Введение

Химическое соединение

Тиамин, также известный как витамин В1, является витамином, незаменимым микроэлементом для человека и животных. Фосфорилированные формы тиамина необходимы для некоторых метаболических реакций, включая расщепление глюкозы и аминокислот. Переработка зерна приводит к значительной потере содержания витамина, поэтому во многих странах злаки и муку обогащают тиамином. Добавки тиамина обычно хорошо переносятся. При повторных инъекциях могут возникать аллергические реакции, включая анафилаксию. Тиамин входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. Он доступен как дженерик, а в некоторых странах – как безрецептовая диетическая добавка.

Недостаток

Известные расстройства, вызванные дефицитом тиамина, включают берибери, синдром Вернике-Корсакова, оптическую нейропатию, болезнь Ли, африканскую сезонную атаксию (или нигерийскую сезонную атаксию) и центральный понтинный миелинолиз. Симптомы включают общее недомогание, потерю веса, раздражительность и спутанность сознания. В западных странах хронический алкоголизм является фактором риска развития дефицита. Также в группе риска находятся пожилые люди, люди, живущие с ВИЧ/СПИДом или диабетом, а также пациенты, перенесшие бариатрическую хирургию.

Тиаминтрифосфат

ThTP участвует в активации хлоридных каналов в нейронах млекопитающих и других животных, хотя его роль до конца не выяснена. У Escherichia coli он участвует в ответе на дефицит аминокислот. AThTP присутствует в E. coli, где он накапливается в результате дефицита углерода. В этой бактерии AThTP может составлять до половины всего тиамина. Он также присутствует в меньших количествах в дрожжах, корнях высших растений и тканях животных. У кормящих женщин тиамин поступает с грудным молоком, даже если это приводит к дефициту тиамина у матери. Тиамин важен не только для развития митохондриальных мембран, но и для функции синаптических мембран. Также предполагается, что его дефицит препятствует развитию мозга у младенцев и может быть причиной синдрома внезапной детской смерти.

Диетические рекомендации

Национальная академия медицины США возрастная группа RDA (мг/день) Младенцы 0–6 месяцев 0,2* Младенцы 6–12 месяцев 0,3* 1–3 года 0,5 4–8 лет 0,6 9–13 лет 0,9 Женщины 14–18 лет 1,0 Мужчины 14+ лет 1,2 Женщины 19+ лет 1,1 Беременные/кормящие женщины 14–50 1,4 * Адекватное потребление для младенцев, поскольку RDA еще не установлена Все люди 7 месяцев+ 0,1 Ни Национальная академия медицины США, ни Европейское агентство по безопасности продуктов питания не определили верхний допустимый уровень потребления тиамина.

Национальная академия медицины США обновила расчетные средние потребности (EAR) и рекомендуемые диетические нормы (RDA) для тиамина в 1998 году. EAR для тиамина для женщин и мужчин в возрасте 14 лет и старше составляют 0,9 мг/день и 1,1 мг/день соответственно, RDA – 1,1 и 1,2 мг/день соответственно. RDA выше, чем EAR, чтобы обеспечить адекватный уровень потребления для людей с потребностями выше среднего. RDA во время беременности и для кормящих женщин составляет 1,4 мг/день. Для младенцев в возрасте до 12 месяцев адекватное потребление (AI) составляет 0,2–0,3 мг/день, а для детей в возрасте 1–13 лет RDA увеличивается с возрастом от 0,5 до 0,9 мг/день. Ни Национальная академия медицины, ни EFSA не установили верхний уровень потребления тиамина, поскольку отсутствуют данные о неблагоприятных эффектах высоких доз на организм человека.

Обогащение пищевых продуктов

Некоторые страны требуют или рекомендуют обогащение зерновых продуктов, таких как пшеница, рис или кукуруза, поскольку переработка снижает содержание витаминов. По состоянию на февраль 2022 года 59 стран, преимущественно в Северной и Африке к югу от Сахары, требуют обогащения пшеницы, риса или кукурузы тиамином или тиаминмононитратом. Установленные нормы варьируются от 2,0 до 10,0 мг/кг. Еще 18 стран реализуют добровольные программы обогащения. Например, правительство Индии рекомендует 3,5 мг/кг для муки "майда" (белой) и "атта" (цельнозерновой пшеничной).

Биосинтез

Биосинтез тиамина происходит в бактериях, некоторых простейших, растениях и грибах. Тиазольный и пиримидиновый фрагменты биосинтезируются раздельно, а затем объединяются с образованием ThMP под действием тиаминфосфатсинтазы. Пиримидиновое кольцо формируется в реакции, катализируемой фосфометилпиримидиновой синтетазой (ThiC), ферментом из семейства радикальных SAM-белков, содержащих железо-серные центры, которые используют S-аденозилметионин в качестве кофактора. Исходным веществом является 5-аминоимидазолриботид, который претерпевает реакцию перегруппировки через радикальные интермедиаты, включающие в продукт синие, зеленые и красные фрагменты, показанные на рисунке. Тиазольное кольцо формируется в реакции, катализируемой тиазолсинтазой (EC 2.8.1.10). Заключительный этап формирования ThMP включает декарбоксилирование тиазольного интермедиата, который реагирует с пирофосфатным производным фосфометилпиримидина, являющегося, в свою очередь, продуктом киназы – фосфометилпиримидинкиназы. Биосинтетические пути регулируются рибопереключателями. Если в клетке присутствует достаточное количество тиамина, он связывается с мРНК, кодирующими ферменты, необходимые для этого пути, и блокирует их трансляцию. При отсутствии тиамина ингибирование не происходит, и ферменты, необходимые для биосинтеза, синтезируются. Специфический рибопереключатель, TPP-рибопереключатель, является единственным известным рибопереключателем, обнаруженным как у эукариот, так и у прокариот.

Лабораторный синтез

В первом полном синтезе в 1936 году этил-3-этоксипропаноат обрабатывали этилформатом с образованием промежуточного дикарбонильного соединения, которое при взаимодействии с ацетамидином давало замещенный пиримидин. Преобразование его гидроксильной группы в аминогруппу осуществляли посредством нуклеофильного ароматического замещения, сначала в хлоридное производное с использованием оксихлорида фосфора, а затем обработкой аммиаком. После этого этоксигруппу превратили в бромпроизводное с помощью бромистоводородной кислоты. На заключительном этапе тиамин (в виде дибромида) образовался в реакции алкилирования с 4-метил-5-(2-гидроксиэтил)тиазолом.

Промышленный синтез

Merck & Co. адаптировали лабораторный синтез 1936 года, что позволило им начать производство тиамина в Рахвее в 1937 году. Компания Hoffman La Roche также изучала этот процесс, после чего появились конкурентные методы производства. Эффективные способы получения диамина продолжают представлять интерес. В Европейской экономической зоне тиамин зарегистрирован в соответствии с регламентом REACH, и там ежегодно производится или импортируется от 100 до 1000 тонн.

Синтетические аналоги

Многие аналоги витамина B1, такие как бенфотиамин, фурсултиамин и сульбутиамин, являются синтетическими производными тиамина. Большинство из них были разработаны в Японии в 1950-х и 1960-х годах как формы, предназначенные для улучшения усвоения по сравнению с тиамином. Некоторые из них одобрены для использования в ряде стран в качестве лекарственных препаратов или безрецептурных диетических добавок для лечения диабетической нейропатии или других состояний здоровья.

Поглощение, метаболизм и выведение

В верхней части тонкого кишечника тиаминфосфатные эфиры, содержащиеся в пище, гидролизуются ферментами щелочной фосфатазы. При низких концентрациях процесс всасывания осуществляется с помощью переносчика. При более высоких концентрациях всасывание также происходит посредством пассивной диффузии. Тиамин и его метаболиты (2-метил-4-амино-5-пиримидинкарбоновая кислота, 4-метилтиазол-5-уксусная кислота и другие) выводятся преимущественно с мочой. Определенные вещества атакуют тиамин в метиленовом мосту, расщепляя пиримидиновое кольцо от тиазольного кольца. Скорость этой реакции возрастает в кислых условиях. В старой литературе сообщалось, что в Таиланде употребление ферментированной, непроваренной рыбы вызывало дефицит тиамина, однако отказ от употребления рыбы или ее предварительный нагрев устраняли этот дефицит. У жвачных животных кишечные бактерии синтезируют тиамин и тиаминазы. Бактериальные тиаминазы – это ферменты клеточной поверхности, которые должны диссоциировать от клеточной мембраны для активации; диссоциация может происходить у жвачных животных в условиях ацидоза. У молочных коров перекармливание зерном вызывает подострый рубцовый ацидоз и повышенное высвобождение тиаминазы бактериями рубца, что приводит к дефициту тиамина. Согласно отчетам о двух небольших исследованиях, проведенных в Таиланде, жевание ломтиков ореха ареки, обернутых листьями бетеля, и жевание чайных листьев снижает биодоступность тиамина в пище, возможно, за счет танинов. Бариатрическая хирургия для снижения веса, как известно, нарушает всасывание витаминов. Мета-анализ показал, что у людей, перенесших бариатрическую операцию, развивается дефицит витамина B1.