Рецепторные антагонисты: механизм действия и классификация

Введение

Тип рецепторного лиганда или лекарственного средства, блокирующего биологический ответ.

Антагонист рецептора – это тип рецепторного лиганда или лекарственного средства, которое блокирует или ослабляет биологический ответ, связываясь с рецептором и блокируя его, а не активируя, как агонист. Лекарственные антагонисты вмешиваются в нормальное функционирование рецепторных белков. Их иногда называют блокаторами; примерами являются альфа-блокаторы, бета-блокаторы и блокаторы кальциевых каналов. В фармакологии антагонисты обладают сродством, но не эффективностью по отношению к своим родственным рецепторам, и их связывание нарушает взаимодействие и ингибирует функцию агониста или обратного агониста в рецепторах. Антагонисты реализуют свои эффекты, связываясь с активным центром или аллостерическим центром рецептора, либо взаимодействуя с уникальными участками связывания, которые обычно не участвуют в биологической регуляции активности рецептора. Антагонистическая активность может быть обратимой или необратимой, в зависимости от стабильности комплекса антагонист-рецептор, которая, в свою очередь, определяется природой связывания антагониста с рецептором. Большинство лекарственных антагонистов достигают своей эффективности, конкурируя с эндогенными лигандами или субстратами в структурно определенных участках связывания на рецепторах.

Этимология

Английское слово «антагонист» в фармацевтической терминологии происходит от греческого ἀνταγωνιστής – antagonistēs, что означает «противник, конкурент, злодей, враг, соперник», и образовано от anti («против») и agonizesthai («борьба за приз»). Антагонисты были открыты в XX веке американским биологом Бейли Эдгреном.

Рецепторы

Биохимические рецепторы – это крупные белковые молекулы, которые могут активироваться связыванием лиганда, такого как гормон или лекарственное средство. Рецепторы могут быть связаны с мембраной, как клеточные поверхностные рецепторы, или находиться внутри клетки в качестве внутриклеточных рецепторов, таких как ядерные рецепторы, включая митохондриальные. Связывание происходит в результате нековалентных взаимодействий между рецептором и его лигандом в областях, называемых связывающими участками рецептора. Рецептор может содержать один или несколько связывающих участков для различных лигандов. Связывание с активным участком рецептора напрямую регулирует его активацию. Антагонисты реализуют свои эффекты посредством взаимодействия с рецепторами, предотвращая реакции, индуцированные агонистами. Это может быть достигнуто путем связывания с активным участком или аллостерическим участком. Кроме того, антагонисты могут взаимодействовать в уникальных связывающих участках, которые обычно не участвуют в биологической регуляции активности рецептора, для проявления своего действия. Термин «антагонист» первоначально был введен для описания различных профилей эффектов лекарственных средств. Биохимическое определение антагониста рецептора было предложено Ариенсом и Стивенсоном в 1950-х годах. Современное общепринятое определение антагониста рецептора основано на модели занятости рецептора. Оно сужает определение антагонизма, рассматривая только соединения с противоположной активностью на одном рецепторе. Считалось, что агонисты «включают» единый клеточный ответ, связываясь с рецептором, тем самым инициируя биохимический механизм изменений внутри клетки. Считалось, что антагонисты «выключают» этот ответ, «блокируя» рецептор от агониста. Это определение также остается в использовании для физиологических антагонистов – веществ, обладающих противоположными физиологическими действиями, но действующих на разные рецепторы. Например, гистамин снижает артериальное давление посредством вазодилатации в гистаминовом H1-рецепторе, в то время как адреналин повышает артериальное давление посредством вазоконстрикции, опосредованной активацией альфа-адренергических рецепторов. Наше понимание механизма активации рецепторов лекарственными средствами, теории рецепторов и биохимического определения антагониста рецептора продолжает развиваться. Модель активации рецепторов в двух состояниях уступила место многосостоятельным моделям с промежуточными конформационными состояниями. Открытие функциональной селективности и того, что лиганд-специфические конформации рецепторов возникают и могут влиять на взаимодействие рецепторов с различными системами вторичных посредников, может означать, что лекарственные средства могут быть разработаны для активации некоторых нисходящих функций рецептора, но не других. Это означает, что эффективность может фактически зависеть от места экспрессии этого рецептора, изменяя представление о том, что эффективность на рецепторе является свойством лекарственного средства, независимым от рецептора. По определению, антагонисты не проявляют эффективности. Чем ниже IC50, тем выше потенция антагониста и тем ниже концентрация лекарственного средства, необходимая для ингибирования максимального биологического ответа. Более низкие концентрации лекарственных средств могут быть связаны с меньшим количеством побочных эффектов. [[Файл:Ligand response irreversible antagonist and noncompetitive.svg|thumb|Агонисты демонстрируют снижение максимального эффекта в присутствии необратимого конкурентного антагониста или обратимого неконкурентного антагониста. Регрессия Шилда включает сравнение изменения отношения доз, отношения EC50 агониста в одиночку к EC50 в присутствии конкурентного антагониста, определяемого на кривой «доза-ответ». Изменение количества используемого в анализе антагониста может изменить отношение доз. В регрессии Шилда строится график log(отношение доз – 1) в зависимости от log концентрации антагониста для диапазона концентраций антагониста. Аффинность или Ki – это точка, где линия пересекает ось x на графике регрессии. В то время как в регрессии Шилда концентрация антагониста изменяется в экспериментах, используемых для получения значений Ki из уравнения Ченга-Прузоффа, изменяются концентрации агониста. Аффинность к конкурентным агонистам и антагонистам связана с фактором Ченга-Прузоффа, используемым для расчета Ki (константы аффинности для антагониста) на основе сдвига IC50, происходящего при конкурентном ингибировании. Фактор Ченга-Прузоффа учитывает влияние изменения концентрации агониста и аффинности агониста к рецептору на ингибирование, вызванное конкурентными антагонистами. Конкурентные антагонисты используются для предотвращения активности лекарственных средств и для устранения эффектов лекарственных средств, которые уже были приняты. Налоксон (также известный как Наркан) используется для устранения передозировки опиоидами, вызванной такими препаратами, как героин или морфин. Аналогично, Ro15-4513 является антидотом при отравлении алкоголем, а флумазенил – антидотом при отравлении бензодиазепинами. Конкурентные антагонисты подразделяются на обратимые (преодолимые) или необратимые (непреодолимые) конкурентные антагонисты, в зависимости от того, как они взаимодействуют со своими белковыми мишенями-рецепторами. Обратимые антагонисты, которые связываются посредством нековалентных межмолекулярных сил, в конечном итоге диссоциируют от рецептора, освобождая рецептор для повторного связывания. Необратимые антагонисты связываются посредством ковалентных межмолекулярных сил. Поскольку в местной среде недостаточно свободной энергии для разрыва ковалентных связей, связь по сути является «постоянной», что означает, что комплекс рецептор-антагонист никогда не диссоциирует. Рецептор, таким образом, остается постоянно антагонизированным до тех пор, пока он не будет убиквитинирован и, следовательно, не будет разрушен.

Biochemical receptors are large protein molecules that can be activated by the binding of a ligand such as a hormone or a drug. Receptors can be membrane bound, as cell surface receptors, or inside the cell as intracellular receptors, such as nuclear receptors including those of the mitochondrion. Binding occurs as a result of non covalent interactions between the receptor and its ligand, at locations called the binding site on the receptor. A receptor may contain one or more binding sites for different ligands. Binding to the active site on the receptor regulates receptor activation directly. Antagonists mediate their effects through receptor interactions by preventing agonist induced responses. This may be accomplished by binding to the active site or the allosteric site. In addition, antagonists may interact at unique binding sites not normally involved in the biological regulation of the receptor's activity to exert their effects. The term antagonist was originally coined to describe different profiles of drug effects. The biochemical definition of a receptor antagonist was introduced by Ariens and Stephenson in the 1950s. The current accepted definition of receptor antagonist is based on the receptor occupancy model. It narrows the definition of antagonism to consider only those compounds with opposing activities at a single receptor. Agonists were thought to turn "on" a single cellular response by binding to the receptor, thus initiating a biochemical mechanism for change within a cell. Antagonists were thought to turn "off" that response by 'blocking' the receptor from the agonist. This definition also remains in use for physiological antagonists, substances that have opposing physiological actions, but act at different receptors. For example, histamine lowers arterial pressure through vasodilation at the histamine H1 receptor, while adrenaline raises arterial pressure through vasoconstriction mediated by alpha adrenergic receptor activation. Our understanding of the mechanism of drug induced receptor activation and receptor theory and the biochemical definition of a receptor antagonist continues to evolve. The two state model of receptor activation has given way to multistate models with intermediate conformational states. The discovery of functional selectivity and that ligand specific receptor conformations occur and can affect interaction of receptors with different second messenger systems may mean that drugs can be designed to activate some of the downstream functions of a receptor but not others. This means efficacy may actually depend on where that receptor is expressed, altering the view that efficacy at a receptor is receptor independent property of a drug.]] By definition, antagonists display no efficacy The lower the IC50 the greater the potency of the antagonist, and the lower the concentration of drug that is required to inhibit the maximum biological response. Lower concentrations of drugs may be associated with fewer side effects. [[File:Ligand response irreversible antagonist and noncompetitive. svg|thumb|Agonists get its maximum effect reduced when in the presence of an Irreversible Competitive Antagonist or a Reversible Non Competitive Antagonist. Schild regression involves comparing the change in the dose ratio, the ratio of the EC50 of an agonist alone compared to the EC50 in the presence of a competitive antagonist as determined on a dose response curve. Altering the amount of antagonist used in the assay can alter the dose ratio. In Schild regression, a plot is made of the log (dose ratio 1) versus the log concentration of antagonist for a range of antagonist concentrations. The affinity or Ki is where the line cuts the x axis on the regression plot. Whereas, with Schild regression, antagonist concentration is varied in experiments used to derive Ki values from the Cheng Prusoff equation, agonist concentrations are varied. Affinity for competitive agonists and antagonists is related by the Cheng Prusoff factor used to calculate the Ki (affinity constant for an antagonist) from the shift in IC50 that occurs during competitive inhibition. The Cheng Prusoff factor takes into account the effect of altering agonist concentration and agonist affinity for the receptor on inhibition produced by competitive antagonists. Competitive antagonists are used to prevent the activity of drugs, and to reverse the effects of drugs that have already been consumed. Naloxone (also known as Narcan) is used to reverse opioid overdose caused by drugs such as heroin or morphine. Similarly, Ro15 4513 is an antidote to alcohol and flumazenil is an antidote to benzodiazepines. Competitive antagonists are sub classified as reversible (surmountable) or irreversible (insurmountable) competitive antagonists, depending on how they interact with their receptor protein targets. Reversible antagonists, which bind via noncovalent intermolecular forces, will eventually dissociate from the receptor, freeing the receptor to be bound again. Irreversible antagonists bind via covalent intermolecular forces. Because there is not enough free energy to break covalent bonds in the local environment, the bond is essentially "permanent", meaning the receptor antagonist complex will never dissociate. The receptor will thereby remain permanently antagonized until it is ubiquitinated and thus destroyed.

Неконкурентоспособный

Неконкурентный антагонист – это тип непреодолимого антагониста, который может действовать одним из двух способов: связываясь с аллостерическим участком рецептора. Показано, что циклотиазид действует как обратимый неконкурентный антагонист рецептора mGluR1. Другим примером неконкурентного антагониста является феноксибензамин, который необратимо связывается (с ковалентными связями) с альфа-адренергическими рецепторами, что, в свою очередь, уменьшает количество доступных рецепторов и снижает максимальный эффект, который может быть вызван агонистом. [[File:Noncompetitive a adrenergic agonistic action of Phenoxybenzamine. png|thumb|Рисунок демонстрирует неконкурентное антагонистическое действие феноксибензамина на альфа-адренергические норадреналиновые рецепторы. Мемантин, используемый для лечения болезни Альцгеймера, является неконкурентным антагонистом NMDA-рецептора.

Тихие антагонисты

Сравнение реакции на лиганды. График, демонстрирующий разницу между агонистами, "тихими" антагонистами и обратными агонистами.

Частичные агонисты

Частичные агонисты определяются как лекарственные средства, которые в отношении данного рецептора могут различаться по величине функционального ответа, вызываемого после максимальной занятости рецептора. Несмотря на то, что они являются агонистами, частичные агонисты могут выступать в роли конкурентного антагониста в присутствии полного агониста, конкурируя с ним за занятие рецептора и тем самым вызывая чистое снижение активации рецептора по сравнению с тем, что наблюдается при использовании только полного агониста. Их клиническая ценность заключается в способности усиливать недостаточно активные системы и одновременно блокировать избыточную активность. Воздействие на рецептор высокого уровня частичного агониста обеспечивает постоянный, слабый уровень активности, независимо от концентрации нормального агониста. Кроме того, предполагается, что частичный агонизм предотвращает развитие адаптивных регуляторных механизмов, часто возникающих после повторного воздействия сильнодействующих полных агонистов или антагонистов. Например, бупренорфин, частичный агонист μ-опиоидного рецептора, обладает слабой морфиноподобной активностью и используется в клинической практике как анальгетик для купирования боли, а также в качестве альтернативы метадону при лечении опиоидной зависимости.

Инверсные агонисты

Обратный агонист может оказывать эффекты, схожие с эффектами антагониста, но вызывает отличный набор биологических реакций. Для конститутивно активных рецепторов, проявляющих внутреннюю или базальную активность, существуют обратные агонисты, которые не только блокируют действие агонистов, связывающихся с рецептором, как это делает классический антагонист, но и подавляют базальную активность рецептора. Многие препараты, ранее классифицированные как антагонисты, теперь пересматриваются и классифицируются как обратные агонисты в связи с открытием конститутивно активных рецепторов. Антигистамины, изначально классифицированные как антагонисты гистаминовых H1-рецепторов, были переклассифицированы как обратные агонисты.

Возвратность

Многие антагонисты являются обратимыми, которые, как и большинство агонистов, связываются и диссоциируют от рецептора со скоростью, определяемой кинетикой взаимодействия лиганда с рецептором. Необратимые антагонисты ковалентно связываются с рецепторной мишенью и, как правило, не могут быть удалены; инактивация рецептора и продолжительность действия антагониста определяются скоростью обновления рецепторов, скоростью синтеза новых рецепторов. Феноксибензамин – пример необратимого альфа-блокатора, который постоянно связывается с α-адренергическими рецепторами, препятствуя связыванию адреналина и норадреналина. Инактивация рецепторов обычно приводит к снижению максимального ответа на дозу агониста и сдвигу кривой доза-ответ вправо, особенно при наличии рецепторного резерва, как и у неконкурентных антагонистов. Промывка в ходе анализа обычно позволяет отличить неконкурентные и необратимые антагонисты, поскольку эффекты неконкурентных антагонистов обратимы и активность агониста восстанавливается. Необратимые конкурентные антагонисты также предполагают конкуренцию между агонистом и антагонистом за рецептор, но скорость ковалентного связывания отличается и зависит от аффинности и реакционной способности антагониста. Для некоторых антагонистов может существовать определенный период, в течение которого они ведут себя как конкурентные (независимо от базовой эффективности), свободно ассоциируясь и диссоциируя с рецептором, что определяется кинетикой взаимодействия лиганда с рецептором. Однако, после необратимого связывания рецептор деактивируется и подвергается деградации. В функциональных анализах с использованием необратимых конкурентных антагонистов, как и в случае неконкурентных и необратимых антагонистов, может наблюдаться сдвиг кривой «логарифм концентрации – эффект» вправо, но, как правило, достигается как снижение наклона, так и уменьшение максимального эффекта.