Аттардағы өлімге алып келетін ақ синдромы

Кіріспе

Жылқылардағы генетикалық бұзылыс

Өлімге алып келетін ақ синдромы (LWS), сондай-ақ overo өлімге алып келетін ақ синдромы (OLWS), өлімге алып келетін ақ overo (LWO) және overo өлімге алып келетін ақ төл синдромы (OLWFS) деп те аталады. Бұл американдық бояулы жылқыларда ең көп кездесетін аутосомалық генетикалық ауру. Ауруға шалдыққан төлдер толық 11 айлық жүктіліктен кейін дүниеге келеді және сырттан қарағанда қалыпты көрінеді, бірақ олардың терісі толығымен ақ немесе көбінесе ақ түсті болып, көздері көк түсті болады. Дегенмен, ішкі органдарының арасында олардың ішегі жұмыс істемейді. Бірнеше сағаттан кейін құрсақ ауруының белгілері пайда болады, ал ауруға шалдыққан төлдер бірнеше күннің ішінде өледі. Өлім көбінесе қыналыспен өтетіндіктен, осы төлдер анықталғаннан кейін жиі адамгершілікпен өлтіріледі. Бұл аурудың ерекше қауіптілігі – төлдер толық мерзімге жеткеннен кейін дені сау болып туылады. Аурудың себебі адамдардағы Гиршпрунг ауруына ұқсас. Эндотелин рецепторының В типі (EDNRB) генінің ортасындағы мутация гомозиготалық жағдайда өлімге алып келетін ақ синдромды тудырады. Мутацияланған аллельдің бір данасын алып жүрген, бірақ дені сау болатын тасымалдаушыларды қазір ДНК тестісі арқылы анықтауға болады. Ауруға шалдыққан төлдің тууы үшін ата-анасының екеуі де LWS аллелінің бір данасын алып жүруі керек. Өлімге алып келетін ақ синдромды тудыратын генге гетерозиготалық жылқылар көбінесе "рамка" немесе "рамкалы overo" деп аталатын дақты түс үлгісін көрсетеді. Алайда, тек қана тері түсі ғана LWS-тің болуын немесе тасымалдаушы екенін әрқашан көрсетпейді. Рамка үлгісі минималды түрде көрінуі мүмкін немесе басқа дақты үлгілермен жасырылуы мүмкін. Сонымен қатар, әр түрлі генетикалық механизмдер дені сау ақ төлдерді тудырады және LWS-ке қатысы жоқ, сондықтан асыл тұқымды малдың генетикалық тестілеуі қажет. "Overo" термині кадр үлгісінен басқа көптеген tobiano емес дақты үлгілерді сипаттау үшін қолданылатындықтан, шатасу туындауы мүмкін. LWS-ке қарсы белгілі ем немесе шешім жоқ болғанымен, LWS жоқ ақ төлдің ауруға шалдығуы мүмкін, оның емделуіне болады.

Белгілер

Кейбір түс азайтудың зиянды түрлерінен туған ерте туылған, өлі немесе әлсіз тайыншалардан айырмашылығы, қалыңдықтың ақ синдромымен туған тайыншалар толыққанды қалыптасқан және қалыпты көрінеді. Жүні толығымен немесе көбінесе ақ болып келеді, ал терісі пігментсіз, қызғылт түсті болады. Егер пигменттелген бөліктері болса, олар кез келген түсте болуы мүмкін, көбінесе тұмсық айналасында, қабырғаның астында және артқы жағында немесе құйрықта кездеседі. Сау тайыншалар туылғаннан кейін жақын уақытта меконийді, яғни алғашқы нәжісті шығарады. Кейбір сау тайыншаларға бұл процеске көмектесу үшін клизма қажет болуы мүмкін, бірақ қалыңдықтың ақ синдромымен туған тайыншалардың меконийі ішекте тығырылып қалады және клизма қолданғанда да көрінбейді. Өлімнің себебі – дамылмаған ас қорыту жүйесінің бөлігі. Жылқының ірі ішегі – ас қорыту процесінің көп бөлігі жүретін күрделі жүйе, ол сөкпе, тоқ ішек және тік ішектен тұрады. Қалыңдықтың ақ синдромымен туған тайыншалардың қазбасында ақшыл, жетілмеген тоқ ішек табылады.

Мұрагерлік және сөздік

Бірден көп физикалық белгіге әсер ететін генетикалық жағдайлар – өлімге әкелетін ақ синдром жағдайында пигменттік жасушалар мен ішек нерв жасушалары – плейотроптық деп аталады. Өлімге әкелетін ақ синдромды тұяқтардағы плейотропияның ерекше жағдайы синдромның нерв қабы деп аталатын эмбриональды тіндің маңызды бөлігімен байланысты екенін ертеден-ақ көрсетті. Мұндай реттеуші гендерге эндотелин рецепторларының В түрі (EDNRB) жатады. EDNRB генінің ортасындағы Ile118Lys мутациясы өлімге әкелетін ақ синдромды тудырады. Бұл мутацияда ДНК-дағы "қателік" изолейцинды лизинге алмастырады. Өлімге әкелетін ақ синдромды тұяқты алу үшін ата-анасының екеуі де гетерозиготалар немесе мутацияланған геннің тасымалдаушылары болуы керек. Генетикалық тестілеусіз кейбір тасымалдаушылар басқа геннің әсерінен ақ белгілері бар деп қате анықталады, ал кейбіреулері тіпті қатты түсті деп жіктеледі. Гетерозиготалық мутацияға ұшыраған барлық жылқылар стандартты сипаттамаға сәйкес келмейді. EDNRB-да Ile118Lys мутациясы бар, бірақ кадрлық үлгі ретінде оңай анықталмайтын жылқыны криптикалық кадр деп атайды. Криптографиялық кадрлардан басқа, кадрлы фенотипті жылқылардың көп бөлігі клиникалық жағдайда да визуалды түрде дұрыс анықталмайды. Квартерлік жылқының тұяғы мен кадрлы бояулы айғыр өлімге әкелетін ақ синдромды тұяқтың тууына себеп болғаннан кейін генге оң нәтиже берді; тұяқтың белгілері оң жақ мұрыншасында ажыратылған ақ нүктесі бар жұқа жалын болды, басқа ақ белгілері жоқ. Бірнеше зерттеу тобы басқа "басушы" гендер кадрлы үлгінің ақ түсті белгілерінің көрінуін шектей алады деп болжады. Ал кейбір ақ түсті аттарда белгілер өте көп, сондықтан кадрлы үлгінің сипаттамасы жасырылады. Әсіресе, доминантты ген – тобиано үлгісі овероға эпистатикалық әсер етеді. Терминологияның түсініксіздігі де бұл ауруды қоршап тұрған шатастықтың тууына себепкер болды. Қазіргі уақытта Америка бояулы жылқылар қауымдастығы жылқыларды tobiano, solid, "overo" және tovero деп жіктейді. Қауымдастық "overo" үш санатқа бөліп көрсетеді: Фрейм, Сплэш және Сабино. АПХА-ның "overo" деп санауы үшін жылқының жазбаша сипаттамасына сәйкес келуі керек: ақ дақтар артқы жағынан өтпеуі керек, кем дегенде бір қатты түсті аяқ, қатты құйрық, бет белгілері және ретсіз, шашыраңқы немесе себілген ақ дақтар. Бұл мәселені одан әрі күрделілендіру үшін, кейбір жылқы тұқымдарында әр түрлі сабино үлгілері пайда болады, олар кадр немесе басқа да дақ үлгілері үшін генетиканы өткізбейді. Сол сияқты, жылқыны дақсыз тұтас түсті деп ресми түрде жіктеу генетикалық тестілеуге емес, визуалды сипаттамаға негізделген. Жылқының генетикалық белгілері бойынша, оның аяқ-қолынан және басқа да ақ түсті белгілері болуы мүмкін, бірақ олар кішігірім белгілермен белгіленіп, тіркелімнің ақ түсті белгілерге қойылатын талаптары орындалмайды. Бұл аттардың, яғни тұтас түсті аттардың, ұшқыр тұқымдарын шығаратынын түсінуге көмектеседі. Көптеген өлімге әкелетін ақ синдромды тұяқтар селекционерлер екі сыналмаған немесе белгілі бір және криптографиялық кадрларды шағылыстырған кезде кездейсоқ пайда болады, ал кейбіреулері екі белгілі кадрларды әдейі көбейту арқылы пайда болады, олар білімсіздіктен немесе бей-жайлықтан туындаған. Өлімге әкелетін ақ синдромды тұяқтың тууы қазір мүлдем болдырмас нәрсе, өйткені көптеген ірі жануарлар генетикасы зертханалары қазір оған ДНҚ тестілеуін ұсынады. Жылқының аяқ-қолынан үлгісі бар немесе жоқ сияқты көрінсе де, кадрлы немесе "overo" тегі бар жылқыларды сынап көру ұсынылады. Өлімге әкелетін ақ синдром рецессивті деп сипатталады, өйткені гетерозиготтар (оо немесе н/о деп жазылады) ішек аганглиозынан зардап шекпейді. Алайда, егер кадрлы үлгілік қасиет енгізілсе, қасиеттің мұрагерлігі толық емес басым үлгіге сәйкес келеді. "Рецессивті" және "доминантты" ұғымдары молекулалық биологиядан бұрын пайда болған және техникалық тұрғыдан тек гендерге емес, тек белгілерге ғана қатысты. Өлімге әкелетін ақ синдром сияқты плейотроптық жағдайларда "рецессивті" немесе "доминантты" қолдану екіталай болуы мүмкін. Жеке мәселе – кадрлы үлгінің өзіне қолданылатын номенклатура. Бұл тұқым қуалаушылықтың басым үлгісіне сәйкес келеді, ал ауытқулар болады. Ile118Lys мутациясы бар жылқылардың көпшілігі танымал кадрлы үлгіні көрсетеді, бірақ аз пайызы тұқымдық тіркелімдер бойынша "дақты" деп жіктелуге тым кішігірім таңбаланған. Мұндай "тұтас түсті" жылқылар, тұтас түсті серіктеспен өсіріледі, классикалық таңбаланған кадрларды шығарады. "Көніс шығару" құбылысы кадрды рецессивті мұрагерлік тәсілмен жалғастырғандай көрінуіне себеп болуы мүмкін.

Genetic conditions which affect more than one physical trait—in the case of lethal white syndrome, both pigment cells and enteric nerve cells—are termed pleiotropic. The unusual instance of pleiotropy in LWS foals suggested early on that the syndrome was related to an important section of embryonic tissue called the neural crest. Such regulatory genes include endothelin receptor type B (EDNRB). A mutation in the middle of the EDNRB gene, Ile118Lys, causes lethal white syndrome. In this mutation, a "typo" in the DNA mistakes isoleucine for lysine. To produce a foal with LWS, both parents must be heterozygotes or carriers of the mutated gene. Without genetic testing, some carriers are misidentified as having white markings due to another gene, while some are even classified as solids. Not all horses with the heterozygous mutation exactly fit the standard visual description. A horse with the Ile118Lys mutation on EDNRB that is not readily identified as frame patterned is called a cryptic frame. In addition to cryptic frames, a significant proportion of horses with the frame phenotype are visually misidentified, even in clinical settings. A Quarter Horse mare tested positive for the gene after she and a frame Paint stallion produced a LWS foal; the mare's markings were a thin blaze with a disconnected white spot in the right nostril, with no other white markings. Several research groups have suggested that other, "suppressor" genes may limit the expression of frame pattern white spotting. On the other end of the spectrum, some white spotted horses are so extensively marked that the character of the frame pattern is masked. In particular, the tobiano pattern, a dominant gene, is epistatic to overo. Ambiguous terminology has also contributed to the confusion surrounding this disease. Currently, the American Paint Horse Association categorizes horses as tobiano, solid, "overo", and tovero. The association breaks down "overo" into three categories: Frame, Splash and Sabino. To be categorized as "overo" by the APHA, a horse must fit a written description: white spotting does not cross the back, at least one solid colored leg, solid tail, face markings, and irregular, scattered, or splashy white patches. To further complicate matters, various Sabino patterns also appear in some horse breeds that do not carry genetics for frame or any other spotting pattern. Likewise, official classification of a horse as an unspotted solid is based not on genetic testing, but on a visual description. Horses carrying genetics for frame and other white spotting patterns may be so minimally marked as to lack the registry's minimum requirements for white. This helps to account for allegedly solid horses producing spotted offspring, called cropouts. While many lethal white syndrome foals are accidentally produced when breeders cross two untested cryptic frames, or a known frame and a cryptic frame, some are produced by the intentional breeding of two known frames, whether out of ignorance or indifference. Producing a foal with LWS is now completely avoidable, because most major animal genetics labs now offer the DNA test for it. Whether a horse visually appears to have the frame pattern or not, testing horses of frame or "overo" lineage is highly recommended. The statistical likelihood of producing a living, frame patterned foal by crossing two frames is 50%, the same odds of producing a living, frame patterned foal from a frame to nonframe breeding which carries no risk of producing a lethal white syndrome foal. Lethal white syndrome is described as recessive because heterozygotes (written Oo or N/O) are not affected by intestinal agangliosis. However, if the frame pattern trait is included, inheritance of the trait follows an incomplete dominant pattern. The concept of "recessive" and "dominant" antedate molecular biology and technically apply only to traits, not to genes themselves. In pleiotropic conditions, such as LWS, the application of "recessive" or "dominant" can be ambiguous. A separate issue is the nomenclature applied to the frame pattern itself. While it follows a dominant pattern of inheritance, deviations occur. The majority of horses with the Ile118Lys mutation do exhibit the recognizable frame pattern, but a small percentage are too modestly marked to be classified as "spotted" by breed registries. Such "solid" horses, bred to a solid partner, can produce classically marked frames. The "crop out" phenomenon can make frame appear to follow a recessive mode of inheritance.

Ауру таралуы

LWS гені американдық бояулы жылқыда ең көп кездеседі, бірақ ол American Quarter Horses, Appaloosas, Thoroughbreds, Морган жылқылары, миниатюралы жылқылар, Теннесси жорғалау жылқылары және мустангтар сияқты фрейм генетикасын тасуы мүмкін кез келген тұқымда кездесуі мүмкін, сондай-ақ осы тұқымдардан тараған жылқыларда да кездеседі. Қамал үлгісіндегі (frame overo) екі Морган жылқысы ғана анықталған. Фрейм үлгісіне жауапты гендері жоқ тұқымдар LWS-ті де тасймайды.

Өлімге әкелетін ақ имитаторлар

Барлық ақ, көк көзді төлдер ЛВС-ке шалдықпайды. Басқа гендер сау, қызғылт терілі, көк көзді, ақ немесе өте ашық қаймақ түсті жүнді жылқыларды тудыруы мүмкін. Сабино 1 (Sb 1) геніне гомозиготты сабино жылқылары көбінесе "сабино ақ" деп аталады және олардың жүні толығымен немесе көбінесе ақ болады. Барлық сабино жылқыларында Sb 1 гені бола бермейді. Тек гомозиготалық күйде ғана қауіпті мутациялар ақ дақты жүндерге, саңыраулыққа және ішек аганглиозынан туындаған мегаколонға себеп болады.