maize, she identified ring chromosomes, which form when the ends of a single chromosome fuse together after radiation damage. From this evidence, McClintock hypothesized that there must be a structure on the chromosome tip that would normally ensure stability. She showed that the loss of ring chromosomes at meiosis caused variegation in maize foliage in generations subsequent to irradiation resulting from chromosomal deletion. During this period, she demonstrated the presence of the nucleolus organizer region on a region on maize chromosome 6, which is required for the assembly of the nucleolus. In 1933, she established that cells can be damaged when nonhomologous recombination occurs. During this same period, McClintock hypothesized that the tips of chromosomes are protected by telomeres. McClintock received a fellowship from the Guggenheim Foundation that made possible six months of training in Germany during 1933 and 1934. She had planned to work with Curt Stern, who had demonstrated crossing over in Drosophila just weeks after McClintock and Creighton had done so; however, Stern emigrated to the United States. Instead, she worked with geneticist Richard B. Goldschmidt, who was a director of the Kaiser Wilhelm Institute for Biology in Berlin. She left Germany early amidst mounting political tension in Europe, returned to Cornell, but found that the university would not hire a woman professor. In 1936, she accepted an Assistant Professorship offered to her by Lewis Stadler in the Department of Botany at the University of Missouri in Columbia. While still at Cornell, she was supported by a two year Rockefeller Foundation grant obtained for her through Emerson's efforts.

Университет Миссури

Во время работы в Миссури Макклинток расширила свои исследования влияния рентгеновских лучей на цитогенетику кукурузы. Макклинток наблюдала разрывы и воссоединения хромосом в облученных клетках кукурузы. Она также показала, что у некоторых растений спонтанные разрывы хромосом происходят в клетках эндосперма. В ходе митоза она заметила, что концы оборванных хроматид воссоединяются после репликации хромосом. В анафазе митоза оборванные хромосомы формировали хроматидный мостик, который разрывался при движении хроматид к полюсам клетки. Оборванные концы воссоединялись в интерфазе следующего митоза, и цикл повторялся, вызывая масштабные мутации, которые она могла обнаружить как пестроту в эндосперме. Этот цикл разрыва – воссоединения – мостика был ключевым цитогенетическим открытием по нескольким причинам. Во-первых, он показал, что воссоединение хромосом не является случайным событием, а во-вторых, продемонстрировал источник масштабных мутаций. По этой причине он остаётся областью интереса в исследованиях рака и сегодня. Несмотря на прогресс в исследованиях в Миссури, Макклинток не была удовлетворена своим положением в университете. Она вспоминала, что её исключали из заседаний факультета и не информировали о вакансиях в других учреждениях. В 1940 году она написала Чарльзу Бёрнему: «Я решила, что должна искать другую работу. Насколько я понимаю, здесь для меня больше ничего нет. Я – ассистент профессора с зарплатой 3000 долларов, и я уверена, что это мой предел». Изначально должность Макклинток была создана специально для неё Штадлером и, возможно, зависела от его присутствия в университете. Макклинток полагала, что не получит постоянную должность в Миссури, хотя, по некоторым сведениям, она знала, что ей предложат повышение весной 1942 года. Недавние данные свидетельствуют о том, что Макклинток, скорее всего, решила покинуть Миссури из-за потери доверия к своему работодателю и администрации университета, обнаружив, что её работа окажется под угрозой, если Штадлер перейдёт в Калтех, что он рассматривал. Реакция университета на действия Штадлера усилила её чувства. В начале 1941 года она взяла отпуск из Миссури в надежде найти другую работу. Она приняла приглашение занять должность приглашённого профессора в Колумбийском университете, где её бывший коллега из Корнелла Маркус Роудс был профессором. Роудс также предложил ей разделить его исследовательскую площадку в Колд-Спринг-Харбор на Лонг-Айленде. В декабре 1941 года ей предложила исследовательскую должность Милислав Демерец, недавно назначенный исполняющим обязанности директора Департамента генетики Института Карнеги в Вашингтоне в лаборатории Колд-Спринг-Харбор; Макклинток приняла его приглашение, несмотря на свои сомнения, и стала постоянным членом преподавательского состава.

During her time at Missouri, McClintock expanded her research on the effect of X rays on maize cytogenetics. McClintock observed the breakage and fusion of chromosomes in irradiated maize cells. She was also able to show that, in some plants, spontaneous chromosome breakage occurred in the cells of the endosperm. Over the course of mitosis, she observed that the ends of broken chromatids were rejoined after the chromosome replication. In the anaphase of mitosis, the broken chromosomes formed a chromatid bridge, which was broken when the chromatids moved towards the cell poles. The broken ends were rejoined in the interphase of the next mitosis, and the cycle was repeated, causing massive mutation, which she could detect as variegation in the endosperm. This breakage–rejoining–bridge cycle was a key cytogenetic discovery for several reasons. First, it showed that the rejoining of chromosomes was not a random event, and second, it demonstrated a source of large scale mutation. For this reason, it remains an area of interest in cancer research today. Although her research was progressing at Missouri, McClintock was not satisfied with her position at the university. She recalled being excluded from faculty meetings, and was not made aware of positions available at other institutions. In 1940, she wrote to Charles Burnham, "I have decided that I must look for another job. As far as I can make out, there is nothing more for me here. I am an assistant professor at $3,000 and I feel sure that that is the limit for me." Initially, McClintock's position was created especially for her by Stadler, and might have depended on his presence at the university. McClintock believed she would not gain tenure at Missouri, even though according to some accounts, she knew she would be offered a promotion from Missouri in the spring of 1942. Recent evidence reveals that McClintock more likely decided to leave Missouri because she had lost trust in her employer and in the university administration, after discovering that her job would be in jeopardy if Stadler were to leave for Caltech, as he had considered doing. The university's retaliation against Stadler amplified her sentiments. In early 1941, she took a leave of absence from Missouri in hopes of finding a position elsewhere. She accepted a visiting Professorship at Columbia University, where her former Cornell colleague Marcus Rhoades was a professor. Rhoades also offered to share his research field at Cold Spring Harbor on Long Island. In December 1941, she was offered a research position by Milislav Demerec, the newly appointed acting director of the Carnegie Institution of Washington's Department of Genetics Cold Spring Harbor Laboratory; McClintock accepted his invitation despite her qualms and became a permanent member of the faculty.

Холодная Пристань

После истечения годичного срока временного назначения Макклинток приняла постоянную должность исследователя в лаборатории Cold Spring Harbor. Там она проявила высокую продуктивность и продолжила работу с циклом разрыва-слияния, используя его в качестве альтернативы рентгеновскому излучению для картирования новых генов. В 1944 году, в знак признания её значительного вклада в генетику в этот период, Макклинток была избрана членом Национальной академии наук – она стала лишь третьей женщиной, удостоенной этой чести. В следующем году она была избрана первым женским президентом Американского генетического общества, а в 1939 году – его вице-президентом. В 1944 году по предложению Джорджа Бидла она провела цитогенетический анализ *Neurospora crassa*, который он использовал для демонстрации принципа «один ген – один фермент». Он пригласил её в Стэнфорд для проведения этого исследования. Ей удалось определить число хромосом, или кариотип, *N. crassa*, и описать полный жизненный цикл этого вида. Бидл отметил: «Барбара за два месяца работы в Стэнфорде сделала больше для прояснения цитологии *Neurospora*, чем все остальные цитологические генетики за всю предшествующую историю изучения плесневых грибов». С тех пор *N. crassa* стал модельной системой для классического генетического анализа.

Открытие элементов управления

Летом 1944 года в лаборатории Cold Spring Harbor Макклинток начала систематические исследования механизмов мозаичных цветовых узоров семян кукурузы и нестабильного наследования этого мозаицизма. Она выявила два новых доминантных и взаимодействующих генетических локуса, которые она назвала Диссоциацией (Ds) и Активатором (Ac). Она обнаружила, что Диссоциация не просто вызывает расщепление или разрыв хромосомы, но также оказывает разнообразное влияние на соседние гены при наличии Активатора, включая превращение некоторых стабильных мутаций в нестабильные. В начале 1948 года она сделала неожиданное открытие: и Диссоциация, и Активатор способны к транспозиции, то есть изменению своего положения на хромосоме. Она наблюдала за эффектами транспозиции Ac и Ds по изменяющимся рисункам окраски зерен кукурузы в течение нескольких поколений контролируемых скрещиваний и описала взаимосвязь между этими двумя локусами посредством детального микроскопического анализа. Она пришла к выводу, что Ac контролирует транспозицию Ds с хромосомы 9, а перемещение Ds сопровождается разрывом хромосомы. Когда Ds перемещается, ген, отвечающий за цвет алеуроновой оболочки, освобождается от подавляющего действия Ds и переходит в активную форму, что запускает синтез пигмента в клетках. Транспозиция Ds в разных клетках происходит случайным образом: она может перемещаться в одних клетках, но не в других, что и вызывает цветовую мозаику. Размер цветного пятна на семени определяется стадией развития семени в момент диссоциации. Макклинток также установила, что транспозиция Ds определяется количеством копий Ac в клетке. В период с 1948 по 1950 год она разработала теорию, согласно которой эти подвижные элементы регулируют гены, ингибируя или модулируя их активность. Она называла Диссоциацию и Активатор «контролирующими единицами», а позднее – «контролирующими элементами», чтобы отличать их от генов. Она предположила, что регуляция генов может объяснить, как сложные многоклеточные организмы, состоящие из клеток с идентичными геномами, имеют клетки с различными функциями. Открытие Макклинток бросило вызов представлению о геноме как о статичном наборе инструкций, передаваемых из поколения в поколение. В 1950 году она опубликовала статью «Происхождение и поведение мутабельных локусов у кукурузы» в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences, в которой представила результаты своих исследований Ac/Ds и свои идеи о регуляции генов. Летом 1951 года она доложила о своей работе по происхождению и поведению мутабельных локусов у кукурузы на ежегодном симпозиуме в лаборатории Cold Spring Harbor, представив доклад с тем же названием. В докладе рассматривалась нестабильность, вызванная Ds и Ac или только Ac, в четырех генах, а также тенденция этих генов непредсказуемо возвращаться к дикому фенотипу. Она также выявила «семьи» транспозонов, которые не взаимодействовали друг с другом. Ее работа над контролирующими элементами и регуляцией генов была концептуально сложной и не сразу была понята или принята ее современниками; она описала реакцию на ее исследования как «смущение, даже враждебность». Тем не менее, Макклинток продолжала развивать свои идеи о контролирующих элементах. В 1953 году она опубликовала статью в журнале Genetics, в которой представила все свои статистические данные, и в течение 1950-х годов читала лекции в университетах по всей стране, рассказывая о своей работе. Она продолжила изучение этой проблемы и выявила новый элемент, который она назвала Супрессором мутатора (Spm). Он был похож на Ac/Ds, но действовал более сложным образом. Как и Ac/Ds, некоторые его версии могли транспонироваться самостоятельно, а некоторые – нет; в отличие от Ac/Ds, при его наличии он полностью подавлял экспрессию мутантных генов, которые обычно не подавлялись полностью. Основываясь на реакции других ученых на ее работу, Макклинток опасалась отчуждения от научного сообщества и с 1953 года была вынуждена прекратить публикацию отчетов о своих исследованиях контролирующих элементов.

In the summer of 1944 at Cold Spring Harbor Laboratory, McClintock began systematic studies on the mechanisms of the mosaic color patterns of maize seed and the unstable inheritance of this mosaicism. She identified two new dominant and interacting genetic loci that she named Dissociation (Ds) and Activator (Ac). She found that the Dissociation did not just dissociate or cause the chromosome to break, it also had a variety of effects on neighboring genes when the Activator was also present, which included making certain stable mutations unstable. In early 1948, she made the surprising discovery that both Dissociation and Activator could transpose, or change position, on the chromosome. She observed the effects of the transposition of Ac and Ds by the changing patterns of coloration in maize kernels over generations of controlled crosses, and described the relationship between the two loci through intricate microscopic analysis. She concluded that Ac controls the transposition of the Ds from chromosome 9, and that the movement of Ds is accompanied by the breakage of the chromosome. When Ds moves, the aleurone color gene is released from the suppressing effect of the Ds and transformed into the active form, which initiates the pigment synthesis in cells. The transposition of Ds in different cells is random, it may move in some but not others, which causes color mosaicism. The size of the colored spot on the seed is determined by stage of the seed development during dissociation. McClintock also found that the transposition of Ds is determined by the number of Ac copies in the cell. Between 1948 and 1950, she developed a theory by which these mobile elements regulated the genes by inhibiting or modulating their action. She referred to Dissociation and Activator as "controlling units"—later, as "controlling elements"—to distinguish them from genes. She hypothesized that gene regulation could explain how complex multicellular organisms made of cells with identical genomes have cells of different function. McClintock's discovery challenged the concept of the genome as a static set of instructions passed between generations. In 1950, she reported her work on Ac/Ds and her ideas about gene regulation in a paper entitled "The origin and behavior of mutable loci in maize" published in the journal Proceedings of the National Academy of Sciences. In summer 1951, she reported her work on the origin and behavior of mutable loci in maize at the annual symposium at Cold Spring Harbor Laboratory, presenting a paper of the same name. The paper delved into the instability caused by Ds and Ac or just Ac in four genes, along with the tendency of those genes to unpredictably revert to the wild phenotype. She also identified "families" of transposons, which did not interact with one another. Her work on controlling elements and gene regulation was conceptually difficult and was not immediately understood or accepted by her contemporaries; she described the reception of her research as "puzzlement, even hostility". Nevertheless, McClintock continued to develop her ideas on controlling elements. She published a paper in Genetics in 1953, where she presented all her statistical data, and undertook lecture tours to universities throughout the 1950s to speak about her work. She continued to investigate the problem and identified a new element that she called Suppressor mutator (Spm), which, although similar to Ac/Ds, acts in a more complex manner. Like Ac/Ds, some versions could transpose on their own and some could not; unlike Ac/Ds, when present, it fully suppressed the expression of mutant genes when they normally would not be entirely suppressed. Based on the reactions of other scientists to her work, McClintock felt she risked alienating the scientific mainstream, and from 1953 was forced to stop publishing accounts of her research on controlling elements.

Происхождение кукурузы

В 1957 году Макклинток получила финансирование от Национальной академии наук для начала исследований местных сортов кукурузы в Центральной Америке и Южной Америке. Она интересовалась изучением эволюции кукурузы посредством хромосомных изменений, а работа в Южной Америке позволила бы ей проводить исследования в большем масштабе. Макклинток изучала хромосомные, морфологические и эволюционные особенности различных рас кукурузы. После многолетней работы в 1960-х и 1970-х годах Макклинток и ее коллеги опубликовали основополагающую работу «Хромосомный состав рас кукурузы», внеся значительный вклад в палеоботанику, этноботанику и эволюционную биологию.

Восстановление

Макклинток официально ушла в отставку с должности в Институте Карнеги в 1967 году и стала почетным членом Института Карнеги в Вашингтоне. Эта награда позволила ей продолжать работу с аспирантами и коллегами в лаборатории Cold Spring Harbor в качестве профессора-эмериты; она жила в этом городе. Обращаясь к своему решению, принятому 20 лет назад, прекратить публикацию подробных отчетов о своей работе над контролирующими элементами, она написала в 1973 году:

Значение вклада Макклинток проявилось в 1960-х годах, когда работа французских генетиков Франсуа Жакоба и Жака Монода описала генетическую регуляцию лакоперана – концепцию, которую она продемонстрировала с помощью Ac/Ds еще в 1951 году. После публикации в 1961 году статьи Жакоба и Монода в журнале «Molecular Biology» под названием «Генетические регуляторные механизмы в синтезе белков», Макклинток написала статью для «American Naturalist», сравнивая лакоперон и свою работу над контролирующими элементами в кукурузе. Даже в конце двадцатого века вклад Макклинток в биологию все еще не был широко признан как открытие генетической регуляции. Макклинток обычно признавали первооткрывателем транспозиции после того, как другие исследователи наконец обнаружили этот процесс у бактерий, дрожжей и бактериофагов в конце 1960-х и начале 1970-х годов. В этот период молекулярная биология разработала значительные новые технологии, и ученые смогли продемонстрировать молекулярные основы транспозиции. В 1970-х годах Ac и Ds были клонированы другими учеными и оказались транспозонами класса II. Ac – это полноценный транспозон, способный производить функциональную транспозазу, необходимую для перемещения элемента в геноме. Ds имеет мутацию в гене транспозазы, что означает, что он не может перемещаться без другого источника транспозазы. Таким образом, как отмечала Макклинток, Ds не может перемещаться в отсутствие Ac. Spm также был идентифицирован как транспозон. Последующие исследования показали, что транспозоны обычно не перемещаются, если клетка не подвергается стрессу, например, облучению или циклу разрыва-слияния, и, следовательно, их активация во время стресса может служить источником генетической изменчивости для эволюции. Макклинток понимала роль транспозонов в эволюции и изменении генома задолго до того, как другие исследователи осознали эту концепцию. В настоящее время Ac/Ds используется в биологии растений в качестве инструмента для создания мутантных растений, используемых для характеристики функций генов.

Почетные звания и награды

В 1947 году Макклинток получила награду за достижения от Американской ассоциации университетских женщин. В 1959 году она была избрана членом Американской академии искусств и наук. В 1967 году Макклинток была удостоена премии Кимбер по генетике; три года спустя, в 1970 году, Ричард Никсон вручил ей Национальную медаль науки. Она стала первой женщиной, удостоенной Национальной медали науки. В 1973 году в Колд-Спринг-Харбор здание было названо в её честь. В 1978 году она получила премию Фонда Луиса и Берты Фридман и премию Луиса С. Розенштейла. В 1981 году она стала первой обладательницей гранта Фонда Макартура и была удостоена премии Альберта Ласкера за фундаментальные медицинские исследования, премии Вольфа в области медицины и медали Томаса Ханта Моргана от Американского общества генетики. В 1982 году она была удостоена премии Луизы Гросс Хорвиц Колумбийского университета за исследования в области «эволюции генетической информации и контроля её экспрессии». Наиболее примечательно, в 1983 году она получила Нобелевскую премию по физиологии или медицине, став первой женщиной, удостоенной этой премии единолично, и первой американской женщиной, получившей какую-либо Нобелевскую премию в области науки единолично. Нобелевский фонд присудил ей эту премию за открытие «мобильных генетических элементов», более чем через 30 лет после первоначального описания ею феномена контролирующих элементов. Шведская академия наук сравнила её научную карьеру с карьерой Грегора Менделя при присуждении премии. В 1989 году она была избрана иностранным членом Королевского общества (ForMemRS). В 1993 году Макклинток получила медаль Бенджамина Франклина за выдающиеся достижения в науке от Американского философского общества. Ранее, в 1946 году, она была избрана в Американское философское общество (APS). Ей были присвоены 14 почетных степеней доктора наук и почетная степень доктора гуманитарных наук. В 1986 году её имя было занесено в Национальный женский Зал славы. В последние годы жизни Макклинток вела более активную общественную деятельность, особенно после выхода в 1983 году биографии, написанной Эвелин Фокс Келлер, «Чувство организма», которая сделала историю Макклинток известной широкой публике. Она оставалась активным членом сообщества Колд-Спринг-Харбор и читала лекции о мобильных генетических элементах и истории генетических исследований для молодых ученых. В 1987 году была опубликована антология из 43 её публикаций под названием «Открытие и характеристика транспонируемых элементов: собрание трудов Барбары Макклинток». Премия Макклинток названа в её честь. Среди лауреатов премии – Дэвид Баулкомб, Детлеф Вайгель, Роберт А. Мартиенсен, Джеффри Д. Палмер и Сьюзан Р. Весслер.

In 1947, McClintock received the Achievement Award from the American Association of University Women. She was elected a Fellow of the American Academy of Arts and Sciences in 1959. In 1967, McClintock was awarded the Kimber Genetics Award; three years later, she was given the National Medal of Science by Richard Nixon in 1970. She was the first woman to be awarded the National Medal of Science. Cold Spring Harbor named a building in her honor in 1973. She received the Louis and Bert Freedman Foundation Award and the Lewis S. Rosensteil Award in 1978. In 1981, she became the first recipient of the MacArthur Foundation Grant, and was awarded the Albert Lasker Award for Basic Medical Research, the Wolf Prize in Medicine and the Thomas Hunt Morgan Medal by the Genetics Society of America. In 1982, she was awarded the Louisa Gross Horwitz Prize from Columbia University for her research in the "evolution of genetic information and the control of its expression." Most notably, she received the Nobel Prize for Physiology or Medicine in 1983, the first woman to win that prize unshared, and the first American woman to win any unshared Nobel Prize in the sciences. It was given to her by the Nobel Foundation for discovering "mobile genetic elements"; this was more than 30 years after she initially described the phenomenon of controlling elements. She was compared to Gregor Mendel in terms of her scientific career by the Swedish Academy of Sciences when she was awarded the Prize. She was elected a Foreign Member of the Royal Society (ForMemRS) in 1989. McClintock received the Benjamin Franklin Medal for Distinguished Achievement in the Sciences of the American Philosophical Society in 1993. She had been previously elected to the APS in 1946. She was awarded 14 Honorary Doctor of Science degrees and an Honorary Doctor of Humane Letters. In 1986 she was inducted into the National Women's Hall of Fame. During her final years, McClintock led a more public life, especially after Evelyn Fox Keller's 1983 biography of her, A Feeling for the Organism, brought McClintock's story to the public. She remained a regular presence in the Cold Spring Harbor community, and gave talks on mobile genetic elements and the history of genetics research for the benefit of junior scientists. An anthology of her 43 publications The Discovery and Characterization of Transposable Elements: The Collected Papers of Barbara McClintock was published in 1987. The McClintock Prize is named in her honor. Laureates of the award include David Baulcombe, Detlef Weigel, Robert A. Martienssen, Jeffrey D. Palmer and Susan R. Wessler.

Поздние годы

После получения Нобелевской премии Макклинток посвятила свои последние годы работе в качестве ключевого руководителя и исследователя в этой области в лаборатории Cold Spring Harbor на Лонг-Айленде, штат Нью-Йорк. Макклинток скончалась от естественных причин в Хантингтоне, штат Нью-Йорк, 2 сентября 1992 года в возрасте 90 лет, так и не выйдя замуж и не имея детей.

Наследие

Макклинток была предметом биографии физика Эвелин Фокс Келлер 1983 года под названием «Чувство организма». Келлер утверждала, что, поскольку Макклинток чувствовала себя посторонней в своей области (частично из-за своего пола), она смогла взглянуть на свои научные объекты с точки зрения, отличной от общепринятой, что привело к нескольким важным открытиям. Келлер показывает, как это привело к тому, что многие её коллеги отвергали её идеи и подрывали её способности на протяжении многих лет. Например, когда Макклинток представила свои выводы о том, что генетика кукурузы не соответствует менделевским закономерностям, генетик Сеуолл Райт выразил убеждение, что она не понимает лежащую в основе математику своей работы, убеждение, которое он также высказывал в отношении других женщин в то время. Кроме того, генетик Лотте Ауэрбах рассказала, что Джошуа Ледерберг вернулся из визита в лабораторию Макклинток со словами: «Клянусь Богом, эта женщина либо сумасшедшая, либо гений». Как вспоминает Ауэрбах, Макклинток выгнала Ледерберга и его коллег через полчаса «из-за их высокомерия. Она не терпела высокомерия. Она чувствовала, что пересекла пустыню в одиночку, и никто не последовал за ней». В 2001 году вышла вторая биография, написанная историком науки Натаниэлем К. Комфортом под названием «Запутанное поле: Поиски Барбарой Макклинток закономерностей генетического контроля», которая оспорила эту точку зрения. Биография Комфорта опровергает утверждение о том, что Макклинток была маргинализирована другими учеными, что он называет «Мифом о Макклинток», и утверждает, что этот миф был увековечен как самой Макклинток, так и в более ранней биографии Келлер. Однако Комфорт утверждает, что Макклинток не подвергалась дискриминации из-за своего пола, ссылаясь на то, что она пользовалась уважением своих профессиональных коллег, даже в начале своей карьеры. Многие современные биографические работы о женщинах в науке содержат рассказы о работе и опыте Макклинток. Она представлена в качестве образца для подражания для девочек в таких произведениях детской литературы, как «Барбара Макклинток, генетик, лауреат Нобелевской премии» Эдит Хоуп Файн, «Барбара Макклинток: Одна в своей области» Деборы Хейлигман и «Барбара Макклинток» Мэри Киттредж. Недавняя биография для молодежи Наоми Пашахофф «Барбара Макклинток, гений генетики» предлагает новый взгляд, основанный на современной литературе. 4 мая 2005 года Почтовая служба США выпустила серию почтовых марок «Американские ученые», состоящую из четырех 37-центовых самоклеящихся марок в различных конфигурациях. На марках были изображены Барбара Макклинток, Джон фон Нейман, Джозиа Виллард Гиббс и Ричард Фейнман. Макклинток также была изображена на четырехмарковой серии 1989 года из Швеции, иллюстрирующей работы восьми генетиков, удостоенных Нобелевской премии. Лабораторное здание в Лаборатории Колд-Спринг-Харбор было названо в её честь. В её честь названа улица в новом научном парке «Общество развития Адлерсхофа» в Берлине. В 2022 году в Корнеллском университете общежитие площадью 103 835 квадратных футов было названо в честь Макклинток. Некоторые черты личности и научные достижения Макклинток были упомянуты в романе Джеффри Евгенидеса 2011 года «Заговор о браке», в котором рассказывается история генетика дрожжей по имени Леонард, страдающего биполярным расстройством. Он работает в лаборатории, во многом основанной на Колд-Спринг-Харбор. Персонаж, напоминающий Макклинток, — это отшельнический генетик в вымышленной лаборатории, который делает те же открытия, что и её реальный прототип. Джудит Пратт написала пьесу о Макклинток под названием MAIZE, которая была прочитана в театре Artemisia в Чикаго в 2015 году и поставлена в Итаке, штат Нью-Йорк, в доме Корнеллского университета в феврале-марте 2018 года.

McClintock was the subject of a 1983 biography by physicist Evelyn Fox Keller, titled A Feeling for the Organism. Keller argued that because McClintock felt like an outsider within her field, (in part, because of her sex) she was able to look at her scientific subjects from a perspective different from the dominant one, leading to several important insights. Keller shows how this led many of her colleagues to reject her ideas and undermine her abilities for many years. For example, when McClintock presented her findings that the genetics of maize did not conform to Mendelian distributions, geneticist Sewall Wright expressed the belief that she did not understand the underlying mathematics of her work, a belief he had also expressed towards other women at the time. In addition, geneticist Lotte Auerbach recounted that Joshua Lederberg returned from a visit to McClintock's lab with the remark: 'By God, that woman is either crazy or a genius.' " As Auerbach recounts, McClintock had thrown Lederberg and his colleagues out after half an hour 'because of their arrogance. She was intolerant of arrogance She felt she had crossed a desert alone and no one had followed her.'" In 2001, a second biography by science historian Nathaniel C. Comfort's The Tangled Field: Barbara McClintock's Search for the Patterns of Genetic Control challenged this narrative. Comfort's biography contests the claim that McClintock was marginalized by other scientists, which he calls the "McClintock Myth" and argues was perpetuated both by McClintock herself as well as in the earlier biography by Keller. Comfort, however, asserts that McClintock was not discriminated against because of her gender, citing that she was well regarded by her professional peers, even in the early years of her career. Many recent biographical works on women in science feature accounts of McClintock's work and experience. She is held up as a role model for girls in such works of children's literature as Edith Hope Fine's Barbara McClintock, Nobel Prize Geneticist, Deborah Heiligman's Barbara McClintock: Alone in Her Field and Mary Kittredge's Barbara McClintock. A recent biography for young adults by Naomi Pasachoff, Barbara McClintock, Genius of Genetics, provides a new perspective, based on the current literature. On May 4, 2005, the United States Postal Service issued the "American Scientists" commemorative postage stamp series, a set of four 37 cent self adhesive stamps in several configurations. The scientists depicted were Barbara McClintock, John von Neumann, Josiah Willard Gibbs, and Richard Feynman. McClintock was also featured in a 1989 four stamp issue from Sweden which illustrated the work of eight Nobel Prize winning geneticists. A laboratory building at Cold Spring Harbor Laboratory were named for her. A street has been named after her in the new "Adlershof Development Society" science park in Berlin. A 103,835 square foot residence hall at Cornell University was named for McClintock in 2022. Some of McClintock's personality and scientific achievements were referred to in Jeffrey Eugenides's 2011 novel The Marriage Plot, which tells the story of a yeast geneticist named Leonard who has bipolar disorder. He works at a laboratory loosely based on Cold Spring Harbor. The character reminiscent of McClintock is a reclusive geneticist at the fictional laboratory, who makes the same discoveries as her factual counterpart. Judith Pratt wrote a play about McClintock, called MAIZE, which was read at Artemesia Theatre in Chicago in 2015, and was produced in Ithaca NY, the home of Cornell University, in February–March 2018.

Основные публикации

Макклинток, Б., Като Ямакаке, Т. А. & Blumenschein, A. (1981). Хромосомный состав рас кукурузы. Его значение для понимания взаимосвязей между расами и сортами в Америке. Чапинго, Мексика: Escuela de Nacional de Agricultura, Colegio de Postgraduados.