Генетическое заболевание лошадей: Синдром летальной белизны

Введение

Генетическое расстройство у лошадей

Смертельно белый синдром (LWS), также называемый синдромом смертельно белой окраски (OLWS), смертельно белым overo (LWO) и синдромом смертельно белого жеребенка overo (OLWFS), – это аутосомное генетическое расстройство, наиболее часто встречающееся у американских пеинт-хорсов. Пораженные жеребята рождаются после полной 11-месячной беременности и внешне выглядят нормально, хотя у них полностью или почти полностью белая шерсть и голубые глаза. Однако внутренне у этих жеребят не функционирует толстая кишка. В течение нескольких часов появляются признаки колики; пораженные жеребята умирают в течение нескольких дней. Поскольку смерть часто болезненна, таких жеребят часто гуманно усыпляют после постановки диагноза. Болезнь особенно трагична, поскольку жеребята рождаются, казалось бы, здоровыми после вынашивания до полного срока. Механизм развития заболевания схож с болезнью Гиршпрунга у людей. Мутация в середине гена эндотелинового рецептора типа B (EDNRB) вызывает смертельно белый синдром у гомозигот. Носители, являющиеся гетерозиготами – то есть имеющие одну копию мутировавшего аллеля, но сами здоровы – теперь могут быть надежно идентифицированы с помощью ДНК-теста. Для рождения пораженного жеребенка оба родителя должны быть носителями одной копии аллеля LWS. Лошади, гетерозиготные по гену, вызывающему смертельно белый синдром, часто демонстрируют пятнистую окраску шерсти, обычно известную как "frame" или "frame overo". Однако окрас шерсти сам по себе не всегда указывает на наличие LWS или носительства. Рисунок "frame" может быть слабо выражен или замаскирован другими пятнистыми рисунками. Кроме того, различные генетические механизмы приводят к рождению здоровых белых жеребят и не связаны с LWS, что является еще одной причиной генетического тестирования потенциальных производителей. Некоторая путаница также возникает из-за того, что термин "overo" используется для описания ряда других пятнистых рисунков, отличных от "frame". Хотя лечения или лекарства от LWS не существует, белый жеребенок без LWS, который выглядит больным, может страдать от излечимого состояния.

Знаки

В отличие от преждевременных рождений и мертворожденных или слабых жеребят, вызванных некоторыми летальными генами, связанными с ослаблением окраски шерсти, жеребята, рожденные с летальным белым синдромом, кажутся полностью сформированными и здоровыми. Шерсть полностью или почти полностью белая, с непигментированной розовой кожей под ней. Если присутствуют пигментированные участки, они могут быть любого цвета и чаще всего встречаются вокруг морды, нижней части живота, а также в области крупа или хвоста. Здоровые жеребята выделяют меконий – первый стул – вскоре после рождения. Некоторым здоровым жеребятам может потребоваться клизма для облегчения этого процесса, но меконий у жеребят с ЛБС оказывается плотно скомканным в верхних отделах кишечника и не выходит, даже при использовании клизмы. Смерть наступает из-за неразвитой части пищеварительной системы. Толстая кишка лошади – это сложная система, где происходит большая часть пищеварения, и она состоит из слепой кишки, ободочной кишки и прямой кишки. При вскрытии жеребят с ЛБС обнаруживается бледная и недоразвитая ободочная кишка.

Наследие и выражение

Генетические состояния, затрагивающие более одного физического признака — в случае летального белого синдрома, как пигментные клетки, так и клетки энтеральной нервной системы — называются плеиотропными. Необычный случай плеиотропии у жеребят с ЛВС сразу же навел на мысль, что синдром связан с важной частью эмбриональной ткани, называемой нервным гребнем. К таким регуляторным генам относится эндотелиновый рецептор типа B (EDNRB). Мутация в середине гена EDNRB, Ile118Lys, вызывает летальный белый синдром. В этой мутации "опечатка" в ДНК заменяет изолейцин на лизин. Для получения жеребенка с ЛВС оба родителя должны быть гетерозиготами или носителями мутированного гена. Без генетического тестирования некоторые носители ошибочно идентифицируются как имеющие белые отметины из-за другого гена, а некоторые даже классифицируются как одноцветные. Не все лошади с гетерозиготной мутацией точно соответствуют стандартному визуальному описанию. Лошадь с мутацией Ile118Lys в гене EDNRB, которую нельзя легко идентифицировать как имеющую рисунок "frame", называется криптическим "frame". Помимо криптических "frame", значительная часть лошадей с фенотипом "frame" визуально неправильно идентифицируется, даже в клинических условиях. Кобыла четвертной породы дала положительный результат на наличие гена после того, как она и жеребец Paint с рисунком "frame" произвели жеребенка с ЛВС; отметины кобылы представляли собой тонкий белизну с отделенным белым пятном в правой ноздре, без других белых отметин. Несколько исследовательских групп предположили, что другие, "супрессорные" гены могут ограничивать экспрессию белых пятен "frame". С другой стороны, некоторые белые пятнистые лошади настолько сильно отмечены, что характер рисунка "frame" маскируется. В частности, рисунок tobiano, доминантный ген, является эпистатическим по отношению к overo. Неоднозначная терминология также способствует путанице, связанной с этим заболеванием. В настоящее время Американская ассоциация лошадей Paint Horse классифицирует лошадей как tobiano, одноцветных, "overo" и tovero. Ассоциация разделяет "overo" на три категории: Frame, Splash и Sabino. Чтобы быть классифицированной как "overo" Ассоциацией, лошадь должна соответствовать письменному описанию: белые отметины не переходят на спину, по крайней мере одна нога полностью одноцветная, хвост одноцветный, отметины на лице и нерегулярные, разбросанные или пятнистые белые пятна. Ситуацию еще больше осложняет то, что различные варианты Sabino также встречаются у некоторых пород лошадей, которые не несут генетику "frame" или каких-либо других пятнистых рисунков. Аналогично, официальная классификация лошади как одноцветной основывается не на генетическом тестировании, а на визуальном описании. Лошади, несущие генетику "frame" и других белых пятнистых рисунков, могут быть настолько слабо отмечены, что не соответствуют минимальным требованиям реестра для белых отметин. Это помогает объяснить, почему якобы одноцветные лошади производят пятнистое потомство, называемое "cropouts". Многие жеребята с летальным белым синдромом случайно появляются, когда заводчики скрещивают двух не протестированных криптических "frame", или известного "frame" и криптического "frame", но некоторые появляются в результате преднамеренного скрещивания двух известных "frame", будь то из-за невежества или безразличия. Производство жеребенка с ЛВС теперь полностью предотвратимо, поскольку большинство крупных лабораторий генетики животных теперь предлагают ДНК-тест для его выявления. Независимо от того, имеет ли лошадь визуально рисунок "frame" или нет, настоятельно рекомендуется тестировать лошадей "frame" или "overo" происхождения. Статистическая вероятность получения живого жеребенка с рисунком "frame" при скрещивании двух "frame" составляет 50%, что соответствует вероятности получения живого жеребенка с рисунком "frame" при скрещивании "frame" с не-"frame", что не несет риска получения жеребенка с ЛВС. Летальный белый синдром описывается как рецессивный, поскольку гетерозиготы (обозначаются как Oo или N/O) не страдают от кишечной аганглионии. Однако, если учитывать признак рисунка "frame", наследование признака следует неполной доминантной модели. Понятия "рецессивный" и "доминантный" предшествуют молекулярной биологии и технически применяются только к признакам, а не к самим генам. В плеиотропных состояниях, таких как ЛВС, применение "рецессивный" или "доминантный" может быть неоднозначным. Отдельной проблемой является номенклатура, применяемая к самому рисунку "frame". Хотя он следует доминантной модели наследования, наблюдаются отклонения. Большинство лошадей с мутацией Ile118Lys демонстрируют узнаваемый рисунок "frame", но небольшой процент настолько слабо отмечен, что не может быть классифицирован как "пятнистый" по стандартам породных реестров. Такие "одноцветные" лошади, скрещенные с одноцветным партнером, могут давать потомство с классическим рисунком "frame". Феномен "crop out" может создавать впечатление, что "frame" наследуется по рецессивному типу.

Genetic conditions which affect more than one physical trait—in the case of lethal white syndrome, both pigment cells and enteric nerve cells—are termed pleiotropic. The unusual instance of pleiotropy in LWS foals suggested early on that the syndrome was related to an important section of embryonic tissue called the neural crest. Such regulatory genes include endothelin receptor type B (EDNRB). A mutation in the middle of the EDNRB gene, Ile118Lys, causes lethal white syndrome. In this mutation, a "typo" in the DNA mistakes isoleucine for lysine. To produce a foal with LWS, both parents must be heterozygotes or carriers of the mutated gene. Without genetic testing, some carriers are misidentified as having white markings due to another gene, while some are even classified as solids. Not all horses with the heterozygous mutation exactly fit the standard visual description. A horse with the Ile118Lys mutation on EDNRB that is not readily identified as frame patterned is called a cryptic frame. In addition to cryptic frames, a significant proportion of horses with the frame phenotype are visually misidentified, even in clinical settings. A Quarter Horse mare tested positive for the gene after she and a frame Paint stallion produced a LWS foal; the mare's markings were a thin blaze with a disconnected white spot in the right nostril, with no other white markings. Several research groups have suggested that other, "suppressor" genes may limit the expression of frame pattern white spotting. On the other end of the spectrum, some white spotted horses are so extensively marked that the character of the frame pattern is masked. In particular, the tobiano pattern, a dominant gene, is epistatic to overo. Ambiguous terminology has also contributed to the confusion surrounding this disease. Currently, the American Paint Horse Association categorizes horses as tobiano, solid, "overo", and tovero. The association breaks down "overo" into three categories: Frame, Splash and Sabino. To be categorized as "overo" by the APHA, a horse must fit a written description: white spotting does not cross the back, at least one solid colored leg, solid tail, face markings, and irregular, scattered, or splashy white patches. To further complicate matters, various Sabino patterns also appear in some horse breeds that do not carry genetics for frame or any other spotting pattern. Likewise, official classification of a horse as an unspotted solid is based not on genetic testing, but on a visual description. Horses carrying genetics for frame and other white spotting patterns may be so minimally marked as to lack the registry's minimum requirements for white. This helps to account for allegedly solid horses producing spotted offspring, called cropouts. While many lethal white syndrome foals are accidentally produced when breeders cross two untested cryptic frames, or a known frame and a cryptic frame, some are produced by the intentional breeding of two known frames, whether out of ignorance or indifference. Producing a foal with LWS is now completely avoidable, because most major animal genetics labs now offer the DNA test for it. Whether a horse visually appears to have the frame pattern or not, testing horses of frame or "overo" lineage is highly recommended. The statistical likelihood of producing a living, frame patterned foal by crossing two frames is 50%, the same odds of producing a living, frame patterned foal from a frame to nonframe breeding which carries no risk of producing a lethal white syndrome foal. Lethal white syndrome is described as recessive because heterozygotes (written Oo or N/O) are not affected by intestinal agangliosis. However, if the frame pattern trait is included, inheritance of the trait follows an incomplete dominant pattern. The concept of "recessive" and "dominant" antedate molecular biology and technically apply only to traits, not to genes themselves. In pleiotropic conditions, such as LWS, the application of "recessive" or "dominant" can be ambiguous. A separate issue is the nomenclature applied to the frame pattern itself. While it follows a dominant pattern of inheritance, deviations occur. The majority of horses with the Ile118Lys mutation do exhibit the recognizable frame pattern, but a small percentage are too modestly marked to be classified as "spotted" by breed registries. Such "solid" horses, bred to a solid partner, can produce classically marked frames. The "crop out" phenomenon can make frame appear to follow a recessive mode of inheritance.

Распространенность

Ген LWS наиболее распространен у американской пёстрой лошади, но встречается в любой породе, которая может нести гены "frame" (особого типа пятнистости), включая американских куартерхорсов, аппалуз, чистокровных верховых, лошадей породы морган, миниатюрных лошадей, теннессийских ходячих лошадей и мустангов, а также лошадей, происходящих от этих пород. Лишь две лошади породы морган были идентифицированы как "frame overo". Породы, не несущие гены, отвечающие за тип пятнистости "frame", также не несут ген LWS.

Смертельно белые мимики

Не все белые, голубоглазые жеребята подвержены синдрому ЛВС. Другие гены могут давать здоровых лошадей с розовой кожей и голубыми глазами, имеющих белую или очень светло-кремовую масть. Лошадей сабино, гомозиготных по гену сабино 1 (Sb 1), часто называют "сабино-белыми", и они бывают полностью или почти полностью белыми. Не все лошади сабино несут ген Sb 1. Мутации, летальные только в гомозиготном состоянии, связаны с пятнистой белой мастью, глухотой и мегаколоном, вызванным кишечным аганглиозом.