Фактор некроза опухоли: роль в иммунитете и патологиях.

Введение

Белок

Фактор некроза опухоли (TNF, кахексин или кахектин; ранее известный как фактор некроза опухоли альфа или TNF α) является цитокином и членом суперсемейства TNF, состоящим из различных трансмембранных белков с гомологичным доменом TNF. Он является первым цитокином, описанным как адипокин, секретируемым адипозной тканью. TNFR1 конститутивно экспрессируется на большинстве типов клеток, в то время как экспрессия TNFR2 ограничена преимущественно эндотелиальными, эпителиальными клетками и подгруппами иммунных клеток. Сигнализация TNFR2 способствует заживлению ран посредством процесса, называемого представлением субстрата. mTNF α в основном обнаруживается на моноцитах/макрофагах, где он взаимодействует с тканевыми рецепторами посредством контакта клетки с клеткой. Связывание TNFα с TNFR1 необратимо, а связывание с TNFR2 – обратимо. Основная роль TNF заключается в регуляции иммунных клеток. Как эндогенный пироген, TNF способен вызывать лихорадку, апоптотическую гибель клеток, кахексию и воспаление, ингибировать опухолеобразование и репликацию вирусов, а также реагировать на сепсис через клетки, продуцирующие IL-1 и IL-6. Дисрегуляция продукции TNF связана с различными заболеваниями человека, включая болезнь Альцгеймера, рак, тяжелую депрессию, псориаз и воспалительные заболевания кишечника (ВЗК). Несмотря на противоречивость данных, некоторые исследования связывают депрессию и ВЗК с повышенным уровнем TNF. Как адипокин, TNF способствует развитию инсулинорезистентности и ассоциирован с ожирением, индуцированным диабетом 2 типа. Как цитокин, TNF используется иммунной системой для передачи клеточных сигналов. Если макрофаги (определенные лейкоциты) обнаруживают инфекцию, они высвобождают TNF, чтобы предупредить другие клетки иммунной системы в рамках воспалительного ответа. Признание в этом открытии разделяют Нэнси Х. Раддл из Йельского университета, которая сообщила о той же активности в серии статей, опубликованных в одном и том же месяце, и Ллойд Дж. Олд из Мемориального онкологического центра Слоан-Кеттеринга в Нью-Йорке, который в 1975 году сообщил о другом цитотоксическом факторе, продуцируемом макрофагами, и назвал его фактором некроза опухоли (TNF). Оба фактора были описаны на основе их способности убивать клетки мышиной фибросаркомы L 929. Эти концепции были расширены на системные заболевания в 1981 году, когда Ян А. Кларк из Австралийского национального университета, в сотрудничестве с Элизабет Карсвелл из группы Олда, работая с данными, полученными до эпохи секвенирования, предположил, что избыточная продукция TNF вызывает малярию и отравление эндотоксинами. Клоны кДНК, кодирующие LT и TNF, были клонированы в 1984 году и оказались сходными. Связывание TNF с его рецептором и его вытеснение LT подтвердили функциональную гомологию между двумя факторами. Последовательная и функциональная гомология TNF и LT привела к переименованию TNF в TNFα, а LT – в TNFβ. В 1985 году Брюс А. Бютлер и Энтони Серами обнаружили, что кахектин (гормон, вызывающий кахексию) на самом деле является TNF. Затем они идентифицировали TNF как медиатор смертельного отравления эндотоксинами. Кевин Дж. Трейси и Серами обнаружили ключевую медиаторную роль TNF в летальном септическом шоке и определили терапевтический эффект моноклональных анти-TNF антител. Исследования в лаборатории под руководством Марка Маттсона показали, что TNF может предотвращать гибель/апоптоз нейронов посредством механизма, включающего активацию фактора транскрипции NF κB, который индуцирует экспрессию антиоксидантных ферментов и Bcl-2.

Tumor necrosis factor (TNF, cachexin, or cachectin; formerly known as tumor necrosis factor alpha or TNF α) is a cytokine and member of the TNF superfamily, which consists of various transmembrane proteins with a homologous TNF domain. It is the first cytokine to be described as an adipokine as secreted by adipose tissue. TNFR1 is constitutively expressed on most cell types, whereas TNFR2 is restricted primarily to endothelial, epithelial, and subsets of immune cells. whereas TNFR2 signaling promotes wound healing. by a process called substrate presentation. mTNF α is mainly found on monocytes/macrophages where it interacts with tissue receptors by cell to cell contact. TNF α binding to TNFR1 is irreversible, whereas binding to TNFR2 is reversible. The primary role of TNF is in the regulation of immune cells. TNF, as an endogenous pyrogen, is able to induce fever, apoptotic cell death, cachexia, and inflammation, inhibit tumorigenesis and viral replication, and respond to sepsis via IL 1 and IL 6 producing cells. Dysregulation of TNF production has been implicated in a variety of human diseases including Alzheimer's disease, cancer, major depression, psoriasis and inflammatory bowel disease (IBD). Though controversial, some studies have linked depression and IBD to increased levels of TNF. As an adipokine, TNF promotes insulin resistance, and is associated with obesity induced type 2 diabetes. As a cytokine, TNF is used by the immune system for cell signaling. If macrophages (certain white blood cells) detect an infection, they release TNF to alert other immune system cells as part of an inflammatory response. Credit for this discovery is shared by Nancy H. Ruddle from Yale University, who reported the same activity in a series of back to back articles published in the same month. Subsequently, in 1975 Lloyd J. Old from Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, reported another cytotoxic factor produced by macrophages and named it tumor necrosis factor (TNF). Both factors were described based on their ability to kill mouse fibrosarcoma L 929 cells. These concepts were extended to systemic disease in 1981, when Ian A. Clark, from the Australian National University, in collaboration with Elizabeth Carswell in Old's group, working with pre sequencing era data, reasoned that excessive production of TNF causes malaria disease and endotoxin poisoning. The cDNAs encoding LT and TNF were cloned in 1984 and were revealed to be similar. The binding of TNF to its receptor and its displacement by LT confirmed the functional homology between the two factors. The sequential and functional homology of TNF and LT led to the renaming of TNF as TNFα and LT as TNFβ. In 1985, Bruce A. Beutler and Anthony Cerami discovered that cachectin (a hormone which induces cachexia) was actually TNF. They then identified TNF as a mediator of lethal endotoxin poisoning. Kevin J. Tracey and Cerami discovered the key mediator role of TNF in lethal septic shock, and identified the therapeutic effects of monoclonal anti TNF antibodies. Research in the laboratory led by Mark Mattson has shown that TNF can prevent the death/apoptosis of neurons by a mechanism involving activation of the transcription factor NF κB which induces the expression of antioxidant enzymes and Bcl 2.

Ген

Ген TNF человека был клонирован в 1985 году. Он картируется на хромосому 6p21.3, занимает около 3 килобаз и содержит 4 экзона. Последний экзон демонстрирует сходство с лимфотоксином альфа (LTA, ранее называемым TNF β). В 3'-нетранслируемой области (3' UTR) TNF содержится AU-богатый элемент (ARE).

Структура

TNF в основном продуцируется как 233-аминокислотный трансмембранный белок II типа, организованный в стабильные гомотримеры. Из этой мембранно-интегрированной формы растворимый гомотримерный цитокин (sTNF) высвобождается посредством протеолитического расщепления металлопротеазой TNF-альфа-конвертирующим ферментом (TACE, также называемым ADAM17). Растворимый 51 кДа тримерный sTNF склонен к диссоциации при концентрациях ниже наномолярного диапазона, что приводит к потере его биоактивности. Секретируемая форма человеческого TNF имеет форму треугольной пирамиды и весит около 17 кДа. Как секретируемая, так и мембранно-связанная формы биологически активны, хотя конкретные функции каждой из них остаются предметом дискуссий. Однако обе формы обладают как перекрывающимися, так и различными биологическими активностями. TNF обычной домашней мыши и TNF человека структурно различаются. Протомеры TNF весом 17 килодальтонов (кДа) и длиной 185 аминокислот состоят из двух антипараллельных β-слоев с антипараллельными β-цепями, формируя «желейный рулет» – β-структуру, типичную для семейства TNF, но также встречающуюся в белках вирусных капсидов.

Регулирование ферментов

Этот белок может использовать морфеиновую модель аллостерической регуляции.

Фармакология

ТНФ способствует воспалительной реакции, которая, в свою очередь, вызывает многие клинические проблемы, связанные с аутоиммунными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, воспалительные заболевания кишечника, псориаз, гидраденит суппуративный и рефрактерная астма. Иногда эти заболевания лечат ингибитором ТНФ. Это ингибирование может быть достигнуто с помощью моноклональных антител, таких как инфликсимаб (Remicade), связывающихся непосредственно с ТНФ, адалимумаб (Humira), цертолизумаб пегол (Cimzia) или с помощью растворимого циркулирующего рецептора-фузионного белка, такого как этанерцепт (Enbrel), который связывается с ТНФ с большей аффинностью, чем TNFR. С другой стороны, у некоторых пациентов, получающих ингибиторы ТНФ, наблюдается ухудшение течения заболевания или развитие новых аутоиммунных состояний. Похоже, что ТНФ также обладает иммуносупрессивными свойствами. Одним из объяснений возможного механизма является то, что ТНФ оказывает положительное влияние на регуляторные Т-клетки (Tregs) за счет связывания с рецептором 2 фактора некроза опухоли (TNFR2). Анти-ТНФ терапия продемонстрировала лишь умеренные эффекты в терапии рака. Лечение карциномы почечных клеток инфликсимабом приводило к продолжительной стабилизации заболевания у отдельных пациентов. Этанерцепт изучался для лечения пациентов с раком молочной железы и раком яичников, у некоторых из которых наблюдалась продолжительная стабилизация заболевания за счет снижения уровня IL-6 и CCL2. С другой стороны, добавление инфликсимаба или этанерцепта к гемцитабину для лечения пациентов с распространенным раком поджелудочной железы не приводило к различиям в эффективности по сравнению с плацебо.

Взаимодействия

Было показано, что TNF взаимодействует с TNFRSF1A.

Номенклатура

Поскольку LTα больше не обозначается как TNFβ, TNFα, ранее использовавшийся в качестве символа гена, теперь просто называется TNF, согласно базе данных HGNC (Комитет по номенклатуре генов HUGO).