Аполипопротеины: транспорт липидов и их функции в организме.

Введение

Белки, связывающие липиды для их транспортировки в жидкостях организма.

Аполипопротеины – это белки, которые связывают липиды (жирорастворимые вещества, такие как жиры, холестерин и жирорастворимые витамины) с образованием липопротеинов. Они транспортируют липиды в крови, спинномозговой жидкости и лимфе. Липидные компоненты липопротеинов нерастворимы в воде. Однако благодаря своим свойствам, подобным детергентам (амфипатическим свойствам), аполипопротеины и другие амфипатические молекулы (например, фосфолипиды) способны окружать липиды, формируя частицу липопротеина, которая сама растворима в воде и, таким образом, может переноситься в жидкостях организма (то есть в крови и лимфе). Помимо стабилизации структуры липопротеинов и обеспечения растворимости липидного компонента, аполипопротеины взаимодействуют с липопротеиновыми рецепторами и белками, транспортирующими липиды, участвуя тем самым в захвате и удалении липопротеинов. Они также служат кофакторами для специфических ферментов, участвующих в метаболизме липопротеинов. Вирус гепатита С (ВГС) использует аполипопротеины для обеспечения проникновения вируса в клетку, его сборки и распространения. Они играют роль в патогенезе вируса и в уклонении вируса от нейтрализующих антител.

Функции

В процессе липидного транспорта аполипопротеины функционируют как структурные компоненты частиц липопротеинов, лиганды для клеточных поверхностных рецепторов и белки, транспортирующие липиды, а также как кофакторы для ферментов (например, аполипопротеин C II для липопротеиновой липазы и аполипопротеин A I (apoA1) для лецитин-холестеролацилтрансферазы). Различные липопротеины содержат различные классы аполипопротеинов, которые влияют на их функцию. Аполипопротеин A I (apoA1) является основным структурным белковым компонентом липопротеинов высокой плотности (HDL), хотя он присутствует в других липопротеинах в меньших количествах. Аполипопротеин A IV (apoA4) содержится в хиломикронах, липопротеинах очень низкой плотности (VLDL) и HDL. Считается, что он играет основную роль в обратном транспорте холестерина и всасывании липидов в кишечнике посредством сборки и секреции хиломикронов. ApoA IV, синтезируемый в гипоталамусе, предположительно является фактором насыщения, регулирующим потребление пищи у грызунов. Аполипопротеин D (apoD) является растворимым белком-носителем липофильных молекул в нейронах и глиальных клетках центральной и периферической нервной системы, а apoD также может модулировать стабильность и окислительное состояние этих молекул. Аполипопротеин E (apoE) играет важную роль в транспорте и поглощении холестерина благодаря высокоаффинному взаимодействию с липопротеиновыми рецепторами, включая рецептор липопротеинов низкой плотности (LDL). ApoE является основным липопротеином в центральной нервной системе. Недавние исследования apoA1 и apoE показывают, что третичные структуры этих двух представителей семейства генов обмениваемых аполипопротеинов человека взаимосвязаны. Трехмерная структура домена связывания apoE с LDL-рецептором указывает на то, что белок формирует необычно удлиненный четырехспиральный пучок, который может быть стабилизирован плотно упакованным гидрофобным ядром, включающим взаимодействия типа «молекулярной молнии», и многочисленными солевыми мостиками на преимущественно заряженной поверхности. Основные аминокислоты, важные для связывания с LDL-рецептором, сгруппированы в поверхностный участок на одной длинной спирали. Аполипопротеин F (apoF) является одним из малых аполипопротеинов в плазме крови и представляет собой белок, ингибирующий перенос липидов, для ингибирования переноса холестериловых эфиров и триглицеридов, опосредованного белком переноса холестериловых эфиров. Аполипопротеин M (apoM) участвует в метаболизме липидов и проявляет антиатеросклеротические функции, он представлен в липопротеинах высокой плотности (HDL), низкой плотности (LDL) и очень низкой плотности (VLDL).

In lipid transport, apolipoproteins function as structural components of lipoprotein particles, ligands for cell surface receptors and lipid transport proteins, and cofactors for enzymes (e. g. apolipoprotein C II for lipoprotein lipase and apolipoprotein A I (apoA1) for lecithin cholesterol acyltransferase). Different lipoproteins contain different classes of apolipoproteins, which influence their function. Apolipoprotein A I (apoA1) is the major structural protein component of high density lipoproteins (HDL), although it is present in other lipoproteins in smaller amounts. Apolipoprotein A IV (apoA4) is present in chylomicrons, very low density lipoproteins (VLDL), and HDL. It is thought to act primarily in reverse cholesterol transport and intestinal lipid absorption via chylomicron assembly and secretion. ApoA IV synthesized in hypothalamus is suggested to be a satiating factor which regulate the food intake of the rodent. Apolipoprotein D (apoD) is a soluble carrier protein of lipophilic molecules in neurons and glial cells within the central and peripheral nervous system and apoD can also modulate the stability and oxidation status of these molecules. Apolipoprotein E (apoE) plays an important role in the transport and uptake of cholesterol by way of its high affinity interaction with lipoprotein receptors, including the low density lipoprotein (LDL) receptor. ApoE is the major lipoprotein in the central nervous system. Recent findings with apoA1 and apoE suggest that the tertiary structures of these two members of the human exchangeable apolipoprotein gene family are related. The three dimensional structure of the LDL receptor binding domain of apoE indicates that the protein forms an unusually elongated four helix bundle that may be stabilised by a tightly packed hydrophobic core that includes leucine zipper type interactions and by numerous salt bridges on the mostly charged surface. Basic amino acids important for LDL receptor binding are clustered into a surface patch on one long helix. Apolipoprotein F (apoF) is one of the minor apolipoprotein in blood plasma and it is a lipid transfer inhibit protein to inhibit cholesteryl ester transfer protein mediated transfers of cholesteryl esters and triglycerides. Apolipoprotein M (apoM) participates in the lipid metabolism and exhibit anti‑atherosclerotic functions and it is presented in high density lipoprotein (HDL), low density lipoprotein (LDL) and very low density lipoprotein (VLDL).

Эволюция

Кластер взаимозаменяемых аполипопротеинов хорошо сохранен у позвоночных. Семейство диверсифицировалось за счет дупликации, при этом исходный ген наиболее похож на ApoC1. За пределами позвоночных белки, подобные взаимозаменяемым ApoA/C/E и невзаимозаменяемому Apo B, встречаются у широкого спектра животных и хоанофлагеллят. Это позволяет предположить, что у предка животных уже присутствовали оба типа аполипопротеинов. Особенно у членистоногих диацилглицерол-транспортирующие аполипопротеины известны как аполипофорины, при этом аполипофорин III соответствует ApoA/C/E-подобному, а аполипофорин I/II – Apo B-подобному.

Болезнь

Предполагается, что аполипопротеины играют роль в развитии различных заболеваний и нарушений функций. Уровень ApoC1 повышается у пациентов с невропатической болью и фибромиалгией, что указывает на его важную роль в возникновении этих состояний. ApoC3 является фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Накопление триглицеридов, богатых липопротеинов (ТРЛ) в плазме, вызванное повышенным уровнем apoC III, приводит к гипертриглицеридемии. Уровень ApoD повышается в нервной системе при большом числе неврологических расстройств, включая болезнь Альцгеймера, шизофрению и инсульт. Apo(a) является компонентом липопротеина(a) (Lp(a)), а повышенный уровень Lp(a) в плазме крови является наследственным, независимым и, возможно, причинным фактором риска атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (АССЗ). Липопротеины, содержащие apoB и богатые холестерином, также участвуют в патогенезе АССЗ.