Введение
Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens. Цитохром P450 2E1 (сокращенно CYP2E1) является членом системы цитохрома P450, выполняющей функции смешанного окисления, и участвует в метаболизме ксенобиотиков в организме. Этот класс ферментов подразделяется на несколько подкатегорий, включая CYP1, CYP2 и CYP3, которые в совокупности в основном отвечают за расщепление чужеродных соединений у млекопитающих. Хотя сам CYP2E1 катализирует относительно небольшое количество этих реакций (~4% известных P450-опосредованных окислений лекарственных препаратов), он и связанные с ним ферменты CYP1A2 и CYP3A4 отвечают за расщепление многих токсичных химических веществ из окружающей среды и канцерогенов, попадающих в организм, а также участвуют в основных метаболических реакциях, таких как окисление жирных кислот. Белок CYP2E1 локализуется в эндоплазматическом ретикулуме и индуцируется этанолом, диабетическим состоянием и голоданием. Фермент метаболизирует как эндогенные субстраты, такие как этанол, ацетон и ацеталь, так и экзогенные субстраты, включая бензол, тетрахлорметан, этиленгликоль и нитрозамины – премутагены, содержащиеся в сигаретном дыме. Благодаря широкому спектру субстратов, этот фермент может быть вовлечен в различные процессы, такие как глюконеогенез, цирроз печени, диабет и рак.
Cytochrome P450 2E1 (abbreviated CYP2E1, ) is a member of the cytochrome P450 mixed function oxidase system, which is involved in the metabolism of xenobiotics in the body. This class of enzymes is divided up into a number of subcategories, including CYP1, CYP2, and CYP3, which as a group are largely responsible for the breakdown of foreign compounds in mammals. While CYP2E1 itself carries out a relatively low number of these reactions (~4% of known P450 mediated drug oxidations), it and related enzymes CYP1A2 and CYP3A4 are responsible for the breakdown of many toxic environmental chemicals and carcinogens that enter the body, in addition to basic metabolic reactions such as fatty acid oxidations. CYP2E1 protein localizes to the endoplasmic reticulum and is induced by ethanol, the diabetic state, and starvation. The enzyme metabolizes both endogenous substrates, such as ethanol, acetone, and acetal, as well as exogenous substrates including benzene, carbon tetrachloride, ethylene glycol, and nitrosamines which are premutagens found in cigarette smoke. Due to its many substrates, this enzyme may be involved in such varied processes as gluconeogenesis, hepatic cirrhosis, diabetes, and cancer.
Химическое регулирование
CYP2E1 ингибируется различными малыми молекулами, многие из которых действуют конкурентно. Два таких ингибитора, индазол и 4-метилпиразол, координируются с атомом железа активного центра и были кристаллизованы с рекомбинантным человеческим CYP2E1 в 2008 году, что позволило получить первые истинные кристаллические структуры этого фермента. CYP2E1 участвует в образовании NAPQI из парацетамола (ацетаминофена) и является одной из основных причин наблюдаемой гепатотоксичности у пациентов. CYP2E1 и другие ферменты цитохрома P450 могут непреднамеренно образовывать реактивные виды кислорода (ROS) в своем активном центре при некорректной координации катализа, что приводит к потенциальному перекисному окислению липидов, а также окислению белков и ДНК. На уровни экспрессии CYP2E1 могут влиять такие факторы, как диабет, голодание и ожирение. По-видимому, клеточные уровни фермента контролируются молекулярным шапероном HSP90, который, при ассоциации с CYP2E1, обеспечивает его транспорт к протеасоме и последующую деградацию. Этанол и другие субстраты могут нарушать эту ассоциацию, что приводит к повышению уровней экспрессии, наблюдаемому в их присутствии. Таким образом, повышенная экспрессия CYP2E1, сопровождающая эти заболевания, может способствовать их патогенезу, увеличивая скорость образования ROS в организме.