Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Семейство цистеиновых протеаз
Family of cysteine proteases
Каспазы (цистеиноаспартические протеазы, цистеиноаспартазы или цистеинзависимые аспартат-направленные протеазы) – это семейство ферментов протеаз, играющих важную роль в запрограммированной гибели клеток. Они получили название «каспазы» благодаря своей специфической активности цистеиновой протеазы – цистеин в активном центре нуклеофильно атакует и расщепляет целевой белок только после остатка аспарагиновой кислоты. По состоянию на 2009 год у человека подтверждено 12 каспаз и 10 у мышей, выполняющих разнообразные клеточные функции. Роль этих ферментов в запрограммированной гибели клеток была впервые установлена в 1993 году, а их функции в апоптозе хорошо изучены. Апоптоз – это форма запрограммированной гибели клеток, широко распространенная в процессе развития и на протяжении всей жизни для поддержания клеточного гомеостаза. Активация каспаз обеспечивает контролируемое разрушение клеточных компонентов, осуществляя гибель клеток с минимальным воздействием на окружающие ткани. Каспазы также участвуют в других формах запрограммированной гибели клеток, таких как пироптоз, некроптоз и паноптоз. Эти формы клеточной смерти важны для защиты организма от стрессовых сигналов и патогенных атак. Каспазы также играют роль в воспалении, непосредственно процессируя провоспалительные цитокины, такие как pro IL1β. Это сигнальные молекулы, обеспечивающие привлечение иммунных клеток к инфицированной клетке или ткани. Известны и другие функции каспаз, такие как пролиферация клеток, супрессия опухолей, дифференцировка клеток, развитие нервной системы и направленный рост аксонов, а также старение. Дефицит каспаз был установлен как причина развития опухолей. Рост опухоли может происходить из-за сочетания факторов, включая мутацию в гене клеточного цикла, снимающую ограничения на рост клеток, в сочетании с мутациями в апоптотических белках, таких как каспазы, которые в ответ индуцируют гибель аномально растущих клеток. И наоборот, чрезмерная активация некоторых каспаз, например, каспазы-3, может приводить к избыточной запрограммированной гибели клеток. Это наблюдается при ряде нейродегенеративных заболеваний, сопровождающихся потерей нейронных клеток, таких как болезнь Альцгеймера.
Caspases (cysteine aspartic proteases, cysteine aspartases or cysteine dependent aspartate directed proteases) are a family of protease enzymes playing essential roles in programmed cell death. They are named caspases due to their specific cysteine protease activity – a cysteine in its active site nucleophilically attacks and cleaves a target protein only after an aspartic acid residue. As of 2009, there are 12 confirmed caspases in humans and 10 in mice, carrying out a variety of cellular functions. The role of these enzymes in programmed cell death was first identified in 1993, with their functions in apoptosis well characterised. This is a form of programmed cell death, occurring widely during development, and throughout life to maintain cell homeostasis. Activation of caspases ensures that the cellular components are degraded in a controlled manner, carrying out cell death with minimal effect on surrounding tissues. Caspases have other identified roles in programmed cell death such as pyroptosis, necroptosis and PANoptosis. These forms of cell death are important for protecting an organism from stress signals and pathogenic attack. Caspases also have a role in inflammation, whereby it directly processes pro inflammatory cytokines such as pro IL1β. These are signalling molecules that allow recruitment of immune cells to an infected cell or tissue. There are other identified roles of caspases such as cell proliferation, tumour suppression, cell differentiation, neural development and axon guidance and ageing. Caspase deficiency has been identified as a cause of tumour development. Tumour growth can occur by a combination of factors, including a mutation in a cell cycle gene which removes the restraints on cell growth, combined with mutations in apoptotic proteins such as caspases that would respond by inducing cell death in abnormally growing cells. Conversely, over activation of some caspases such as caspase 3 can lead to excessive programmed cell death. This is seen in several neurodegenerative diseases where neural cells are lost, such as Alzheimer's disease.
Пироптоз
Пироптоз – это форма программируемой клеточной смерти, которая по своей природе индуцирует иммунный ответ. Он морфологически отличается от других типов клеточной смерти – клетки набухают, разрываются и высвобождают провоспалительное содержимое. Это происходит в ответ на широкий спектр стимулов, включая микробные инфекции, а также инфаркт миокарда. Каспазы 1, 4 и 5 у человека и каспазы 1 и 11 у мышей играют важную роль в индукции клеточной смерти посредством пироптоза. Это ограничивает время жизни и пролиферацию внутриклеточных и внеклеточных патогенов.
Pyroptosis is a form of programmed cell death that inherently induces an immune response. It is morphologically distinct from other types of cell death – cells swell up, rupture and release pro inflammatory cellular contents. This is done in response to a range of stimuli including microbial infections as well as heart attacks (myocardial infarctions). Caspase 1, Caspase 4 and Caspase 5 in humans, and Caspase 1 and Caspase 11 in mice play important roles in inducing cell death by pyroptosis. This limits the life and proliferation time of intracellular and extracellular pathogens.
Caspase 1 activation is mediated by a repertoire of proteins, allowing detection of a range of pathogenic ligands. Some mediators of Caspase 1 activation are: NOD like Leucine Rich Repeats (NLRs), AIM2 Like Receptors (ALRs), Pyrin and IFI16.
Роль в воспалении
Воспаление – это защитная попытка организма восстановить гомеостатическое состояние после нарушения, вызванного вредным стимулом, таким как повреждение тканей или бактериальная инфекция. Каспазы 4 и 5 у человека и каспаза 11 у мышей выполняют уникальную роль рецептора, связываясь с ЛПС – молекулой, в изобилии содержащейся в грамотрицательных бактериях. Это может привести к процессингу и секреции цитокинов IL-1β и IL-18 посредством активации каспазы 1; этот последующий эффект аналогичен описанному выше. Также это приводит к секреции другого воспалительного цитокина, который не подвергается процессингу. Этот цитокин называется про-IL-1α. Впоследствии были идентифицированы другие каспазы млекопитающих, а также каспазы в организмах, таких как плодовая мушка Drosophila melanogaster. Номенклатура каспаз была установлена исследователями в 1996 году. Во многих случаях конкретная каспаза была идентифицирована одновременно несколькими лабораториями, каждая из которых давала белку различное название. Например, каспаза 3 была известна под названиями CPP32, апопаин и Яма. Таким образом, каспазы были пронумерованы в порядке их идентификации. ICE, соответственно, была переименована в каспазу 1. ICE был первым каспазой млекопитающих, который был охарактеризован благодаря сходству с геном смерти нематод ced-3, однако, по-видимому, основная роль этого фермента заключается в опосредовании воспаления, а не гибели клеток.
Inflammation is a protective attempt by an organism to restore a homeostatic state, following disruption from harmful stimulus, such as tissue damage or bacterial infection. Caspase 4 and 5 in humans, and Caspase 11 in mice have a unique role as a receptor, whereby it binds to LPS, a molecule abundant in gram negative bacteria. This can lead to the processing and secretion of IL 1β and IL 18 cytokines by activating Caspase 1; this downstream effect is the same as described above. It also leads to the secretion of another inflammatory cytokine that is not processed. This is called pro IL1α. Other mammalian caspases were subsequently identified, in addition to caspases in organisms such as fruit fly Drosophila melanogaster. Researchers decided upon the nomenclature of the caspase in 1996. In many instances, a particular caspase had been identified simultaneously by more than one laboratory; each would then give the protein a different name. For example, caspase 3 was variously known as CPP32, apopain and Yama. Caspases, therefore, were numbered in the order in which they were identified. ICE was, therefore, renamed as caspase 1. ICE was the first mammalian caspase to be characterised because of its similarity to the nematode death gene ced 3, but it appears that the principal role of this enzyme is to mediate inflammation rather than cell death.
Эволюция
У животных апоптоз индуцируется каспазами, а у грибов и растений – аргинин- и лизин-специфическими протеазами, подобными каспазам, называемыми метакаспазами. Поиск гомологии выявил тесное сходство между каспазами и каспазоподобными белками ретикуломиксы (одноклеточного организма). Филогенетическое исследование указывает на то, что расхождение последовательностей каспаз и метакаспаз произошло до расхождения эукариот.
In animals apoptosis is induced by caspases and in fungi and plants, apoptosis is induced by arginine and lysine specific caspase like proteases called metacaspases. Homology searches revealed a close homology between caspases and the caspase like proteins of Reticulomyxa (a unicellular organism). The phylogenetic study indicates that divergence of caspase and metacaspase sequences occurred before the divergence of eukaryotes.