Введение
Группа ионных каналов, проницаемых для Ca2+ с воротным механизмом, управляемым напряжением
Кальциевые каналы с воротным механизмом, управляемым напряжением (VGCC), также известные как кальциевые каналы, зависимые от напряжения (VDCC), представляют собой группу ионных каналов с воротным механизмом, управляемым напряжением, обнаруженных в мембране возбудимых клеток (например, мышечных, глиальных клеток, нейронов и т. д.), обладающих проницаемостью для иона кальция Ca2+. Эти каналы слегка проницаемы для ионов натрия, поэтому их также называют Ca2+–Na+ каналами, но их проницаемость для кальция примерно в 1000 раз выше, чем для натрия в нормальных физиологических условиях. При физиологическом или потенциале мембраны покоя VGCC обычно закрыты. Они активируются (то есть открываются) при деполяризованных мембранных потенциалах, что и является источником определения "с воротным механизмом, управляемым напряжением". Концентрация кальция (ионов Ca2+) обычно в несколько тысяч раз выше вне клетки, чем внутри. Активация определенных VGCC обеспечивает приток Ca2+ в клетку, который, в зависимости от типа клетки, приводит к активации кальций-чувствительных калийных каналов, мышечному сокращению, возбуждению нейронов, повышению регуляции экспрессии генов или высвобождению гормонов или нейротрансмиттеров. VGCC были иммунолокализованы в зоне гломерулозы нормальных и гиперпластических надпочечников человека, а также в альдостероногенерирующих аденомах (АПА), и в последних кальциевые каналы Т-типа коррелировали с уровнем альдостерона в плазме у пациентов. Чрезмерная активация VGCC является основным компонентом экзитотоксичности, поскольку значительно повышенные уровни внутриклеточного кальция активируют ферменты, которые при достаточно высоких концентрациях могут разрушать основные клеточные структуры.
Структура
Кальциевые каналы, активируемые потенциалом, формируются как комплекс из нескольких различных субъединиц: α1, α2δ, β1-4 и γ. Субъединица α1 формирует ионпроводящий канал, а ассоциированные с ней субъединицы выполняют несколько функций, включая модуляцию открытия/закрытия канала.
Физиология мышц
Когда гладкая мышечная клетка деполяризуется, это вызывает открытие кальциевых каналов, активируемых напряжением (L-типа). Деполяризация может быть вызвана растяжением клетки, связыванием агониста с G-белок-связанным рецептором (GPCR) или стимуляцией автономной нервной системы. Открытие кальциевого канала L-типа вызывает приток внеклеточного Ca2+, который затем связывается с кальмодулином. Активированная молекула кальмодулина активирует миозиновую легкую цепь киназу (MLCK), которая фосфорилирует миозин в толстых филаментах. Фосфорилированный миозин способен образовывать поперечные мостики с тонкими филаментами актина, и гладкое мышечное волокно (т.е. клетка) сокращается посредством механизма скольжения филаментов. В результате, зрелые нейроны экспрессируют больше кальциевых каналов, которые активируются только при значительной деполяризации клетки. Различные уровни экспрессии каналов, активируемых низким напряжением (LVA), и каналов, активируемых высоким напряжением (HVA), также могут играть важную роль в нейронной дифференцировке. В развивающихся спинномозговых нейронах Xenopus кальциевые каналы LVA обеспечивают спонтанный кальциевый переход, который может быть необходим для приобретения нейроном GABAergic фенотипа, а также для роста отростков.
Клиническое значение
Антитела к кальциевым каналам, зависимым от напряжения, ассоциированы с миастеническим синдромом Ламберта-Итона и также были вовлечены в паранеопластическую дегенерацию мозжечка. Кальциевые каналы, зависимые от напряжения, также ассоциированы со злокачественной гипертермией и синдромом Тимоти. Мутации гена CACNA1C, включая однонуклеотидный полиморфизм в третьем интроне гена Cav1.2, ассоциированы с вариантом синдрома удлиненного интервала QT, известным как синдром Тимоти, а также с синдромом Бругады. Масштабные генетические исследования показали возможность связи CACNA1C с биполярным расстройством и, как следствие, с шизофренией. Кроме того, аллель риска CACNA1C был связан с нарушением связности мозга у пациентов с биполярным расстройством, в то время как у их не затронутых родственников или здоровых контрольных групп эта связь отсутствует или выражена в незначительной степени.