Введение

Соотношение концентраций в смеси при равновесии

В физических науках коэффициент разделения (P) или коэффициент распределения (D) — это отношение концентраций соединения в смеси двух несмешивающихся растворителей при равновесии. Это соотношение, таким образом, является сравнением растворимости растворенного вещества в этих двух жидкостях. Коэффициент разделения обычно относится к отношению концентраций неионизированных форм соединения, в то время как коэффициент распределения относится к отношению концентраций всех форм соединения (ионизированных и неионизированных). В химических и фармацевтических науках обе фазы обычно представляют собой растворители. Чаще всего один из растворителей — вода, а второй — гидрофобный, например, 1-октанол. Следовательно, коэффициент разделения измеряет, насколько гидрофильным («водолюбивым») или гидрофобным («водоотталкивающим») является химическое вещество. Коэффициенты разделения полезны для оценки распределения лекарственных средств в организме. Гидрофобные препараты с высоким коэффициентом разделения октанол/вода в основном распределяются в гидрофобных областях, таких как липидные бислои клеток. И наоборот, гидрофильные препараты (с низким коэффициентом разделения октанол/вода) обнаруживаются преимущественно в водных областях, таких как сыворотка крови. Если один из растворителей — газ, а другой — жидкость, можно определить коэффициент разделения газ/жидкость. Например, коэффициент разделения крови/газа общего анестетика измеряет, насколько легко анестетик переходит из газовой фазы в кровь. Коэффициенты разделения также могут быть определены, когда одна из фаз является твердой, например, когда одна фаза — расплавленный металл, а вторая — твердый металл, или когда обе фазы являются твердыми. Разделение вещества в твердую фазу приводит к образованию твердого раствора. Коэффициенты разделения можно измерять экспериментально различными способами (с помощью колбы для встряхивания, ВЭЖХ и т. д.) или оценивать расчетным путем на основе различных методов (на основе фрагментов, атомов и т. д.). Если вещество присутствует в виде нескольких химических видов в системе разделения из-за ассоциации или диссоциации, каждому виду присваивается собственное значение Kow. Связанное значение D не различает различные виды, а только указывает отношение концентрации вещества между двумя фазами.

Номенклатура

Несмотря на формальные рекомендации, противоречащие этому, термин "коэффициент распределения" по-прежнему является наиболее часто используемым в научной литературе. В отличие от этого, IUPAC рекомендует отказаться от использования этого термина и заменить его более конкретными обозначениями.

Коэффициент распределения и логарифм P

Коэффициент распределения, обозначаемый P, определяется как отношение концентраций растворенного вещества в двух несмешивающихся растворителях (жидких фазах), особенно для неионизированных веществ, а логарифм этого отношения обозначается как log P. Если один из растворителей – вода, а другой – неполярный растворитель, то значение log P является мерой липофильности или гидрофобности. M используется для обозначения числа ионизированных форм; для I-й формы (I = 1, 2, …, M) логарифм соответствующего коэффициента распределения определяется аналогично тому, как для неионизированной формы. Например, для октанол-водного распределения, чтобы отличать его от стандартного коэффициента распределения для неионизированных веществ, неионизированной форме часто присваивают символ log P0, так что индексированное выражение для ионизированных веществ является просто расширением этого обозначения на диапазон значений I > 0.

Коэффициент распределения и логарифм D

Коэффициент распределения, log D, является отношением суммы концентраций всех форм соединения (ионизированной и неионизированной) в каждой из двух фаз, одна из которых практически всегда водная; таким образом, он зависит от pH водной фазы, и log D = log P для неионизируемых соединений при любом pH. Соединения упорядочены по коэффициенту распределения, от наименьшего к наибольшему (ацетамид является гидрофильным, а 2,2',4,4',5-пентахлоробифенил – липофильным), и представлены с указанием температуры, при которой они были измерены (что влияет на значения). Компонент log POW T (°C) Ацетамид −1,16 25 Метанол −0,81 19 Муравьиная кислота −0,41 25 Диэтилэфир 3,37 25 Гексаметилбензол 6,41 Комнатная

Значения для других соединений можно найти в различных доступных обзорах и монографиях. Критические обсуждения сложностей измерения log P и связанного с этим вычисления его расчетных значений (см. ниже) представлены в нескольких обзорах. Следовательно, log P молекулы является одним из критериев, используемых при принятии решений медицинскими химиками в доклинических исследованиях лекарственных средств, например, при оценке лекарственной пригодности кандидатов в лекарства. Аналогично, он используется для расчета липофильной эффективности при оценке качества исследовательских соединений, где эффективность соединения определяется как его потенция, посредством измеренных значений pIC50 или pEC50, минус его значение log P.

Фармакокинетика

В контексте фармакокинетики (как организм всасывает, метаболизирует и выводит лекарственное средство), коэффициент распределения оказывает значительное влияние на ADME-характеристики препарата. Следовательно, гидрофобность соединения (измеряемая его коэффициентом распределения) является ключевым фактором, определяющим его лекарственные свойства. В частности, для перорального всасывания препарат обычно должен сначала пройти через липидные бислои кишечного эпителия (процесс, известный как трансцеллюлярный транспорт). Для эффективного транспорта препарат должен быть достаточно гидрофобным, чтобы распределяться в липидном бислое, но не настолько гидрофобным, чтобы не выходить из него обратно. Аналогично, гидрофобность играет важную роль в определении мест распределения лекарственных средств в организме после всасывания и, как следствие, скорости их метаболизма и выведения.

Фармакодинамика

В контексте фармакодинамики (как лекарственный препарат воздействует на организм) гидрофобный эффект является основной движущей силой связывания препаратов с их рецепторными мишенями. С другой стороны, гидрофобные препараты, как правило, обладают большей токсичностью, поскольку они, в общем случае, задерживаются в организме дольше, шире распределяются в тканях (например, проникают внутрь клеток), проявляют меньшую селективность при связывании с белками и часто интенсивно метаболизируются. В некоторых случаях образующиеся метаболиты могут быть химически реакционноспособными. Поэтому целесообразно максимально повышать гидрофильность препарата, сохраняя при этом достаточную аффинность к терапевтической белковой мишени. Если препарат достигает целевых участков посредством пассивных механизмов (то есть диффузии через мембраны), то оптимальный коэффициент распределения обычно имеет промежуточное значение (не слишком липофильный и не слишком гидрофильный); в иных случаях подобное обобщение неприменимо.

Наука окружающей среды

Гидрофобность соединения может дать ученым представление о том, насколько легко это соединение может проникать в грунтовые воды, загрязняя водоемы, а также о его токсичности для животных и водных организмов. Коэффициент распределения также может быть использован для прогнозирования подвижности радионуклидов в подземных водах. В области гидрогеологии коэффициент распределения октанол-вода (Kow) используется для прогнозирования и моделирования миграции растворенных гидрофобных органических соединений в почве и грунтовых водах.

Агрохимические исследования

Гидрофобные инсектициды и гербициды, как правило, обладают большей активностью. Гидрофобные агрохимикаты в целом имеют более длительный период полураспада и, следовательно, представляют повышенную опасность для окружающей среды.

Металлургия

В металлургии коэффициент распределения является важным фактором, определяющим распределение различных примесей между жидким и твердым металлом. Это критически важный параметр для очистки методом зонной плавки и определяет эффективность удаления примеси с помощью направленной кристаллизации, описываемой уравнением Шейля.

Измерение

Разработан ряд методов измерения коэффициентов распределения, включая метод с использованием колбы с встряхиванием, метод с разделительной воронкой, обращенно-фазовая ВЭЖХ и pH-метрические методы. Наиболее распространенным методом измерения распределения растворенного вещества является УФ/VIS-спектроскопия. Преимуществом этого метода является его быстрота (5–20 минут на образец). Однако, поскольку значение log P определяется методом линейной регрессии, для нескольких соединений с похожими структурами необходимо знать значения log P, и экстраполяция из одного химического класса в другой – применение регрессионного уравнения, полученного для одного химического класса, к другому – может быть ненадежной, поскольку каждый химический класс будет иметь свои собственные характерные параметры регрессии.

pH-метрический

Набор методик, основанных на измерении pH, позволяет непосредственно определять липофильные pH-профили из единственного титрования кислотой-основанием в двухфазной воде-органическом растворителе. Вторым подходом являются эксперименты с каплями. В них реакция на тройном интерфейсе между проводящим твердым телом, каплями окислительно-восстановительно активной жидкой фазы и раствором электролита используется для определения энергии, необходимой для переноса заряженной частицы через этот интерфейс.

Одноклеточный подход

Предпринимаются попытки определения коэффициентов распределения лекарственных веществ на уровне одной клетки. Эта стратегия требует методов для определения концентраций в отдельных клетках, то есть с использованием флуоресцентной корреляционной спектроскопии или количественного анализа изображений. Коэффициент распределения на уровне одной клетки предоставляет информацию о механизмах клеточного поглощения. Вычисленные коэффициенты распределения также широко используются в разработке лекарств для оптимизации библиотек скрининга и прогнозирования лекарственной пригодности разрабатываемых кандидатов в лекарственные препараты до их синтеза. Как обсуждается более подробно ниже, оценки коэффициентов распределения могут быть получены с использованием различных методов, включая фрагментный, атомный и основанные на знаниях, которые опираются исключительно на знание структуры химического соединения. Другие методы прогнозирования используют другие экспериментальные измерения, такие как растворимость. Методы также различаются по точности и возможности их применения ко всем молекулам или только к тем, которые аналогичны уже изученным.

На основе атомов

Стандартные подходы этого типа, использующие атомные вклады, были названы их разработчиками с использованием буквенного префикса: AlogP, MlogP. Для получения разумных корреляций наиболее распространенные элементы, входящие в состав лекарственных средств (водород, углерод, кислород, сера, азот и галогены), разделяют на несколько различных типов атомов в зависимости от окружения атома в молекуле. Хотя этот метод обычно является наименее точным, его преимущество заключается в наибольшей универсальности, позволяющей получать хотя бы приблизительную оценку для широкого круга молекул. Деревья решений или нейронные сети также могут быть использованы. Этот метод обычно успешно применяется для расчета значений log P для соединений с похожими химическими структурами и известными значениями log P. Методы молекулярного поиска используют прогнозирование на основе матрицы сходства или автоматическую фрагментацию на молекулярные субструктуры. Кроме того, существуют подходы, основанные на поиске максимальных общих подграфов или молекулярных ядер.

Коэффициент распределения октанола и воды

Коэффициент распределения между n-октанолом и водой известен как коэффициент распределения n-октанола и воды, или Kow. Его также часто обозначают символом P, особенно в англоязычной литературе. Он также известен как коэффициент разделения n-октанола и воды. Kow, будучи разновидностью коэффициента распределения, служит мерой соотношения между липофильностью (растворимостью в жирах) и гидрофильностью (растворимостью в воде) вещества. Значение коэффициента больше единицы, если вещество лучше растворяется в жирах, например, в n-октаноле, и меньше единицы, если оно лучше растворяется в воде.

Примерные значения

Значения log Kow обычно находятся в диапазоне от -3 (очень гидрофильный) до +10 (чрезвычайно липофильный/гидрофобный). Значения, представленные здесь, отсортированы по коэффициенту распределения. Ацетамид является гидрофильным, а 2,2′,4,4′,5-пентахлоробифенил – липофильным. +SubstanceLog KOWTReferenceАцетамид−1.15525 °CМетанол−0.82419 °CМуравьиная кислота−0.41325 °CДиэтиловый эфир0.83320 °Cп-дихлорбензол3.37025 °CГексаметилбензол4.61025 °C2,2′,4,4′,5-пентахлоробифенил6.410Комнатная температура