Введение

Класс ферментов

Кальцинеурин (CaN) — это кальций- и кальмодулин-зависимая серин/треонин-белковая фосфатаза (также известная как протеинфосфатаза 3 и кальций-зависимая серин-треонин-фосфатаза). Он активирует Т-клетки иммунной системы и может быть заблокирован лекарственными препаратами. Кальцинеурин активирует ядерный фактор активированных Т-клеток цитоплазмы (NFATc), транскрипционный фактор, посредством дефосфорилирования. Активированный NFATc затем транслоцируется в ядро, где он повышает экспрессию интерлейкина-2 (IL-2), который, в свою очередь, стимулирует рост и дифференцировку Т-клеточного ответа. Кальцинеурин является мишенью для класса препаратов, называемых ингибиторами кальцинеурина, в который входят циклоспорин, воклоспорин, пимекролимус и такролимус.

Структура

Кальцинеурин — гетеродимер, состоящий из 61-килодальтовой каталитической субъединицы, связывающей кальмодулин (кальцинеурин А), и 19-килодальтовой регуляторной субъединицы, связывающей Ca2+ (кальцинеурин B). Существуют три изофермента каталитической субъединицы, каждый из которых кодируется отдельным геном (PPP3CA, PPP3CB и PPP3CC), и две изоформы регуляторной субъединицы, также кодируемые отдельными генами (PPP3R1, PPP3R2).

Механизм действия

Когда антигенпрезентирующая клетка взаимодействует с Т-клеточным рецептором на Т-клетках, происходит повышение уровня кальция в цитоплазме, что активирует кальцинеурин путем связывания с регуляторной субъединицей и активации связывания с кальмодулином. Кальцинеурин индуцирует транскрипционные факторы (NFAT), которые играют важную роль в транскрипции генов IL-2. IL-2 активирует Т-хелперы и индуцирует продукцию других цитокинов. Таким образом, он контролирует действие цитотоксических лимфоцитов. Считается, что количество IL-2, продуцируемого Т-хелперами, значительно влияет на выраженность иммунного ответа.

Ревматические заболевания

Ингибиторы кальцинеурина назначаются взрослым пациентам с ревматоидным артритом (РА) как монотерапия или в комбинации с метотрексатом. Микроэмульсионная форма одобрена Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для лечения тяжело протекающего РА. Также препарат назначают при: псориатическом артрите, псориазе, остром глазном синдроме Бехчета, ювенильном идиопатическом артрите, полимиозите и дерматомиозите у взрослых и детей, системной красной волчанке у взрослых и детей, мембранном нефрите при системной красной волчанке у взрослых, системном склерозе, апластической анемии, стероидорезистентном нефротическом синдроме, атопическом дерматите, тяжелой астме, зависимой от кортикостероидов, тяжелом язвенном колите, вульгарной пузырчатке, миастении и синдроме сухого глаза, с синдромом Шегрена или без него (применяется в виде офтальмологической эмульсии).

Шизофрения

Кальцинеурин связан с рецепторами нескольких веществ мозга, включая глутамат, дофамин и ГАМК. Эксперимент на генетически модифицированных мышах, не способных производить кальцинеурин, выявил симптомы, сходные с теми, что наблюдаются у людей, страдающих шизофренией: нарушение рабочей памяти, дефицит внимания, отклоняющееся социальное поведение и ряд других аномалий, характерных для шизофрении.

Диабет

Кальцинеурин, наряду с NFAT, может улучшить функцию поджелудочных бета-клеток у больных диабетом. Таким образом, такролимус способствует частому развитию сахарного диабета после трансплантации почки. Сигнализация кальцинеурина/NFAT необходима для созревания и функционирования легких в перинатальном периоде.

Трансплантация органов

Ингибиторы кальцинеурина, такие как такролимус, применяются для подавления иммунной системы у реципиентов органов после аллотрансплантации с целью предотвращения отторжения трансплантата.

Взаимодействия

Кальцинеурин показан взаимодействующим с RCAN1 и AKAP5.