Введение
Антибиотический препарат, представленный в 1910-х годах, арсфеномин был впервые синтезирован в 1907 году в лаборатории Пола Эрлиха Альфредом Бертхаймом. Антисифилитическая активность этого соединения была обнаружена Саахиро Хатой в 1909 году в ходе исследования сотен недавно синтезированных органических соединений мышьяка. Эрлих предполагал, что путем скрининга множества соединений можно обнаружить лекарство, обладающее антимикробной активностью, но не убивающее пациента. Команда Эрлиха начала поиски такого «волшебного средства» среди химических производных опасного токсичного препарата атоксил. Арсфеномин использовался для лечения сифилиса, поскольку он токсичен для бактерии Treponema pallidum, спирохеты, вызывающей сифилис. Изначально арсфеномин назывался «606», так как он был шестым в шестой группе соединений, синтезированных для тестирования; в 1910 году он был выпущен компанией Hoechst AG под торговым названием «Salvarsan». Сальварсан был первым органическим антисифилитическим препаратом и значительным улучшением по сравнению с неорганическими соединениями ртути, которые использовались ранее. Он поставлялся в виде желтого, кристаллического, гигроскопичного порошка, который был крайне нестабилен на воздухе. Это существенно осложняло введение, поскольку препарат необходимо было растворять в нескольких сотнях миллилитров дистиллированной стерильной воды с минимальным контактом с воздухом для получения раствора, пригодного для инъекций. Некоторые побочные эффекты, связанные с применением Сальварсана, включая сыпь, повреждение печени и риск для жизни и здоровья, считались вызванными неправильным обращением и введением препарата. Это побудило Эрлиха, который усердно работал над стандартизацией процедур, отметить: «Путь от лаборатории к больничной койке чрезвычайно труден и полон опасностей». После ухода из лаборатории Эрлиха Хата продолжил параллельные исследования новых лекарств в Японии.
Arsphenamine was first synthesized in 1907 in Paul Ehrlich's lab by Alfred Bertheim. The antisyphilitic activity of this compound was discovered by Sahachiro Hata in 1909, during a survey of hundreds of newly synthesized organic arsenical compounds. Ehrlich had theorized that by screening many compounds, a drug could be discovered that would have anti microbial activity but not kill the human patient. Ehrlich's team began their search for such a "magic bullet" among chemical derivatives of the dangerously toxic drug atoxyl. Arsphenamine was used to treat the disease syphilis because it is toxic to the bacterium Treponema pallidum, a spirochete that causes syphilis. Arsphenamine was originally called "606" because it was the sixth in the sixth group of compounds synthesized for testing; it was marketed by Hoechst AG under the trade name "Salvarsan" in 1910. Salvarsan was the first organic antisyphilitic, and a great improvement over the inorganic mercury compounds that had been used previously. It was distributed as a yellow, crystalline, hygroscopic powder that was highly unstable in air. This significantly complicated administration, as the drug had to be dissolved in several hundred milliliters of distilled, sterile water with minimal exposure to air to produce a solution suitable for injection. Some of the side effects attributed to Salvarsan, including rashes, liver damage, and risks of life and limb, were thought to be caused by improper handling and administration. This caused Ehrlich, who worked assiduously to standardize practices, to observe, "the step from the laboratory to the patient's bedside is extraordinarily arduous and fraught with danger." After leaving Ehrlich's laboratory, Hata continued parallel investigation of the new medicines in Japan.
Структура
Долгое время считалось, что сальварсан имеет двойную связь As=As, аналогичную связи N=N в азобензоле. Однако в 2005 году, в результате обширного масс-спектрометрического анализа, было показано, что арсено-арсеновые связи в сальварсане являются одинарными, а не двойными. Считалось, что сальварсан состоит из молекул RAs=AsR, то есть (RAs)₂, но на самом деле он содержит смесь цикло(RAs)₃ и цикло(RAs)₅, где R – это 3-амино-4-гидроксифенильный фрагмент. По мнению Николсона, эти циклические соединения медленно высвобождают окисленное соединение RAs(OH)₂, которое, вероятно, отвечает за антисифилитическое действие сальварсана.