Рецепторы аденозина: типы, функции и перспективы исследований.

Введение

Класс из четырех рецепторных белков к молекуле аденозина.

Аденозиновые рецепторы (или P1-рецепторы) — это класс пуринергических G-белок-связанных рецепторов, эндогенным лигандом которых является аденозин. У человека известно четыре типа аденозиновых рецепторов: A1, A2A, A2B и A3; каждый из них кодируется отдельным геном. Аденозиновые рецепторы широко известны своими антагонистами — кофеином, теобромином и теофиллином, воздействие которых на рецепторы обуславливает стимулирующий эффект кофе, чая и шоколада.

Фармакология

Каждый тип аденозинового рецептора имеет различные функции, хотя и с некоторой степенью перекрытия. Например, и рецепторы A1, и A2A играют роль в работе сердца, регулируя потребление кислорода миокардом и коронарный кровоток, в то время как рецептор A2A также обладает более широким противовоспалительным действием по всему организму. Эти два рецептора также важны для мозга, регулируя высвобождение других нейротрансмиттеров, таких как дофамин и глутамат, в то время как рецепторы A2B и A3 расположены преимущественно в периферических тканях и участвуют в процессах, таких как воспаление и иммунный ответ. Большинство старых соединений, воздействующих на аденозиновые рецепторы, неселективны, при этом эндогенный агонист аденозин используется в больницах для лечения тяжелой тахикардии (учащенного сердцебиения) и напрямую замедляет сердечный ритм, воздействуя на все четыре аденозиновых рецептора в сердечной ткани, а также оказывая седативный эффект через рецепторы A1 и A2A в мозге. Производные ксантина, такие как кофеин и теофиллин, действуют как неселективные антагонисты рецепторов A1 и A2A как в сердце, так и в мозге, и поэтому оказывают действие, противоположное аденозину, вызывая стимулирующий эффект и учащение сердечного ритма. Эти соединения также являются ингибиторами фосфодиэстеразы, что обеспечивает дополнительный противовоспалительный эффект и делает их полезными в медицине для лечения таких состояний, как астма, но менее подходящими для научных исследований. Новые агонисты и антагонисты аденозиновых рецепторов гораздо более мощные и обладают большей селективностью по подтипам, что позволило провести обширные исследования эффектов блокирования или стимуляции отдельных подтипов аденозиновых рецепторов, что сейчас приводит к созданию нового поколения более селективных препаратов с широким спектром потенциальных медицинских применений. Некоторые из этих соединений по-прежнему производятся из аденозина или семейства ксантинов, но исследователи в этой области также обнаружили множество селективных лигандов аденозиновых рецепторов, которые полностью отличаются по своей структуре, что открывает широкий спектр возможных направлений для будущих исследований.

Each type of adenosine receptor has different functions, although with some overlap. For instance, both A1 receptors and A2A play roles in the heart, regulating myocardial oxygen consumption and coronary blood flow, while the A2A receptor also has broader anti inflammatory effects throughout the body. These two receptors also have important roles in the brain, regulating the release of other neurotransmitters such as dopamine and glutamate, while the A2B and A3 receptors are located mainly peripherally and are involved in processes such as inflammation and immune responses. Most older compounds acting on adenosine receptors are nonselective, with the endogenous agonist adenosine being used in hospitals as treatment for severe tachycardia (rapid heart beat), and acting directly to slow the heart through action on all four adenosine receptors in heart tissue, as well as producing a sedative effect through action on A1 and A2A receptors in the brain. Xanthine derivatives such as caffeine and theophylline act as non selective antagonists at A1 and A2A receptors in both heart and brain and so have the opposite effect to adenosine, producing a stimulant effect and rapid heart rate. These compounds also act as phosphodiesterase inhibitors, which produces additional anti inflammatory effects, and makes them medically useful for the treatment of conditions such as asthma, but less suitable for use in scientific research. Newer adenosine receptor agonists and antagonists are much more potent and subtype selective, and have allowed extensive research into the effects of blocking or stimulating the individual adenosine receptor subtypes, which is now resulting in a new generation of more selective drugs with many potential medical uses. Some of these compounds are still derived from adenosine or from the xanthine family, but researchers in this area have also discovered many selective adenosine receptor ligands that are entirely structurally distinct, giving a wide range of possible directions for future research.

Аденозин-рецептор А1

Аденозиновый A1 рецептор обнаружен повсеместно во всем организме.

Механизм

Этот рецептор оказывает ингибирующее действие на большинство тканей, в которых он экспрессируется. В мозге он замедляет метаболическую активность благодаря сочетанию различных механизмов. Пресинаптически он снижает высвобождение синаптических везикул, а постсинаптически стабилизирует магний на NMDA-рецепторах.

Антагонизм и агонизм

Специфические антагонисты А1 включают 8-циклопентил-1,3-дипропилксантин (DPCPX) и циклопентилтеофиллин (CPT) или 8-циклопентил-1,3-дипропилксантин (CPX), а специфические агонисты – 2-хлоро-N(6)-циклопентиладенозин (CCPA). Текаденозон является эффективным агонистом А1-аденозиновых рецепторов, как и селоденозон.

В сердце

А1, наряду с A2A рецепторами эндогенного аденозина, играет роль в регуляции потребления кислорода миокардом и коронарного кровотока. Стимуляция А1-рецептора оказывает депрессивное действие на миокард, снижая проводимость электрических импульсов и подавляя функцию клеток водителя ритма, что приводит к уменьшению частоты сердечных сокращений. Это делает аденозин полезным препаратом для лечения и диагностики тахиаритмий, или чрезмерно учащенного сердцебиения. Этот эффект на А1-рецептор также объясняет кратковременную остановку сердца при быстром внутривенном введении аденозина во время сердечно-легочной реанимации. Быстрая инфузия вызывает преходящую миокардиальную оглушенность. В нормальных физиологических условиях это служит защитным механизмом. Однако при нарушенной функции сердца, такой как гипоперфузия, вызванная гипотензией, инфарктом миокарда или остановкой сердца, обусловленной неэффективной брадикардией (например, фибрилляцией желудочков или желудочковой тахикардией без пульса), аденозин оказывает негативное воздействие на физиологические процессы, препятствуя необходимому компенсаторному увеличению частоты сердечных сокращений и артериального давления, направленному на поддержание церебральной перфузии.

Гомеостаз костей

Аденозинные рецепторы играют ключевую роль в гомеостазе костей. Показано, что рецептор А1 стимулирует дифференцировку и функцию остеокластов. Исследования выявили, что блокада рецептора А1 подавляет функцию остеокластов, приводя к повышению плотности костной ткани.

Аденозин-рецептор A2A

Как и A1-рецепторы, A2A-рецепторы, как считается, участвуют в регуляции потребления кислорода миокардом и коронарного кровотока.

Механизм

Активность аденозинового рецептора A2A, члена семейства рецепторов, связанных с G-белком, осуществляется посредством G-белков, которые активируют аденилатциклазу. Он в большом количестве содержится в базальных ганглиях, сосудах и тромбоцитах и является основной мишенью для кофеина.

Функция

Рецептор A2A отвечает за регулирование кровотока миокарда, вызывая вазодилатацию коронарных артерий, что увеличивает приток крови к миокарду, но может приводить к гипотензии. Подобно A1 рецепторам, это обычно является защитным механизмом, однако может стать деструктивным при нарушении функции сердца.

Агонисты и антагонисты

Специфические антагонисты включают истрадефиллин (KW 6002) и SCH 58261, а специфические агонисты – CGS 21680 и ATL 146e.

Гомеостаз костей

Роль рецептора A2A противоположна роли рецептора A1, поскольку он подавляет дифференцировку остеокластов и активирует остеобласты. Исследования показали его эффективность в уменьшении воспалительного остеолиза в воспаленной кости. Эта роль может способствовать разработке новых терапевтических подходов для стимуляции регенерации кости и увеличения ее объема.

Аденозин-рецептор A2B

Этот интегральный мембранный белок стимулирует активность аденилатциклазы в присутствии аденозина. Этот белок также взаимодействует с нетрином 1, который участвует в элонгации аксонов.

Гомеостаз костей

Как и рецептор A2A, рецептор A2B стимулирует дифференцировку остеобластов. Остеобласты происходят из мезенхимальных стволовых клеток (МСК), которые также могут дифференцироваться в хондроциты. Сигнальные пути, активируемые при стимуляции рецептора A2B, направляют дифференцировку в сторону остеобластов, а не хондроцитов, посредством экспрессии гена Runx2. Его роль в отношении остеобластов остаётся неясной.