Кривые фазового отклика: применение в циркадных ритмах и терапии нарушений сна.

Введение

График фазового ответа

Кривая фазового ответа (PRC) иллюстрирует временное изменение (фазовый отклик) периода колебания, вызванное возмущением, в зависимости от фазы, в которой это возмущение получено. Кривые фазового ответа используются в различных областях; примерами биологических колебаний являются сердцебиение, циркадные ритмы и регулярные, повторяющиеся импульсы, наблюдаемые в некоторых нейронах в отсутствие шума.

В циркадных ритмах

У людей и животных существует регуляторная система, контролирующая фазовые отношения между внутренними циркадными часами организма и регулярной периодичностью во внешней среде (обычно определяемой солнечным днем). У большинства организмов желательна стабильная фазовая связь, хотя в некоторых случаях желаемая фаза может меняться в зависимости от сезона, особенно у млекопитающих с сезонными особенностями размножения. В исследованиях циркадных ритмов КФО (кривая фазового ответа) иллюстрирует взаимосвязь между временем введения хронобиотиков (относительно внутренних циркадных часов) и величиной влияния лечения на циркадную фазу. В частности, КФО – это график, на котором, по общепринятой практике, по оси x откладывается время эндогенного дня субъекта, а по оси y – величина фазового сдвига (в часах). Каждая кривая имеет один пик и одну впадину в каждом 24-часовом цикле. Относительное циркадное время отображается в зависимости от величины фазового сдвига. Лечение обычно конкретизируется как определенная интенсивность, цвет и продолжительность воздействия света на сетчатку и кожу, или определенная доза и форма мелатонина. Эти кривые часто используются в терапевтической практике. Обычно различные физиологические ритмы организма синхронизированы внутри организма (человека или животного), как правило, относительно главных биологических часов. Особое значение имеет цикл сон-бодрствование. Различные нарушения сна и внешние стрессоры (например, джетлаг) могут этому мешать. Люди с не-24-часовым расстройством цикла сон-бодрствование часто испытывают трудности с поддержанием стабильных внутренних часов. Люди с выраженными хронотипами обычно поддерживают стабильные часы, но обнаруживают, что их естественные часы не соответствуют ожиданиям социальной среды. Кривые КФО служат отправной точкой для терапевтического вмешательства. Два распространенных метода лечения, используемых для изменения времени сна, – светотерапия, направленная на глаза, и введение гормона мелатонина, обычно перорально. Можно использовать один или оба метода ежедневно. Фазовая коррекция обычно кумулятивна при последовательных ежедневных применениях и, по крайней мере частично, аддитивна при одновременном применении различных методов лечения. Если основное расстройство стабильно, обычно требуется постоянное ежедневное вмешательство. При джетлаге вмешательство в основном направлено на ускорение естественной адаптации и прекращается после достижения желаемой адаптации. Важно отметить, что кривые фазового ответа, полученные в экспериментальных условиях, обычно являются усредненными данными для всей испытуемой популяции, что внутри этой популяции могут наблюдаться незначительные или значительные вариации, что люди с нарушениями сна часто реагируют нетипично, и что форма хронобиотиков может быть специфичной для экспериментальных условий и недоступна в клинической практике (например, для мелатонина, одна форма пролонгированного высвобождения может отличаться по скорости высвобождения по сравнению с другой); также, хотя величина эффекта зависит от дозы, не все графики КФО охватывают диапазон доз. Ниже рассматриваются только КФО для света и мелатонина у человека.

In humans and animals, there is a regulatory system that governs the phase relationship of an organism's internal circadian clock to a regular periodicity in the external environment (usually governed by the solar day). In most organisms, a stable phase relationship is desired, though in some cases the desired phase will vary by season, especially among mammals with seasonal mating habits. In circadian rhythm research, a PRC illustrates the relationship between a chronobiotic's time of administration (relative to the internal circadian clock) and the magnitude of the treatment's effect on circadian phase. Specifically, a PRC is a graph showing, by convention, time of the subject's endogenous day along the x axis and the amount of the phase shift (in hours) along the y axis. Each curve has one peak and one trough in each 24 hour cycle. Relative circadian time is plotted against phase shift magnitude. The treatment is usually narrowly specified as a set intensity and colour and duration of light exposure to the retina and skin, or a set dose and formulation of melatonin. These curves are often consulted in the therapeutic setting. Normally, the body's various physiological rhythms will be synchronized within an individual organism (human or animal), usually with respect to a master biological clock. Of particular importance is the sleep–wake cycle. Various sleep disorders and externals stresses (such as jet lag) can interfere with this. Humans with non 24 hour sleep–wake disorder often experience an inability to maintain a consistent internal clock. Extreme chronotypes usually maintain a consistent clock, but find that their natural clock does not align with the expectations of their social environment. PRC curves provide a starting point for therapeutic intervention. The two common treatments used to shift the timing of sleep are light therapy, directed at the eyes, and administration of the hormone melatonin, usually taken orally. Either or both can be used daily. The phase adjustment is generally cumulative with consecutive daily administrations, and — at least partially — additive with concurrent administrations of distinct treatments. If the underlying disturbance is stable in nature, ongoing daily intervention is usually required. For jet lag, the intervention serves mainly to accelerate natural alignment, and ceases once desired alignment is achieved. Note that phase response curves from the experimental setting are usually aggregates of the test population, that there can be mild or significant variation within the test population, that individuals with sleep disorders often respond atypically, and that the formulation of the chronobiotic might be specific to the experimental setting and not generally available in clinical practice (e. g. for melatonin, one sustained release formulation might differ in its release rate as compared to another); also, while the magnitude is dose dependent, not all PRC graphs cover a range of doses. The discussions below are restricted to the PRCs for the light and melatonin in humans.

Мелатонин

Кривая фазового ответа на мелатонин примерно на двенадцать часов сдвинута по фазе относительно кривой фазового ответа на свет. В момент спонтанного пробуждения экзогенный (внешне вводимый) мелатонин оказывает небольшое задерживающее фазу действие. Степень задержки фазы увеличивается примерно до восьми часов после пробуждения, после чего эффект резко меняется с сильной задержки фазы на сильное опережение фазы. Эффект опережения фазы уменьшается в течение дня, пока не достигает нуля примерно ко времени отхода ко сну. От обычного времени отхода ко сну до времени пробуждения экзогенный мелатонин не оказывает влияния на циркадную фазу. Человеческий организм начинает вырабатывать собственный (эндогенный) мелатонин примерно за два часа до сна, при условии приглушенного освещения. Это называется началом секреции мелатонина при слабом освещении, DLMO. Это стимулирует часть кривой фазового ответа, отвечающую за опережение фазы, и помогает поддерживать регулярный режим сна и бодрствования. Это также способствует подготовке организма ко сну. Прием мелатонина в любое время может оказывать слабое снотворное (индуцирующее сон) действие. Ожидаемый эффект на время фазы сна, если он есть, предсказывается ФО.

Аддитивные эффекты

В исследовании 2006 года Виктория Л. Ревелл и соавторы показали, что сочетание утреннего яркого света и послеполуденного мелатонина, оба синхронизированные для фазового сдвига в соответствии с соответствующими кривыми фазового отклика (КФО), вызывают больший сдвиг фазы, чем только яркий свет, в общей сложности до 2 с половиной часов. Все значения времени приблизительны и варьируются у разных людей. В частности, не существует простого способа точно определить моменты пиков и нулевых пересечений этих кривых для конкретного человека. Введение света или мелатонина близко ко времени, когда ожидается резкое изменение эффекта, может, если время изменения не известно точно, привести к обратному желаемому результату.

Упражнения

В исследовании 2019 года Шон Д. Янгстедт и др. показали, что у людей "физические упражнения оказывают влияние на сдвиг фазы циркадных ритмов, но требуется дополнительная информация. [ ] Значимые кривые фазового ответа были установлены для начала секреции и акрофазы аМТ6 (производное мелатонина) с выраженными задержками фазы с 19:00 до 22:00 и выраженными сдвигами фазы вперед как в 7:00 утра, так и с 13:00 до 16:00".

Происхождение

Первое опубликованное использование термина "кривая фазового ответа" относится к 1960 году и принадлежит Патрисии ДеКурси. "Суточные" ритмы активности её летающих белок, содержащихся в постоянной темноте, реагировали на световые импульсы. Реакция менялась в зависимости от времени суток – то есть, от субъективного "дня" животных, когда осуществлялось световое воздействие. Когда ДеКурси построила график, объединяющий все данные о величине и направлении (сдвиг вперёд или назад) фазового сдвига на одной кривой, она и создала КФО. С тех пор она стала стандартным инструментом в изучении биологических ритмов.

В нейронах

Анализ кривой фазового ответа может быть использован для понимания внутренних свойств и колебательной активности регулярно импульсирующих нейронов. Нейронные КФО (PRC) могут быть классифицированы как исключительно положительные (КФО типа I) или как имеющие отрицательные участки (КФО типа II). Важно отметить, что тип КФО, демонстрируемый нейроном, является индикатором его входно-выходной функции (возбудимости), а также способности к синхронизации: сети нейронов КФО типа II могут синхронизировать свою активность посредством взаимных возбуждающих связей, в то время как сети КФО типа I – нет. Экспериментальное определение КФО в живых, регулярно импульсирующих нейронах включает измерение изменений межспайкового интервала в ответ на небольшое воздействие, например, кратковременный импульс тока. Следует отметить, что КФО нейрона не является фиксированной величиной и может изменяться при изменении частоты возбуждения или нейромодуляторного состояния нейрона.