Отравление мышьяком: источники, симптомы и распространение

Введение

Заболевания, вызванные употреблением мышьяка.

Более 200 миллионов человек во всем мире подвергаются воздействию уровней мышьяка в питьевой воде, превышающих допустимые. Острое отравление встречается редко. Токсичность мышьяка была описана еще в 1500 году до нашей эры в папирусе Эберса.

Признаки и симптомы

При употреблении больших количеств мышьяка могут возникнуть симптомы, сходные с пищевым отравлением, включая боли в животе, тошноту, рвоту и диарею, которые начинаются в течение нескольких часов. Кровавая диарея может привести к серьезной потере жидкости и, как следствие, к гиповолемическому шоку. Вдыхание газа арсина – самой токсичной формы мышьяка – вызывает мультисистемное заболевание, развивающееся через 2–24 часа после вдыхания. Симптомы включают расстройство желудочно-кишечного тракта, головную боль, слабость, затрудненное дыхание, нарушение функции почек и печени, а также разрушение эритроцитов. У некоторых отмечается общее утолщение кожи на ладонях и подошвах стоп или появление небольших уплотненных участков.

Причины

Отравление мышьяком вызывается случайным проглатыванием или вдыханием мышьяка, обычно из-за употребления загрязненной воды из скважин, пищи, приготовленной в загрязненной воде, или воздействия пестицидов, народных лекарств или промышленных химикатов, содержащих мышьяк. Уровень мышьяка в грунтовых водах варьируется от примерно 0,5 до 5000 частей на миллиард, в зависимости от геологических особенностей местности и возможного присутствия промышленных отходов. Наивысшие уровни мышьяка в грунтовых водах зарегистрированы в Бразилии, Камбодже, Афганистане, Австралии и Бангладеш. В США Геологическая служба США оценивает, что средняя концентрация в грунтовых водах составляет 1 мкг/л или меньше, хотя некоторые водоносные горизонты, особенно на западе Соединенных Штатов, могут содержать гораздо более высокие уровни. Например, медианные уровни в Неваде составляли около 8 мкг/л, но уровни природного мышьяка в питьевой воде в Соединенных Штатах достигали 1000 мкг/л. Подземные воды, связанные с вулканической деятельностью в Калифорнии, содержат мышьяк в концентрациях до 48 000 мкг/л, при этом основным источником являются сульфидные минералы. Геотермальные воды на Доминике (Малые Антильские острова) также содержат концентрации мышьяка > 50 мкг/л. В Висконсине концентрация мышьяка в воде песчаниковых и доломитовых водоносных горизонтов достигала 100 мкг/л. Окисление пирита, содержащегося в этих формациях, вероятно, является источником мышьяка. В Пьемонте штатов Пенсильвания и Нью-Джерси грунтовые воды мезозойских водоносных горизонтов содержат повышенный уровень мышьяка. Вода из частных скважин в Пенсильвании содержала до 65 мкг/л, в то время как в Нью-Джерси самая высокая концентрация, измеренная недавно, составляла 215 мкг/л. Органический мышьяк менее вреден, чем неорганический. Морепродукты являются распространенным источником менее токсичного органического мышьяка в форме арсенобетаина. Из-за высокой токсичности мышьяк редко используется в западном мире, хотя в Азии он все еще популярен в качестве пестицида. Мышьяк в основном встречается в профессиональной деятельности при выплавке цинковых и медных руд. В Соединенных Штатах Schoof и др. оценили среднее потребление мышьяка взрослыми в 3,2 мкг/день (в диапазоне от 1 до 20 мкг/день). Оценки для детей были аналогичными. Пища также содержит множество органических соединений мышьяка. К основным органическим соединениям мышьяка, которые можно регулярно обнаружить в пище (в зависимости от ее типа), относятся монометилмышьяковая кислота (MMAsV), диметилмышьяковая кислота (DMAsV), арсенобетаин, арсенохолин, арсеносахара и арсенолипиды. DMAsV или MMAsV можно найти в различных видах костистой рыбы, крабов и моллюсков, но часто в очень низких концентрациях. Арсенобетаин является основной формой мышьяка в морских животных и считается нетоксичным. Арсенохолин, который в основном содержится в креветках, химически похож на арсенобетаин и считается «по существу нетоксичным». Хотя арсенобетаин мало изучен, имеющиеся данные указывают на то, что он не является мутагенным, иммунотоксичным или эмбриотоксичным. Арсеносахара и арсенолипиды были недавно идентифицированы. Воздействие этих соединений и их токсикологические последствия в настоящее время изучаются. Арсеносахара обнаруживаются в основном в морских водорослях, но в меньшей степени также в морских моллюсках. Однако исследования токсичности арсеносахаров в основном ограничивались исследованиями in vitro, которые показывают, что арсеносахара значительно менее токсичны, чем как неорганический мышьяк, так и тривалентные метилированные метаболиты мышьяка. Было установлено, что рис особенно восприимчив к накоплению мышьяка из почвы. Согласно исследованию, рис, выращенный в Соединенных Штатах, содержит в среднем 260 частей на миллиард мышьяка, но потребление мышьяка в США остается значительно ниже рекомендуемых пределов Всемирной организации здравоохранения. Китай установил стандарт для предельных значений содержания мышьяка в пищевых продуктах (150 ppb), поскольку уровни в рисе превышают уровни в воде. Европейская комиссия (2000 г.) сообщает, что уровни мышьяка в воздухе колеблются от 0–1 нг/м3 в отдаленных районах, 0,2–1,5 нг/м3 в сельских районах, 0,5–3 нг/м3 в городских районах и до 50 нг/м3 вблизи промышленных объектов. На основе этих данных Европейская комиссия (2000 г.) оценила, что по сравнению с пищей, курением сигарет, водой и почвой, воздух вносит менее 1% в общую экспозицию мышьяку.

Arsenic poisoning is caused by incidental ingestion or inhalation of arsenic, typically from drinking contaminated well water, eating food cooked in contaminated water, or being exposed to arsenic containing pesticides, folk medicines, or industrial chemicals. Arsenic levels in the groundwater vary from around 0.5 parts per billion to 5000 parts per billion, depending on an area's geologic features, and possible presence on industrial waste. The highest groundwater arsenic levels have been recorded in Brazil, Cambodia, Afghanistan, Australia, and Bangladesh. In the US, the U. S. Geological Survey estimates that the median groundwater concentration is 1 μg/L or less, although some groundwater aquifers, particularly in the western United States, can contain much higher levels. For example, median levels in Nevada were about 8 μg/L but levels of naturally occurring arsenic as high as 1000 μg/L have been measured in the United States in drinking water. Groundwater associated with volcanics in California contain As at concentrations ranging up to 48,000 μg/L, with As bearing sulfide minerals as the main source. Geothermal waters on Dominica in the Lesser Antilles also contain concentrations of As >50 μg/L. In Wisconsin, As concentrations of water in sandstone and dolomite aquifers were as high as 100 μg/L. Oxidation of pyrite hosted by these formations was the likely source of the As. In the Piedmont of Pennsylvania and New Jersey, groundwater in Mesozoic age aquifers contains elevated levels of As—domestic well waters from Pennsylvania contained up to 65 μg/L, whereas in New Jersey the highest concentration measured recently was 215 μg/L. Organic arsenic is less harmful than inorganic arsenic. Seafood is a common source of the less toxic organic arsenic in the form of arsenobetaine. Because of its high toxicity, arsenic is seldom used in the Western world, although in Asia it is still a popular pesticide. Arsenic is mainly encountered occupationally in the smelting of zinc and copper ores. In the United States, Schoof et al. estimated an average adult intake of 3.2 μg/day, with a range of 1–20 μg/day. Estimates for children were similar. Food also contains many organic arsenic compounds. The key organic arsenic compounds that can be routinely found in food (depending on food type) include monomethylarsonic acid (MMAsV), dimethylarsinic acid (DMAsV), arsenobetaine, arsenocholine, arsenosugars, and arsenolipids. DMAsV or MMAsV can be found in various types of fin fish, crabs, and mollusks, but often at very low levels. Arsenobetaine is the major form of arsenic in marine animals, and is considered nontoxic. Arsenocholine, which is mainly found in shrimp, is chemically similar to arsenobetaine, and is considered to be "essentially nontoxic". Although arsenobetaine is little studied, available information indicates it is not mutagenic, immunotoxic, or embryotoxic. Arsenosugars and arsenolipids have recently been identified. Exposure to these compounds and toxicological implications are currently being studied. Arsenosugars are detected mainly in seaweed but are also found to a lesser extent in marine mollusks. Studies addressing arsenosugar toxicity, however, have largely been limited to in vitro studies, which show that arsenosugars are significantly less toxic than both inorganic arsenic and trivalent methylated arsenic metabolites. It has been found that rice is particularly susceptible to accumulation of arsenic from soil. Rice grown in the United States has an average 260 ppb of arsenic, according to a study; but U. S. arsenic intake remains far below World Health Organization recommended limits. China has set a standard for arsenic limits in food (150 ppb), as levels in rice exceed those in water. The European Commission (2000) reports that levels of arsenic in air range 0–1 ng/m3 in remote areas, 0.2–1.5 ng/m3 in rural areas, 0.5–3 ng/m3 in urban areas, and up to about 50 ng/m3 in the vicinity of industrial sites. Based on these data, the European Commission (2000) estimated that in relation to food, cigarette smoking, water, and soil, air contributes less than 1% of total arsenic exposure.

Пестициды

Использование пестицидов свинцового арсената было эффективно прекращено более 50 лет назад. Однако, из-за стойкости пестицида в окружающей среде, по оценкам, миллионы акров земли до сих пор загрязнены остатками свинцового арсената. Это представляет собой потенциальную серьезную угрозу для здоровья населения в некоторых районах Соединенных Штатов (например, в Нью-Джерси, Вашингтоне и Висконсине), где обширные земли, ранее использовавшиеся под сады, были переоборудованы под жилые застройки. Некоторые современные применения пестицидов на основе мышьяка все еще существуют. Хромат меди и арсената зарегистрирован для использования в Соединенных Штатах с 1940-х годов в качестве средства для защиты древесины, предохраняя ее от насекомых и микроорганизмов. В 2003 году производители хромата меди и арсената инициировали добровольный отзыв древесины, обработанной этим химическим веществом, для использования в жилых целях. В итоговом отчете Агентства по охране окружающей среды за 2008 год указано, что хромат меди и арсената по-прежнему разрешен к применению в нежилых областях, таких как морские сооружения (сваи и конструкции), опоры линий электропередач и конструкции на песчаных дорогах.

Плавка меди

Исследования воздействия в медеплавильной промышленности значительно обширнее и установили чёткую связь между мышьяком, побочным продуктом выплавки меди, и раком легких при ингаляционном воздействии. В некоторых из этих исследований также отмечались усиление кожных и неврологических проявлений. Несмотря на то, что со временем производственный контроль ужесточался и воздействие на работников снижалось, концентрации мышьяка, зафиксированные в ходе этих исследований, варьировались от 0,05 до 0,3 мг/м3, что значительно превышает концентрации мышьяка в атмосферном воздухе (от 0 до 0,000003 мг/м3).

Механизм

Арсенит ингибирует не только образование ацетил-КоА, но и фермент сукцинодегидрогеназу. Арсенат может замещать фосфат во многих реакциях. Он способен образовывать Glc 6 арсенат in vitro; следовательно, было высказано предположение, что гексокиназа может быть ингибирована. (В конечном итоге это может быть механизмом, приводящим к мышечной слабости при хроническом отравлении мышьяком.) В реакции глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы арсенат атакует тиоэстер, связанный с ферментом. Образующийся 1-арсено-3-фосфоглицерат нестабилен и спонтанно гидролизуется. Таким образом, образование АТФ в гликолизе ингибируется, обходя реакцию фосфоглицераткиназы. (Кроме того, может быть нарушено образование 2,3-бисфосфоглицерата в эритроцитах, что приводит к повышенному сродству гемоглобина к кислороду и, как следствие, к усиленному цианозу.) Как показал Грессер (1981), субмитохондриальные частицы синтезируют аденозин-5'-дифосфат-арсенат из АДФ и арсената в присутствии сукцината. Таким образом, арсенат различными механизмами приводит к нарушению клеточного дыхания и, как следствие, к снижению образования АТФ. Это согласуется с наблюдаемым истощением АТФ в подвергшихся воздействию клетках и гистопатологическими данными об отеке митохондрий и клеток, истощении гликогена в клетках печени и изменениях жировой ткани в печени, сердце и почках. Эксперименты показали усиленный артериальный тромбоз в модели на крысах, повышение уровня серотонина, тромбоксана А[2] и адгезионных белков в тромбоцитах, в то время как человеческие тромбоциты показали аналогичные реакции. Влияние на сосудистый эндотелий может в конечном итоге быть опосредовано вызванным мышьяком образованием оксида азота. Было показано, что концентрации +3 As, значительно более низкие, чем концентрации, необходимые для ингибирования лизосомной протеазы катепсина L в B-клеточной линии TA3, достаточны для запуска апоптоза в той же B-клеточной линии, в то время как последнее может быть механизмом, опосредующим иммуносупрессивные эффекты. Его ко-мутагенные эффекты могут быть объяснены вмешательством в исправление отсечения оснований и нуклеотидов, в конечном итоге через взаимодействие со структурами цинковых пальцев. Диметилмышьяковая кислота, DMA(V), вызывала разрывы одной цепи ДНК, вызванные ингибированием ферментов репарации при уровнях от 5 до 100 мМ в эпителиальных клетках типа II человека. Было также показано, что MMA(III) и DMA(III) являются непосредственно генотоксичными, вызывая расщепления в суперспирализованной ДНК ΦX174. Повышенное воздействие мышьяка связано с увеличением частоты хромосомных аберраций, микроядер и обменов сестринскими хроматидами. Объяснение хромосомных аберраций – чувствительность белка тубулина и митотического веретена к мышьяку. Гистологические наблюдения подтверждают влияние на целостность клеток, их форму и подвижность. DMA(III) способен образовывать реактивные формы кислорода в реакции с молекулярным кислородом. Образующимися метаболитами являются диметилмышьяковый радикал и диметилпероксильный радикал. Как DMA(III), так и DMA(V) высвобождают железо из селезенки лошади, а также из ферритина печени человека при одновременном введении аскорбиновой кислоты. Таким образом, может быть способствовано образованию реактивных форм кислорода. Кроме того, мышьяк может вызывать окислительный стресс, истощая клеточные антиоксиданты, особенно содержащие тиольные группы. Накопление реактивных форм кислорода, таких как упомянутые выше, и гидроксильных радикалов, супероксидных радикалов и перекиси водорода вызывает аберрантную экспрессию генов при низких концентрациях и повреждения липидов, белков и ДНК при более высоких концентрациях, что в конечном итоге приводит к гибели клеток. В модели на крысах уровни 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозина в моче (как биомаркер повреждения ДНК реактивными формами кислорода) измерялись после лечения DMA(V). По сравнению с контрольными уровнями они оказались значительно повышены. Эта теория подтверждается также поперечным исследованием, в котором были обнаружены повышенные средние уровни перекиси липидов в сыворотке крови у лиц, подвергшихся воздействию мышьяка, которые коррелировали с уровнями в крови неорганического мышьяка и метилированных метаболитов и обратно коррелировали с уровнями сульфгидрила непротеинового (NPSH) в цельной крови. Другое исследование показало связь уровня мышьяка в цельной крови с уровнем реактивных окислителей в плазме и обратную зависимость с уровнем антиоксидантов в плазме. Результат последнего исследования указывает на то, что метилирование может быть путем детоксикации в отношении окислительного стресса: результаты показали, что чем ниже способность к метилированию мышьяка, тем ниже уровень антиоксидантной способности плазмы. Как показал Китчин (2001), теория окислительного стресса объясняет предпочтительные места опухолей, связанные с воздействием мышьяка. Эксперимент Чжуна и др. (2001) с клетками A549 легких человека, UOK123, UOK109 и UOK121 почек, подвергшихся воздействию арсенита, выделил восемь различных фрагментов ДНК с помощью полимеразной цепной реакции с произвольно выбранными праймерами, чувствительной к метилированию. Оказалось, что шесть фрагментов были гиперметилированы, а два – гипометилированы. Клетки рака легких GLC4/Sb30, экспрессирующие MRP1, плохо накапливают арсенит и арсенат. Это опосредовано MRP1-зависимым эффлюксом. Эффлюкс требует глутатиона, но не образования комплекса арсенита с глутатионом. Хотя было предложено много механизмов, не существует определенной модели механизмов хронического отравления мышьяком. Преобладающие события токсичности и канцерогенности могут быть весьма тканеспецифичными. Современный консенсус относительно механизма канцерогенеза заключается в том, что он действует прежде всего как промотор опухолей. Его ко-канцерогенность была продемонстрирована в нескольких моделях. Однако, обнаружение в нескольких исследованиях того, что популяции Анд, хронически подвергающиеся воздействию мышьяка (как наиболее сильно подверженные воздействию УФ-излучения), не развивают рак кожи при хроническом воздействии мышьяка, вызывает недоумение.

Arsenite inhibits not only the formation of acetyl CoA but also the enzyme succinic dehydrogenase. Arsenate can replace phosphate in many reactions. It is able to form Glc 6 arsenate in vitro; therefore it has been argued that hexokinase could be inhibited. (Eventually this may be a mechanism leading to muscle weakness in chronic arsenic poisoning.) In the glyceraldehyde 3 phosphate dehydrogenase reaction arsenate attacks the enzyme bound thioester. The formed 1 arseno 3 phosphoglycerate is unstable and hydrolyzes spontaneously. Thus, ATP formation in glycolysis is inhibited while bypassing the phosphoglycerate kinase reaction. (Moreover, the formation of 2,3 bisphosphoglycerate in erythrocytes might be affected, followed by a higher oxygen affinity of hemoglobin and subsequently enhanced cyanosis.) As shown by Gresser (1981), submitochondrial particles synthesize adenosine 5' diphosphate arsenate from ADP and arsenate in presence of succinate. Thus, by a variety of mechanisms arsenate leads to an impairment of cell respiration and subsequently diminished ATP formation. This is consistent with observed ATP depletion of exposed cells and histopathological findings of mitochondrial and cell swelling, glycogen depletion in liver cells and fatty change in liver, heart and kidney. Experiments demonstrated enhanced arterial thrombosis in a rat animal model, elevations of serotonin levels, thromboxane A[2] and adhesion proteins in platelets, while human platelets showed similar responses. The effect on vascular endothelium may eventually be mediated by the arsenic induced formation of nitric oxide. It was demonstrated that +3 As concentrations substantially lower than concentrations required for inhibition of the lysosomal protease cathepsin L in B cell line TA3 were sufficient to trigger apoptosis in the same B cell line, while the latter could be a mechanism mediating immunosuppressive effects. Its comutagenic effects may be explained by interference with base and nucleotide excision repair, eventually through interaction with zinc finger structures. Dimethylarsinic acid, DMA(V), caused DNA single strand breaks resulting from inhibition of repair enzymes at levels of 5 to 100 mM in human epithelial type II cells. MMA(III) and DMA(III) were also shown to be directly genotoxic by effectuating scissions in supercoiled ΦX174 DNA. Increased arsenic exposure is associated with an increased frequency of chromosomal aberrations, micronuclei and sister chromatid exchanges. An explanation for chromosomal aberrations is the sensitivity of the protein tubulin and the mitotic spindle to arsenic. Histological observations confirm effects on cellular integrity, shape and locomotion. DMA(III) is able to form reactive oxygen species by reaction with molecular oxygen. Resulting metabolites are the dimethylarsenic radical and the dimethylarsenic peroxyl radical. Both DMA(III) and DMA(V) were shown to release iron from horse spleen as well as from human liver ferritin if ascorbic acid was administered simultaneously. Thus, formation of reactive oxygen species can be promoted. Moreover, arsenic could cause oxidative stress by depleting the cell's antioxidants, especially the ones containing thiol groups. The accumulation of reactive oxygen species like that cited above and hydroxyl radicals, superoxide radicals and hydrogen peroxides causes aberrant gene expression at low concentrations and lesions of lipids, proteins and DNA in higher concentrations which eventually lead to cellular death. In a rat animal model, urine levels of 8 hydroxy 2' deoxyguanosine (as a biomarker of DNA damage byreactive oxygen species) were measured after treatment with DMA(V). In comparison to control levels, they turned out to be significantly increased. This theory is further supported by a cross sectional study which found elevated mean serum lipid peroxides in the As exposed individuals which correlated with blood levels of inorganic arsenic and methylated metabolites and inversely correlated with nonprotein sulfhydryl (NPSH) levels in whole blood. Another study found an association of As levels in whole blood with the level of reactive oxidants in plasma and an inverse relationship with plasma antioxidants. A finding of the latter study indicates that methylation might in fact be a detoxification pathway with regard to oxidative stress: the results showed that the lower the As methylation capacity was, the lower the level of plasma antioxidant capacity. As reviewed by Kitchin (2001), the oxidative stress theory provides an explanation for the preferred tumor sites connected with arsenic exposure. An experiment by Zhong et al. (2001) with arsenite exposed human lung A549, kidney UOK123, UOK109 and UOK121 cells isolated eight different DNA fragments by methylation sensitive arbitrarily primed polymerase chain reactions. It turned out that six of the fragments were hyper and two of them were hypomethylated. MRP1 overexpressing lung tumor GLC4/Sb30 cells poorly accumulate arsenite and arsenate. This is mediated through MRP 1 dependent efflux. The efflux requires glutathione, but no arsenic glutathione complex formation. Although many mechanisms have been proposed, no definite model can be given for the mechanisms of chronic arsenic poisoning. The prevailing events of toxicity and carcinogenicity might be quite tissue specific. Current consensus on the mode of carcinogenesis is that it acts primarily as a tumor promoter. Its co carcinogenicity has been demonstrated in several models. However, the finding of several studies that chronically arsenic exposed Andean populations (as most extremely exposed to UV light) do not develop skin cancer with chronic arsenic exposure, is puzzling.

Кинетическая

Две формы неорганического мышьяка, восстановленный (тривалентный As(III)) и окисленный (пентавалентный As(V)), могут поглощаться и накапливаться в тканях и биологических жидкостях. В печени метаболизм мышьяка включает ферментативное и неферментативное метилирование; наиболее часто выделяемым метаболитом (≥ 90%) в моче млекопитающих является диметилмышьяковая кислота, или какодиловая кислота, DMA(V). Образующимися метаболитами являются монометилмышьяковая кислота, MMA(III), и диметилмышьяковая кислота, DMA(III). Метилирование ранее рассматривалось как процесс детоксикации, однако восстановление от +5 As до +3 As может рассматриваться как биоактивация. Другая точка зрения заключается в том, что метилирование может быть детоксикацией, если "промежуточные соединения As[III] не накапливаются", поскольку пентавалентные органомышьяки имеют более низкое сродство к тиольным группам, чем неорганические пентавалентные соединения мышьяка. Что касается канцерогенности, было предложено рассматривать метилирование как токсификацию. Мышьяк, особенно +3 As, связывается с одиночными, но с большей аффинностью с вицинальными сульфгидрильными группами, таким образом, реагирует с различными белками и ингибирует их активность. Также было предложено, что связывание арсенита в неважных местах может способствовать детоксикации. Арсенит ингибирует представителей семейства дисульфидных оксидоредуктаз, таких как глутатионредуктаза и тиоредоксинредуктаза. Оставшийся несвязанный мышьяк (≤ 10%) накапливается в клетках, что со временем может привести к раку кожи, мочевого пузыря, почек, печени, легких и предстательной железы. Другие формы токсичности мышьяка у людей наблюдались в крови, костном мозге, сердечной, центральной нервной системе, желудочно-кишечном тракте, половых железах, почках, печени, поджелудочной железе и тканях кожи.

Реакция на тепловой удар

Другой аспект – сходство эффектов мышьяка с реакцией на тепловой шок. Кратковременное воздействие мышьяка оказывает влияние на сигнальные трансдукционные пути, индуцируя белки теплового шока массой 27, 60, 70, 72, 90 и 110 кДа, а также металлотионеин, убиквитин, митоген-активированные [MAP] киназы, внеклеточные регулируемые киназы [ERK], c-Jun терминальные киназы [JNK] и p38. Через JNK и p38 он активирует c-fos, c-jun и egr 1, которые обычно активируются факторами роста и цитокинами. Эффекты в значительной степени зависят от режима дозирования и могут быть обратными. Как показано в некоторых экспериментах, рассмотренных Дель Разо (2001), реактивные виды кислорода, индуцированные низкими уровнями неорганического мышьяка, увеличивают транскрипцию и активность активаторного белка 1 (AP 1) и ядерного фактора κB (NF κB) (возможно, усиленные повышенными уровнями MAPK), что приводит к активации c-fos/c-jun, избыточной секреции провоспалительных и стимулирующих рост цитокинов, стимулирующих пролиферацию клеток. Гермолек и соавт. (1996) обнаружили повышенную экспрессию цитокинов и пролиферацию клеток в биопсиях кожи у людей, хронически подвергавшихся воздействию питьевой воды, загрязненной мышьяком. Повышенные уровни AP 1 и NF κB очевидно также приводят к повышению регуляции белка mdm2, что снижает уровень белка p53. Таким образом, учитывая функцию p53, его недостаток может вызвать более быстрое накопление мутаций, способствующих канцерогенезу. Однако высокие уровни неорганического мышьяка ингибируют активацию NF κB и пролиферацию клеток. Эксперимент Ху и соавт. (2002) продемонстрировал повышенную связывающую активность AP 1 и NF κB после острой (24 ч) экспозиции +3 арсенита натрия, в то время как длительная экспозиция (10–12 недель) давала обратный результат, а также повышала уровни провоспалительных цитокинов IL-8 и TNF-α. Вмешательство окислительного стресса в пути передачи сигналов может влиять на физиологические процессы, связанные с ростом клеток, метаболическим синдромом X, гомеостазом глюкозы, липидным обменом, ожирением, резистентностью к инсулину, воспалением и диабетом 2 типа. Недавние научные данные прояснили физиологическую роль PPAR в ω-гидроксилировании жирных кислот и ингибировании провоспалительных факторов транскрипции (NF κB и AP 1), провоспалительных цитокинов (IL-1, 6, 8, 12 и TNF-α), клеточных молекул адгезии (ICAM-1 и VCAM-1), индуцируемой оксида азота синтазы, провоспалительного оксида азота (NO) и антиапоптотических факторов. Эпидемиологические исследования показали корреляцию между хроническим потреблением питьевой воды, загрязненной мышьяком, и заболеваемостью диабетом 2 типа. Существуют тесты для диагностики отравления путем измерения содержания мышьяка в крови, моче, волосах и ногтях. Анализ мочи является наиболее надежным тестом для определения воздействия мышьяка в течение последних нескольких дней. Для точного анализа острой экспозиции необходимо проводить анализ мочи в течение 24–48 часов. Анализы волос и ногтей могут измерять воздействие высоких уровней мышьяка за последние 6–12 месяцев. Эти тесты могут определить, подвергался ли человек воздействию уровней мышьяка выше среднего. Однако они не могут предсказать, повлияет ли уровень мышьяка в организме на здоровье. Хроническое воздействие мышьяка может оставаться в системах организма в течение более длительного периода времени, чем кратковременное или изолированное воздействие, и может быть обнаружено в течение более длительного периода времени после воздействия мышьяка, что важно для определения источника воздействия. Волосы являются потенциальным биоиндикатором воздействия мышьяка благодаря их способности накапливать микроэлементы из крови. Включенные элементы сохраняют свое положение во время роста волос. Таким образом, для временной оценки воздействия необходимо проводить анализ состава волос с использованием одного волоса, что невозможно при использовании старых методов, требующих гомогенизации и растворения нескольких прядей волос. Этот тип биомониторинга был достигнут с помощью новых микроаналитических методов, таких как флуоресцентная спектроскопия рентгеновских лучей на основе синхротронного излучения и рентгеновская эмиссия, индуцированная микрочастицами. Высокофокусированные и интенсивные лучи исследуют небольшие участки на биологических образцах, позволяя проводить анализ на микроуровне вместе с химической видовой идентификацией. В одном исследовании этот метод использовался для отслеживания уровня мышьяка до, во время и после лечения оксидом мышьяка у пациентов с острым промиелоцитарным лейкозом.

Another aspect is the similarity of arsenic effects to the heat shock response. Short term arsenic exposure has effects on signal transduction inducing heat shock proteins with masses of 27, 60, 70, 72, 90, and 110 kDa as well as metallothionein, ubiquitin, mitogen activated [MAP] kinases, extracellular regulated kinase [ERK], c jun terminal kinases [JNK] and p38. Via JNK and p38 it activates c fos, c jun and egr 1 which are usually activated by growth factors and cytokines. The effects are largely dependent on the dosing regime and may be as well inversed. As shown by some experiments reviewed by Del Razo (2001), reactive oxygen species induced by low levels of inorganic arsenic increase the transcription and the activity of the activator protein 1 (AP 1) and the nuclear factor κB (NF κB) (maybe enhanced by elevated MAPK levels), which results in c fos/c jun activation, over secretion of pro inflammatory and growth promoting cytokines stimulating cell proliferation. Germolec et al. (1996) found an increased cytokine expression and cell proliferation in skin biopsies from individuals chronically exposed to arsenic contaminated drinking water. Increased AP 1 and NF κB obviously also result in an up regulation of mdm2 protein, which decreases p53 protein levels. Thus, taking into account p53's function, a lack of it could cause a faster accumulation of mutations contributing to carcinogenesis. However, high levels of inorganic arsenic inhibit NF κB activation and cell proliferation. An experiment of Hu et al. (2002) demonstrated increased binding activity of AP 1 and NF κB after acute (24 h) exposure to +3 sodium arsenite, whereas long term exposure (10–12 weeks) yielded the opposite result. as well as the pro inflammatory cytokines IL 8 and TNF α. The interference of oxidative stress with signal transduction pathways may affect physiological processes associated with cell growth, metabolic syndrome X, glucose homeostasis, lipid metabolism, obesity, insulin resistance, inflammation, and diabetes 2. Recent scientific evidence has elucidated the physiological roles of the PPARs in the ω hydroxylation of fatty acids and the inhibition of pro inflammatory transcription factors (NF κB and AP 1), pro inflammatory cytokines (IL 1, 6, 8, 12, and TNF α), cell4 adhesion molecules (ICAM 1 and VCAM 1), inducible nitric oxide synthase, proinflammatory nitric oxide (NO), and anti apoptotic factors. Epidemiological studies have suggested a correlation between chronic consumption of drinking water contaminated with arsenic and the incidence of type 2 diabetes. Tests are available to diagnose poisoning by measuring arsenic in blood, urine, hair, and fingernails. The urine test is the most reliable test for arsenic exposure within the last few days. Urine testing needs to be done within 24–48 hours for an accurate analysis of an acute exposure. Tests on hair and fingernails can measure exposure to high levels of arsenic over the past 6–12 months. These tests can determine if one has been exposed to above average levels of arsenic. They cannot predict, however, whether the arsenic levels in the body will affect health. Chronic arsenic exposure can remain in the body systems for a longer period of time than a shorter term or more isolated exposure and can be detected in a longer time frame after the introduction of the arsenic, important in trying to determine the source of the exposure. Hair is a potential bioindicator for arsenic exposure due to its ability to store trace elements from blood. Incorporated elements maintain their position during growth of hair. Thus for a temporal estimation of exposure, an assay of hair composition needs to be carried out with a single hair which is not possible with older techniques requiring homogenization and dissolution of several strands of hair. This type of biomonitoring has been achieved with newer microanalytical techniques like synchrotron radiation based X ray fluorescence spectroscopy and microparticle induced X ray emission. The highly focused and intense beams study small spots on biological samples allowing analysis to micro level along with the chemical speciation. In a study, this method has been used to follow arsenic level before, during and after treatment with arsenious oxide in patients with acute promyelocytic leukemia.

Челяция

Димеркапрол и димеркаптосукциновая кислота – это хелатирующие агенты, которые связывают мышьяк, удаляя его из белков крови, и применяются для лечения острого отравления мышьяком. Наиболее важным побочным эффектом является гипертензия. Димеркапрол значительно более токсичен, чем сукцимер. Моноэфиры димеркаптосукциновой кислоты, например, MiADMSA, представляют собой перспективные антидоты при отравлении мышьяком.

Питание

Добавка калия снижает риск развития опасного для жизни нарушения сердечного ритма, вызванного триоксидом мышьяка.

История

Начиная примерно с 3000 года до н.э. мышьяк добывался и добавлялся к меди при сплаве бронзы, но негативное влияние на здоровье при работе с мышьяком привело к его отказу после открытия жизнеспособной альтернативы – олова. Помимо своей токсичности, на протяжении веков мышьяк использовался в медицинских целях. Он применяется в традиционной китайской медицине уже более 2400 лет. В западном мире соединения мышьяка, такие как сальварсан, широко применялись для лечения сифилиса до появления пенициллина. Впоследствии его заменили сульфаниламидные препараты, а затем и другие антибиотики в качестве терапевтического средства. Мышьяк также был ингредиентом многих тоников (или "рекламных лекарств"). Кроме того, в эпоху Елизаветы некоторые женщины использовали смесь уксуса, мела и мышьяка для осветления кожи. Это применение мышьяка было направлено на предотвращение старения и появления морщин, однако часть мышьяка неизбежно всасывалась в кровоток. В викторианскую эпоху (конец XIX века) в США газеты рекламировали "арсеновые таблетки для лица", которые обещали избавить от таких дефектов кожи, как родинки и прыщи. К XIX веку мышьяк получил прозвище "порошок наследства", возможно, потому что нетерпеливые наследники, как известно или подозревалось, использовали его для обеспечения или ускорения получения наследства. В послевоенной Венгрии мышьяк, извлеченный из кипяченой липкой бумаги, был использован в примерно 300 убийствах, совершенных "Ангелами смерти" из Надьрева. В имперском Китае триоксид мышьяка и сульфиды использовались для убийств, а также для смертной казни членов императорской семьи или аристократии. Судебные экспертизы установили, что император Гуансюй (ум. 1908) был убит мышьяком, скорее всего, по приказу императрицы-вдовы Цыси или генералиссимуса Юань Шикая. Аналогично, в древней Корее, особенно в династии Чосон, соединения мышьяка и серы использовались в качестве основного ингредиента саяка (사약; 賜藥) – ядовитого коктейля, применяемого для смертной казни высокопоставленных политических деятелей и членов императорской семьи. Благодаря социальной и политической значимости осужденных, многие из этих событий были хорошо задокументированы, часто в "Анналах династии Чосон"; они иногда изображаются в исторических телесериалах из-за их драматизма. Один из самых масштабных случаев отравления мышьяком через колодезную воду произошел в Бангладеш, который Всемирная организация здравоохранения назвала "крупнейшим массовым отравлением населения в истории" и признала серьезной проблемой общественного здравоохранения. Загрязнение в аллювиальных равнинах Ганга и Брахмапутры в Индии и Падмы-Мегны в Бангладеш оказало негативное воздействие на здоровье человека. Считается, что отравление мышьяком из-за воздействия грунтовых вод стало причиной недомогания свидетелей падения метеорита в Каранкасе (Перу) в 2007 году, поскольку местные жители вдыхали пар, загрязненный мышьяком, образовавшийся при закипании грунтовых вод из-за интенсивного тепла и давления, вызванных падением хондритового метеорита.

Beginning in about 3000 BC arsenic was mined and added to copper in the alloying of bronze, but the adverse health effects of working with arsenic led to it being abandoned when a viable alternative, tin, was discovered. In addition to its presence as a poison, for centuries arsenic was used medicinally. It has been used for over 2,400 years as a part of traditional Chinese medicine. In the western world, arsenic compounds, such as salvarsan, were used extensively to treat syphilis before penicillin was introduced. It was eventually replaced as a therapeutic agent by sulfa drugs and then by other antibiotics. Arsenic was also an ingredient in many tonics (or "patent medicines"). In addition, during the Elizabethan era, some women used a mixture of vinegar, chalk, and arsenic applied topically to whiten their skin. This use of arsenic was intended to prevent aging and creasing of the skin, but some arsenic was inevitably absorbed into the blood stream. During the Victorian era (late 19th century) in the United States, U. S. newspapers advertised "arsenic complexion wafers" that promised to remove facial blemishes such as moles and pimples. By the 19th century, it had acquired the nickname "inheritance powder", perhaps because impatient heirs were known or suspected to use it to ensure or accelerate their inheritances. In post WW1 Hungary, arsenic extracted by boiling fly paper was used in an estimated 300 murders by the Angel Makers of Nagyrév. In imperial China, arsenic trioxide and sulfides were used in murder, as well as for capital punishment for members of the royal family or aristocracy. Forensic studies have determined that the Guangxu Emperor (d. 1908) was murdered by arsenic, most likely ordered by the Empress Dowager Cixi or Generalissimo Yuan Shikai. Likewise, in ancient Korea, and particularly in the Joseon Dynasty, arsenic sulfur compounds had been used as a major ingredient of sayak (사약; 賜藥), which was a poison cocktail used in capital punishment of high profile political figures and members of the royal family. Due to social and political prominence of the condemned, many of these events were well documented, often in the Annals of Joseon Dynasty; they are sometimes portrayed in historical television miniseries because of their dramatic nature. One of the worst incidents of arsenic poisoning via well water occurred in Bangladesh, which the World Health Organization called the "largest mass poisoning of a population in history" recognized as a major public health concern. The contamination in the Ganga Brahmaputra fluvial plains in India and Padma Meghna fluvial plains in Bangladesh demonstrated adverse impacts on human health. Arsenic poisoning from exposure to groundwater is believed to be responsible for the illness experienced by those that witnessed the 2007 Carancas impact event in Peru, as local residents inhaled steam which was contaminated with arsenic, produced from groundwater which boiled from the intense heat and pressure produced by a chondrite meteorite impacting the ground.

Законодательство

В 1975 году в США, в соответствии с Законом о безопасной питьевой воде, Агентство по охране окружающей среды США установило уровни мышьяка (неорганического загрязнителя – IOC) в Национальном временном первичном регламенте питьевой воды на уровне 0,05 мг/л (50 частей на миллиард – ppb). С течением времени многочисленные исследования показали зависимость эффектов мышьяка в питьевой воде от дозы, в том числе связь с раком кожи. С целью предотвращения новых случаев заболеваний и смертности от онкологических и неонкологических заболеваний Закон о безопасной питьевой воде предписал Агентству по охране окружающей среды пересмотреть уровни мышьяка и установить максимальный допустимый уровень содержания загрязняющего вещества (МДЛ). МДЛ устанавливаются максимально приближенно к целям охраны здоровья, с учетом стоимости, преимуществ и возможности для систем общественного водоснабжения обнаруживать и удалять загрязнители с использованием подходящих технологий очистки. В 2001 году Агентство по охране окружающей среды приняло более строгий стандарт МДЛ в 0,01 мг/л (10 ppb) для мышьяка в питьевой воде, который распространяется как на системы водоснабжения населенных пунктов, так и на непереходные системы водоснабжения.

Проблемы внедрения

Технологии удаления мышьяка – это традиционные методы водоочистки, адаптированные для повышения эффективности удаления мышьяка из питьевой воды. Несмотря на то, что некоторые из этих методов, такие как осаждение, адсорбция, ионный обмен и мембранные процессы, могут быть технически реализуемы, их стоимость может оказаться слишком высокой.

Беременность

Воздействие мышьяка через грунтовые воды вызывает серьезную обеспокоенность в течение всего перинатального периода. Беременные люди относятся к группе высокого риска, поскольку они не только подвержены риску неблагоприятных исходов, но и воздействие в утробе матери также представляет опасность для здоровья плода. Существует зависимость между дозой мышьяка, полученной в перинатальном периоде, и младенческой смертностью, то есть у младенцев, рожденных у людей, подвергшихся воздействию более высоких концентраций или более длительному воздействию, наблюдается более высокий уровень смертности. Исследования показали, что употребление мышьяка с грунтовыми водами во время беременности представляет опасность для беременной, включая, но не ограничиваясь этим, боли в животе, рвоту, диарею, изменения пигментации кожи и рак. Также установлено, что воздействие мышьяка вызывает низкий вес при рождении, малый рост при рождении, младенческую смертность и ряд других последствий у младенцев. Некоторые из этих эффектов, такие как снижение веса и роста при рождении, могут быть связаны с влиянием мышьяка на набор веса во время беременности.