Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Дефицит псевдохолинэстеразы – это аутосомно-рецессивное наследственное нарушение, при котором снижается выработка бутирилхолинэстеразы (BCHE; псевдохолинэстераза, также известная как PCE) в плазме крови. Люди с этим нарушением могут проявлять повышенную чувствительность к определенным анестетикам, включая миорелаксанты сукцинилхолин и мивакурий, а также к другим местным анестетикам эстерного типа.
Pseudocholinesterase deficiency is an autosomal recessive inherited blood plasma enzyme abnormality in which the body's production of butyrylcholinesterase (BCHE; pseudocholinesterase aka PCE) is impaired. People who have this abnormality may be sensitive to certain anesthetic drugs, including the muscle relaxants succinylcholine and mivacurium as well as other ester local anesthetics.
Признаки и симптомы
Эффекты варьируются в зависимости от конкретного введенного препарата. Когда анестезиологи вводят стандартные дозы этих анестетиков пациенту с дефицитом псевдохолинестеразы, у него возникает продолжительный паралич дыхательных мышц, требующий длительной искусственной вентиляции легких. В конечном итоге мышечный паралич, вызванный этими препаратами, пройдет, несмотря на дефицит фермента псевдохолинестеразы. Если пациент остается на аппарате искусственной вентиляции легких до восстановления нормальной дыхательной функции, риск для его здоровья минимален. Поскольку дефицит псевдохолинестеразы встречается редко, его иногда не учитывают, когда пациент не просыпается после операции. В этом случае могут возникнуть два серьезных осложнения. Во-первых, пациент может находиться в сознании, но парализованным, пока врачи пытаются установить причину его невосприимчивости. Во-вторых, дыхательную трубку могут удалить до того, как пациент сможет самостоятельно дышать, что может привести к остановке дыхания. Эта ферментная аномалия является доброкачественным состоянием, если человек с дефицитом псевдохолинестеразы не подвергается воздействию соответствующих фармакологических препаратов.
The effects are varied depending on the particular drug given. When anesthetists administer standard doses of these anesthetic drugs to a person with pseudocholinesterase deficiency, the patient experiences prolonged paralysis of the respiratory muscles, requiring an extended period of time during which the patient must be mechanically ventilated. Eventually the muscle paralyzing effects of these drugs will wear off despite the deficiency of the pseudocholinesterase enzyme. If the patient is maintained on a mechanical respirator until normal breathing function returns, there is little risk of harm to the patient. Because it is rare in the general population, pseudocholinesterase deficiency is sometimes overlooked when a patient does not wake up after surgery. If this happens, there are two major complications that can arise. First, the patient may lie awake and paralyzed while medical providers try to determine the cause of the patient's unresponsiveness. Second, the breathing tube may be removed before the patient is strong enough to breathe properly, potentially causing respiratory arrest. This enzyme abnormality is a benign condition unless a person with pseudocholinesterase deficiency is exposed to the offending pharmacological agents.
Осложнения
Основным осложнением дефицита псевдохолинестеразы является возможность развития дыхательной недостаточности вследствие нейромышечного паралича, вызванного сукцинилхолином или мивакурием. У людей с дефицитом псевдохолинестеразы также может быть повышен риск токсических реакций, включая внезапную сердечную смерть, связанных с употреблением кокаина, являющегося ароматическим эфиром, в рекреационных целях.
The main complication resulting from pseudocholinesterase deficiency is the possibility of respiratory failure secondary to succinylcholine or mivacurium induced neuromuscular paralysis. Individuals with pseudocholinesterase deficiency also may be at increased risk of toxic reactions, including sudden cardiac death, associated with recreational use of the aromatic ester cocaine.
Генетика
В организме существует два основных пути метаболизма холиновых эфиров. Это происходит посредством обычной нейронной "ацетилхолинестеразы" (ACHE) и переносимой с плазмой крови "бутирилхолинестеразы" (BCHE), описанной здесь. В гене BCHE выявлено несколько однонуклеотидных полиморфизмов, таких как D98G missense SNP chr3:165830741 A > G (Asp to Gly at 98) rs1799807, присутствующий у 1% населения (например, устойчивый к дибукаину "атипичный" фермент с активностью 41% от нормальной), и A567T missense SNP chr3:165773492 G > A (Ala to Thr at 567) rs1803274 (распространенный K-вариант "Kalow" с активностью 7% от нормальной). Известно множество редких вариантов, оказывающих более сильное влияние на активность фермента, таких как S1, F1 и F2. Гены, кодирующие холинестеразу 1 (CHE1) и CHE2, картированы на хромосомы 3q26.1-q26.2. Один из генов является неактивным. В частности, существует шестнадцать возможных генотипов, проявляющихся в десяти фенотипах; шесть из этих фенотипов связаны со значительным снижением гидролиза сукцинилхолина. Уровень активности холинестеразы плазмы генетически определяется четырьмя аллелями, обозначенными как неактивный (s), обычный (u), дибукаин-чувствительный (d) или фторид-чувствительный (f); также аллель может отсутствовать (a). Наследственный дефект обусловлен либо наличием атипичной псевдохолинестеразы (ПХЭ), либо полным отсутствием фермента. Холинестеразы – это ферменты, облегчающие гидролиз эфиров холина. Ацетилхолин, наиболее распространенный из этих эфиров, является медиатором всей холинергической системы. Ацетилхолин немедленно инактивируется "in situ" специфической ацетилхолинестеразой в ганглиях автономной нервной системы (преганглионарные и постганглионарные в парасимпатической нервной системе и почти исключительно преганглионарные в симпатической нервной системе), в синапсах центральной нервной системы и в нейромышечных соединениях. Аффинность ПХЭ к ацетилхолину ниже, но выше к другим эфирам холина, таким как бутирилхолин, бензоилхолин и сукцинилхолин, а также к ароматическим эфирам (например, прокаин, хлоропрокаин, тетракаин). Нормальная ПХЭ вырабатывается в печени, имеет период полувыведения в плазме 8–12 дней и обнаруживается в плазме, эритроцитах, глиальной ткани, печени, поджелудочной железе и кишечнике. При использовании сукцинилхолина для анестезии его высокая концентрация в плазме крови сразу после внутривенного введения быстро снижается у здоровых людей благодаря быстрому действию плазменной ПХЭ. В случае атипичной ПХЭ или ее полного отсутствия эффект введенного сукцинилхолина может сохраняться до 10 часов.
The body has two primary ways of metabolizing choline esters. This is via the common, neuronal "acetylcholinesterase" (ACHE) and the blood plasma carried "butyrylcholinesterase" (BCHE), described here. Several single nucleotide polymorphisms in the BCHE gene have been identified, such as the D98G missense SNP chr3:165830741 A >G (Asp to Gly at 98) rs1799807 present in 1% of the populace (e. g. dibucaine resistant "atypical" enzyme at 41% of normal activity), and the A567T missense SNP chr3:165773492 G >A (Ala to Thr at 567) rs1803274 (common K variant "Kalow" at 7% of normal activity). Many uncommon variants, with greater effects on enzyme activity, are known, such as S1, F1, and F2. Genes encoding cholinesterase 1 (CHE1) and CHE2 have been mapped to 3q26.1 q26.2. One gene is silent. Specifically there are sixteen possible genotypes, expressed as ten phenotypes; six of these phenotypes are associated with a marked reduction in the hydrolysis of succinylcholine. The plasma cholinesterase activity level is genetically determined by four alleles identified as silent (s), usual allele (u), dibucaine (d), or fluoride (f); also, this allele can be absent (a). The inherited defect is caused by either the presence of an atypical PCE or complete absence of the enzyme. Cholinesterases are enzymes that facilitate hydrolysis of the esters of choline. Acetylcholine, the most commonly encountered of these esters, is the mediator of the whole cholinergic system. Acetylcholine is immediately inactivated “in situ” by a specific acetylcholinesterase in the ganglia of the autonomic nervous system (preganglionic and postganglionic in the parasympathetic nervous system and almost exclusively preganglionic in the sympathetic nervous system), in the synapses of the central nervous system, and in the neuromuscular junctions. The affinity of PCE is lower for acetylcholine, but higher for other esters of choline, such as butyrylcholine, benzoylcholine, and succinylcholine, and for aromatic esters (e. g., procaine, chloroprocaine, tetracaine). Normal PCE is produced in the liver, has a plasma half life of 8 to 12 days, and can be found in plasma, erythrocytes, glial tissue, liver, pancreas, and bowel. When succinylcholine is used for anesthesia, its high plasma concentration immediately after intravenous injection decreases rapidly in normal individuals because of the rapid action of plasma PCE. In case of an atypical PCE or complete absence of PCE, the effect of the injected succinylcholine can last for up to 10 hours.
Диагноз
Это наследственное состояние можно диагностировать с помощью анализа крови. Если общая активность холинэстеразы в крови пациента снижена, это может указывать на наличие атипичной формы фермента, что повышает риск чувствительности к суксаметонию и препаратам с похожим действием. Для более точной оценки потенциального риска могут быть проведены исследования ингибирования. В некоторых случаях для определения конкретной формы фермента могут потребоваться генетические исследования.
This inherited condition can be diagnosed with a blood test. If the total cholinesterase activity in the patient's blood is low, this may suggest an atypical form of the enzyme is present, putting the patient at risk of sensitivity to suxamethonium and related drugs. Inhibition studies may also be performed to give more information about potential risk. In some cases, genetic studies may be carried out to help identify the form of the enzyme that is present.
Профилактика
Пациенты с установленным дефицитом псевдохолинестеразы должны носить браслет оповещения, информирующий медицинский персонал о повышенном риске при введении сукцинилхолина, и использовать недеполяризующий миорелаксант для общей анестезии, например, рокуроний.
Patients with known pseudocholinesterase deficiency may wear a medic alert bracelet that will notify healthcare workers of increased risk from administration of succinylcholine, and use a non depolarising neuromuscular blocking drug for general anesthesia, such as rocuronium.
Прогноз
Прогноз восстановления после введения сукцинилхолина благоприятный при условии оказания медицинской поддержки, включающей тщательный мониторинг и респираторную поддержку. В немедицинских условиях, при воздействии кокаина на лиц с дефицитом псевдохолинестеразы, может наступить внезапная сердечная смерть.
Prognosis for recovery following administration of succinylcholine is excellent when medical support includes close monitoring and respiratory support measures. In nonmedical settings in which subjects with pseudocholinesterase deficiency are exposed to cocaine, sudden cardiac death can occur.
Частота
При гомозиготности заболеваемость составляет примерно 1:2000–4000, в то время как при гетерозиготности она повышается до 1:500. Вариант генотипа EaEa, гомозиготный по отсутствию, встречается примерно в 1:3200 случаев. Ген, определяющий устойчивость к дибукаину атипичной холинестеразы, по-видимому, широко распространен. Среди европейцев мужчины заболевают почти в два раза чаще, чем женщины. Частота гетерозиготности низкая среди афроамериканцев, японцев и азиатов, не являющихся японцами, южноамериканцев, австралийских аборигенов и арктических инуитов (в целом). Однако существуют отдельные популяции инуитов (например, аляскинские инуиты), у которых наблюдается необычно высокая частота генов, связанных с дефицитом ПХЭ. Относительно высокая частота также была зарегистрирована среди евреев из Ирана и Ирака, европейцев из Северной Америки, Великобритании, Португалии, Югославии и Греции.
For homozygosity, the incidence is approximately 1:2,000 4,000, whereas the incidence for heterozygosity increases to up to 1:500. The variant EaEa genotype, homozygous absent, is approximately 1:3200. The gene for the dibucaine resistant atypical cholinesterase appears to be widely distributed. Among Caucasians, males are affected almost twice as often as females. The frequency for heterozygosity is low among black people, Japanese and non Japanese Asians, South Americans, Australian Aboriginal peoples, and Arctic Inuit (in general). However, there are a few Inuit populations (e. g., Alaskan Inuit) with an unusually high gene frequency for PCE deficiency. A relatively high frequency also was reported among Jews from Iran and Iraq, Caucasians from North America, Great Britain, Portugal, Yugoslavia, and Greece.
Персидские евреи
Дефицит псевдохолинестеразы часто встречается среди персидских и иракских евреев. Примерно у каждого десятого персидского еврея обнаружена мутация в гене, вызывающем это заболевание, и, следовательно, в каждой сотой паре оба партнера являются носителями мутантного гена. У каждого ребенка такой пары будет 25% вероятность унаследовать два мутантных гена и, соответственно, заболеть. Это означает, что этим заболеванием страдает каждый 400-й персидский еврей.
Pseudocholinesterase deficiency is common within the Persian and Iraqi Jewish populations. Approximately one in 10 Persian Jews are known to have a mutation in the gene causing this disorder and thus one in 100 couples will both carry the mutant gene and each of their children will have a 25% chance of having two mutant genes, and thus be affected with this disorder. This means that one out of 400 Persian Jews is affected with this condition.