Дезоксихолевая кислота: свойства, применение и исследования

Введение

Желчная кислота

Дезоксихолевая кислота – это желчная кислота. Дезоксихолевая кислота является одним из вторичных желчных кислот, которые образуются как побочные продукты метаболизма кишечных бактерий. Две основные желчные кислоты, выделяемые печенью, – это холевая и хенодезоксихолевая кислоты. Бактерии преобразуют хенодезоксихолевую кислоту в вторичную желчную кислоту литохолевую кислоту, а холевую кислоту – в дезоксихолевую кислоту. Существуют и другие вторичные желчные кислоты, например, урсодезоксихолевая кислота. Дезоксихолевая кислота растворима в спирте и уксусной кислоте. В чистом виде она представляет собой белый или почти белый кристаллический порошок. Дезоксихолевая кислота доступна в США в качестве генерического препарата с апреля 2021 года и продается под торговой маркой Kybella, среди прочих.

Приложения

Дезоксихолевая кислота используется с момента своего открытия в различных областях медицины. В организме человека дезоксихолевая кислота используется для эмульгирования жиров с целью их всасывания в кишечнике. В некоторых странах (в том числе в Швейцарии) она была лицензирована как эмульгатор в пищевой промышленности, но в настоящее время это не распространено. Вне организма она используется в экспериментальных целях в качестве холагога, а также для профилактики и растворения желчных камней. В исследованиях дезоксихолевая кислота применяется как мягкое моющее средство для выделения мембранных белков. Критическая концентрация мицеллообразования для дезоксихолевой кислоты составляет приблизительно 2,4–4 мМ. Дезоксихолат натрия, натриевая соль дезоксихолевой кислоты, часто используется в качестве биологического детергента для лизиса клеток и солюбилизации клеточных и мембранных компонентов. Дезоксихолат натрия в смеси с фосфатидилхолином используется в инъекциях для мезотерапии для стимуляции липолиза и применяется как альтернатива хирургическому удалению при лечении липом. Дезоксихолаты и производные желчных кислот в целом активно изучаются в качестве структур для включения в нанотехнологии. Они также нашли применение в микролитографии в качестве фоторезистивных компонентов. В Соединенных Штатах дезоксихолевая кислота под торговой маркой Kybella одобрена Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для уменьшения умеренного и выраженного жировых отложений под подбородком. При инъекции в подбородочный жир дезоксихолевая кислота способствует разрушению жировых клеток (адипоцитов), которые затем метаболизируются организмом в течение нескольких месяцев.

Исследования в области иммунологии

Его функция в качестве моющего и изолирующего агента для мембранных белков также делает его пригодным для производства вакцин с наружными белками мембраны (OMP), таких как MenB – норвежская вакцина, разработанная в начале 1990-х годов. Вакцина MeNZB была произведена тем же методом. Дезоксихолевая кислота связывается и активирует мембранный фермент NAPE PLD, который катализирует высвобождение эндогенного каннабиноида анандамида и других N-ацилэтаноламинов. Эти биоактивные сигнальные молекулы играют важную роль в нескольких физиологических процессах, включая реакцию на стресс и боль, аппетит и продолжительность жизни. Некоторые публикации указывают на эффект дезоксихолевой кислоты как иммуностимулятора врожденного иммунитета, активирующего его ключевые клетки – макрофаги. Согласно этим публикациям, достаточное количество дезоксихолевой кислоты в организме человека соответствует хорошей иммунной реакции неспецифической иммунной системы. Клинические исследования, проведенные в 1970-х и 1980-х годах, подтверждают предположение о вовлеченности дезоксихолевой кислоты в естественные процессы заживления при локальных воспалениях, различных типах герпеса и, возможно, рака.

Исследования рака

Дезоксихолат и другие вторичные желчные кислоты вызывают повреждение ДНК. Вторичные желчные кислоты увеличивают внутриклеточную выработку реактивных форм кислорода и реактивных форм азота, что приводит к усилению окислительного стресса и повреждению ДНК. Как показано на рисунке ниже, добавление дезоксихолата в рацион мышей привело к повышению уровня 8-оксо-дГ, маркера окислительного повреждения ДНК, в эпителии толстой кишки. Когда уровень повреждения ДНК, вызванного дезоксихолатом, высок, ферменты репарации ДНК, обычно восстанавливающие повреждения ДНК, могут не справляться с нагрузкой. Повреждение ДНК часто рассматривается как основная причина рака. Повреждение ДНК может приводить к развитию рака, вызывая мутации. Когда дезоксихолат добавляли в пищу мышам в количестве, примерно соответствующем содержанию дезоксихолата в фекалиях людей, придерживающихся диеты с высоким содержанием жиров, у 45–56% мышей в течение следующих 10 месяцев развился рак толстой кишки, в то время как у мышей, получавших диету без дезоксихолата, рак не развился. Таким образом, воздействие дезоксихолата на толстую кишку может вызывать рак у мышей. Однако в том же исследовании сообщалось, что при добавлении хлорогеновой кислоты в рацион вместе с дезоксихолатом рак толстой кишки развился только у 18% мышей. Хлорогеновая кислота является компонентом распространенных продуктов питания и напитков; кофе содержит в среднем 53,8 мг хлорогеновой кислоты на 100 мл. Следовательно, для потребления уровня хлорогеновой кислоты, использованного в исследовании, человеку, придерживающемуся "стандартной" 2000-калорийной диеты в день (416 г/сутки; 250 г углеводов, 100 г белка, 66 г жира), потребуется употреблять примерно 55 мл кофе ежедневно, или чуть менее 2 жидких унций. У людей более высокие уровни дезоксихолата в толстой кишке связаны с более высокой частотой рака толстой кишки. Например, концентрация дезоксихолата в фекалиях у афроамериканцев (которые потребляют относительно много жиров) более чем в пять раз выше, чем у коренных африканцев в Южной Африке (которые потребляют мало жиров). У мужчин-афроамериканцев наблюдается высокая заболеваемость раком толстой кишки – 72 случая на 100 000 населения, в то время как у коренных африканцев в Южной Африке заболеваемость раком толстой кишки низкая – менее 1 случая на 100 000 населения, что более чем в 72 раза превышает показатели заболеваемости. Проспективное исследование на людях, изучавшее связь между микробными метаболитами и раком, выявило сильную корреляцию между уровнем циркулирующей дезоксихолевой кислоты и риском развития колоректального рака у женщин.

Deoxycholate and other secondary bile acids cause DNA damage. Secondary bile acids increase intracellular production of reactive oxygen and reactive nitrogen species resulting in increased oxidative stress and DNA damage. As shown in the figure below, deoxycholate added to the diet of mice increased the level of 8 oxo dG, an oxidative DNA damage, in the colonic epithelium of mice. When the level of deoxycholate induced DNA damage is high, DNA repair enzymes that ordinarily reverse DNA damage may not be able to keep up. DNA damage has frequently been proposed as a major cause of cancer. DNA damage can give rise to cancer by causing mutations. When deoxycholate was added to the food of mice so that their feces contained deoxycholate at about the same level present in feces of human on a high fat diet, 45% to 56% of the mice developed colon cancer over the next 10 months, while none of the mice on a diet without deoxycholate developed cancer. Thus, exposure of the colon to deoxycholate may cause cancer in mice. However, this same study reported that, when chlorogenic acid was added to the diet alongside deoxycholate, only 18% of the mice developed colon cancer. Chlorogenic acid is a component of common foods and beverages; coffee contains an average of 53.8 mg chlorogenic acid per 100 ml. Therefore, to consume the level of chlorogenic acid used in the study, a human on a "standard" 2000 calorie daily diet (416 g/d; 250g carbs, 100g protein, 66g fat) would need to consume roughly 55 mL of coffee each day, or just under 2 fluid ounces. In humans, higher levels of colonic deoxycholate are associated with higher frequencies of colon cancer. As an example, the fecal deoxycholate concentrations in African Americans (who eat a relatively high fat diet) is more than five times higher than fecal deoxycholate of Native Africans in South Africa (who eat a low fat diet). Male African Americans have a high incidence of colon cancer of 72 per 100,000, while Native Africans in South Africa have a low incidence rate of colon cancer of less than 1 per 100,000, a more than 72 fold difference in rates of colon cancer. A prospective human study investigating the relationship between microbial metabolites and cancer found a strong correlation between circulating deoxycholic acid and colorectal cancer risk in women.

Факторы, влияющие на уровень дезоксихолата

На уровень дезоксихолата в толстой кишке влияет ряд факторов, включая диету, ожирение и физические упражнения. Когда людей переводили с обычной диеты на диету, состоящую из мяса, яиц и сыра, в течение пяти дней, содержание дезоксихолата в их фекалиях увеличивалось в 2-10 раз. У крыс, получавших корм с 30% говяжьего жира, в фекалиях было почти в два раза больше дезоксихолата, чем у крыс, получавших корм с 5% говяжьего жира. В том же исследовании добавление куркумина или кофеиновой кислоты к рациону крыс с высоким содержанием жира (30% говяжьего сала) снизило содержание дезоксихолата в их фекалиях до уровня, сопоставимого с уровнем у крыс на диете с низким содержанием жира. Куркумин является компонентом специи куркума, а кофеиновая кислота содержится в больших количествах в некоторых фруктах и специях. Кофеиновая кислота также является продуктом распада хлорогеновой кислоты, которая в большом количестве содержится в кофе и некоторых фруктах и овощах. Помимо жиров, тип или количество белка в рационе также может влиять на уровень желчных кислот. Переход от диеты с белком, получаемым из казеина, к диете с белком, получаемым из гидролизата белка лосося, приводил к увеличению уровня желчных кислот в плазме крови крыс в 6 раз. У людей добавление высокобелковой пищи к рациону с высоким содержанием жиров повышало уровень дезоксихолата в плазме почти на 50%. Ожирение связано с раком, и эта связь частично обусловлена дезоксихолатом. У людей с ожирением увеличивается относительная доля Firmicutes (грамположительных бактерий) в кишечной микробиоте, что приводит к более интенсивному превращению негенотоксичной первичной желчной кислоты, холиевой кислоты, в канцерогенный дезоксихолат. У крыс, которым предоставили беговое колесо, соотношение вторичных желчных кислот к первичным желчным кислотам в фекалиях было ниже, чем у неподвижных крыс. Существует положительная связь между физическими упражнениями и профилактикой рака, переносимостью противораковой терапии (лучевой и химиотерапии), снижением рецидивов и улучшением выживаемости.