Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Гранзимы – это серинпротеазы, высвобождаемые цитоплазменными гранулами внутри цитотоксических Т-клеток и клеток-натуральных киллеров (NK). Они индуцируют запрограммированную гибель клеток (апоптоз) в целевой клетке, тем самым элиминируя клетки, ставшие раковыми или инфицированные вирусами или бактериями. Гранзимы также убивают бактерии и ингибируют репликацию вирусов. В NK-клетках и Т-клетках гранзимы упаковываются в цитотоксические гранулы вместе с перфорином. Гранзимы также могут быть обнаружены в грубой эндоплазматической сети, комплексе Гольджи и транс-Гольджи сети. Содержимое цитотоксических гранул обеспечивает проникновение гранзимов в цитозоль клеток-мишеней. Гранулы высвобождаются в иммунный синапс, сформированный с целевой клеткой, где перфорин опосредует доставку гранзимов в эндосомы целевой клетки и, в конечном итоге, в цитозоль целевой клетки. Гранзимы являются частью семейства серинэстераз. Они тесно связаны с другими иммунными серинпротеазами, экспрессируемыми клетками врожденного иммунитета, такими как нейтрофильная эластаза и катепсин G.
Granzymes are serine proteases released by cytoplasmic granules within cytotoxic T cells and natural killer (NK) cells. They induce programmed cell death (apoptosis) in the target cell, thus eliminating cells that have become cancerous or are infected with viruses or bacteria. Granzymes also kill bacteria and inhibit viral replication. In NK cells and T cells, granzymes are packaged in cytotoxic granules along with perforin. Granzymes can also be detected in the rough endoplasmic reticulum, golgi complex, and the trans golgi reticulum. The contents of the cytotoxic granules function to permit entry of the granzymes into the target cell cytosol. The granules are released into an immune synapse formed with a target cell, where perforin mediates the delivery of the granzymes into endosomes in the target cell, and finally into the target cell cytosol. Granzymes are part of the serine esterase family. They are closely related to other immune serine proteases expressed by innate immune cells, such as neutrophil elastase and cathepsin G.
Гранзим B активирует апоптоз, активируя каспазы (особенно каспазу 3), которая расщепляет множество субстратов, включая DNase, активированную каспазой, для осуществления клеточной смерти. Гранзим B также расщепляет белок Bid, который рекрутирует белки Bax и Bak для изменения проницаемости мембраны митохондрий, вызывая высвобождение цитохрома c (который является одним из компонентов, необходимых для активации каспазы 9 через апоптосому), Smac/Diablo и Omi/HtrA2 (которые подавляют ингибиторы апоптозных белков (IAP)), среди других белков. Гранзим B также расщепляет многие белки, ответственные за апоптоз, в отсутствие активности каспаз. Другие гранзимы активируют гибель клеток посредством каспазозависимых и каспазонезависимых механизмов. Гранзимы напрямую связываются с нуклеиновыми кислотами ДНК и РНК, что усиливает их расщепление белков, связывающих нуклеиновые кислоты. Поскольку многие из этих типов клеток либо не экспрессируют перфорин, либо не формируют иммунологические синапсы, гранзим B высвобождается внеклеточно. Внеклеточный гранзим B может накапливаться во внеклеточном пространстве при заболеваниях, связанных с нарушением регуляции или хроническим воспалением, что приводит к деградации белков внеклеточного матрикса и нарушению заживления и ремоделирования тканей. Внеклеточный гранзим B был вовлечен в патогенез атеросклероза, аневризм, сосудистых утечек, хронического заживления ран и старения кожи.
Granzyme B activates apoptosis by activating caspases (especially caspase 3), which cleaves many substrates, including caspase activated DNase to execute cell death. Granzyme B also cleaves the protein Bid, which recruits the proteins Bax and Bak to change the membrane permeability of the mitochondria, causing the release of cytochrome c (which is one of the parts needed to activate caspase 9 via the apoptosome), Smac/Diablo and Omi/HtrA2 (which suppress the inhibitor of apoptosis proteins (IAPs)), among other proteins. Granzyme B also cleaves many of the proteins responsible for apoptosis in the absence of caspase activity. The other granzymes activate cell death by caspase dependent and caspase independent mechanisms. The granzymes bind directly to the nucleic acids DNA and RNA; this enhances their cleavage of nucleic acid binding proteins. As many of these cell types either do not express perforin or do not form immunological synapses, granzyme B is released extracellularly. Extracellular granzyme B can accumulate in the extracellular space in diseases associated with dysregulated or chronic inflammation leading to the degradation of extracellular matrix proteins and impaired tissue healing and remodelling. Extracellular granzyme B has been implicated in the pathogenesis of atherosclerosis, aneurysm, vascular leakage, chronic wound healing, and skin aging.
История
В 1986 году Юрг Цхопп и его группа опубликовали статью о своем открытии гранзимов. В статье они описали, как они очистили, охарактеризовали и обнаружили различные гранзимы, содержащиеся в цитолитических гранулах, переносимых цитотоксичными Т-лимфоцитами и естественными киллерами. Юрг идентифицировал 8 различных гранзимов и определил частичные аминокислотные последовательности для каждого из них. В течение пяти лет молекулы неофициально назывались Grs, пока Юрг и его команда не предложили название «гранзимы», которое получило широкое признание в научном сообществе. Секрецию гранзимов можно обнаружить и измерить методами Western Blot или ELISA. Клетки, секретирующие гранзимы, можно идентифицировать и количественно оценить с помощью проточной цитометрии или ELISPOT. Альтернативно, активность гранзимов можно определить, основываясь на их протеазной активности.
In 1986 Jürg Tschopp and his group published a paper on their discovery of granzymes. In the paper they discussed how they purified, characterized and discovered a variety of granzymes found within cytolytic granules that were carried by cytotoxic T lymphocytes and natural killer cells. Jürg was able to identify 8 different granzymes and discovered partial amino acid sequences for each. The molecules were unofficially named Grs for five years before Jürg and his team came up with the name granzymes which was widely accepted by the scientific community. Granzyme secretion can be detected and measured using Western Blot or ELISA techniques. Granzyme secreting cells can be identified and quantified by flow cytometry or ELISPOT. Alternatively, granzyme activity can be assayed by virtue of their protease activity.
Другие функции
В статье Каллена «Гранзимы при раке и иммунитете» он обсуждает, что известно о наличии повышенного уровня гранзима А у пациентов с текущим инфекционным заболеванием и/или в состоянии провоспаления. Гранзимы также способствуют инициированию воспалительного ответа. Например, у пациентов с ревматоидным артритом отмечается повышенный уровень гранзима А в синовиальной жидкости пораженных суставов. Когда гранзимы находятся во внеклеточном состоянии, они способны активировать макрофаги и тучные клетки для запуска воспалительного ответа. Механизм взаимодействия гранзимов с соматическими клетками до сих пор не полностью понятен, но в понимании этого процесса постоянно достигаются успехи. Другие гранзимы, такие как гранзим К, обнаруживаются в высоких концентрациях у пациентов с сепсисом. Установлена прямая корреляция между уровнем гранзима H и наличием вирусной инфекции. Ученые пришли к выводу, что гранзим H специализируется на обнаружении «протеолитического распада», который характерен для вирусных белков.
In Cullen's paper “Granzymes in Cancer and Immunity” he discusses how granzyme A has been known to be found in elevated levels within patients who currently have an infectious disease and/or in a pro inflammatory state. Granzymes have also been found to help initiate the inflammatory response. “For example, rheumatoid arthritis patients have increased levels of granzyme A in the synovial fluid of swollen joints”. When granzymes are in an extracellular state they have the ability to activate macrophages and mast cells to initiate the inflammatory response. The interaction between the granzymes and somatic cells are still unexplainable but advances in understanding the process are being made constantly. Other granzymes like granzyme K have been found in high levels of patients who have gone septic. Granzyme H has been found to have a direct correlation with patients who have a viral infection. Scientists are able to conclude that granzyme H specializes in detecting ‘proteolytic degradation’ which is found in viral proteins.