Маргарет Дэйхофф: Пионер биоинформатики и вычислительной биохимии

Введение

Американский биохимик

Маргарет Белл (Оукли) Дейхофф (11 марта 1925 – 5 февраля 1983) – американский физикохимик и пионер в области биоинформатики. Дейхофф была профессором Медицинского центра Джорджтаунского университета и известным исследователем-биохимиком в Национальном биомедицинском исследовательском фонде, где она стала первопроходцем в применении математики и вычислительных методов к биохимии. Она посвятила свою карьеру использованию развивающихся вычислительных технологий для поддержки прогресса в биологии и медицине, особенно в создании баз данных белков и нуклеиновых кислот, а также инструментов для работы с этими базами данных. Она разработала одну из первых матриц подстановок, известных как точечно-принятые мутации (PAM). Ею был разработан однобуквенный код для аминокислот, что отражало стремление уменьшить размер файлов данных, используемых для описания последовательностей аминокислот в эпоху перфокарт. Она получила степень доктора философии в Колумбийском университете на кафедре химии, где разработала вычислительные методы для расчета молекулярных резонансных энергий ряда органических соединений. Она прошла постдокторантскую стажировку в Институте Рокфеллера (ныне Рокфеллерский университет) и Университете Мэриленда, а в 1959 году присоединилась к недавно созданному Национальному биомедицинскому исследовательскому фонду. Она стала первой женщиной, занявшей должность в Биофизическом обществе, и первым человеком, который последовательно занимал посты секретаря и президента.

Ранние годы

Дейхофф родилась единственным ребенком в Филадельфии, но переехала в Нью-Йорк, когда ей было десять лет. Ее выдающиеся способности проявились сразу – она была лучшей выпускницей (выпуск 1942 года) в средней школе Бейсайд, Бейсайд, Нью-Йорк, и затем получила стипендию в Вашингтон-сквер-колледж Нью-Йоркского университета, где в 1945 году с отличием (magna cum laude) окончила факультет математики и была избрана в общество Phi Beta Kappa.

Исследования

Дейхофф начала работу над докторской диссертацией по квантовой химии под руководством Джорджа Кимбалла в Департаменте химии Колумбийского университета. В своей диссертации Дейхофф стала пионером в использовании вычислительных возможностей, то есть массовой обработки данных, в теоретической химии; в частности, она разработала метод применения машин с перфокартами для расчета резонансных энергий нескольких полициклических органических молекул. Ее организация и управление исследовательскими данными были настолько впечатляющими, что она была удостоена стипендии Watson Computing Laboratory Fellowship. В рамках этой стипендии она получила доступ к "современному оборудованию IBM для электронной обработки данных" в лаборатории. После защиты диссертации Дейхофф изучала электрохимию под руководством Дункана А. Макиннеса в Институте Рокфеллера с 1948 по 1951 год. В 1952 году она переехала в Мэриленд с семьей и позже получила исследовательские стипендии от Университета Мэриленда (1957–1959), работая над моделью химической связи с Эллисом Липпинкоттом. В Мэриленде она впервые познакомилась с новым высокоскоростным компьютером IBM модели 7094. После завершения этой работы она присоединилась к Национальному фонду биомедицинских исследований в 1960 году в качестве заместителя директора (должность, которую она занимала в течение 21 года). Благодаря их совместному опыту, они опубликовали статью в 1962 году под названием "COMPROTEIN: компьютерная программа для определения первичной структуры белка", в которой описывалась "завершенная компьютерная программа для IBM 7090", предназначенная для преобразования результатов пептидного гидролиза в данные о белковой цепи. Они начали эту работу в 1958 году, но смогли приступить к программированию только в конце 1960 года. Для создания матрицы Дейхоффа используются пары выровненных аминокислот в проверенных выравниваниях для построения матрицы подсчета, которая затем используется для оценки мутационной матрицы при 1 PAM (считается единицей эволюции). На основе этой мутационной матрицы можно построить матрицу оценки Дейхоффа. В сочетании с моделью событий вставки-делеции (indel), выравнивания, генерируемые этими методами, могут использоваться в итеративном процессе для построения новых матриц подсчета до достижения сходимости. Одним из важнейших вкладов Дейхофф в биоинформатику стал ее "Атлас последовательностей и структуры белков" – книга, в которой были представлены все известные последовательности белков (общее количество – 65), опубликованная ею в 1965 году. В этой книге было представлено вырожденное кодирование аминокислот. Впоследствии она была переиздана в нескольких изданиях. Это привело к созданию базы данных Protein Information Resource, первой онлайн-системы баз данных, доступ к которой можно было получить по телефонной линии и использовать для запросов с удаленных компьютеров. С тех пор эта книга была процитирована почти 4500 раз.

Dayhoff began a PhD in quantum chemistry under George Kimball in the Columbia University Department of Chemistry. In her graduate thesis, Dayhoff pioneered the use of computer capabilities – i. e. mass data processing – to theoretical chemistry; specifically, she devised a method of applying punched card business machines to calculate the resonance energies of several polycyclic organic molecules. Her management of her research data was so impressive that she was awarded a Watson Computing Laboratory Fellowship. As part of this award, she received access to "cutting edge IBM electronic data processing equipment" at the lab. After completing her PhD, Dayhoff studied electrochemistry under Duncan A. MacInnes at the Rockefeller Institute from 1948 to 1951. In 1952, she moved to Maryland with her family and later received research fellowships from the University of Maryland (1957–1959), working on a model of chemical bonding with Ellis Lippincott. At Maryland, she gained her first exposure to a new high speed computer, the IBM model 7094. After this ended, she joined the National Biomedical Research Foundation in 1960 as associate director (a position she held for 21 years). With their combined expertise, they published a paper in 1962 entitled "COMPROTEIN: A computer program to aid primary protein structure determination" that described a "completed computer program for the IBM 7090" that aimed to convert peptide digests to protein chain data. They actually began this work in 1958, but were not able to start programming until late 1960. To produce a Dayhoff matrix, pairs of aligned amino acids in verified alignments are used to build a count matrix, which is then used to estimate at mutation matrix at 1 PAM (considered an evolutionary unit). From this mutation matrix, a Dayhoff scoring matrix may be constructed. Along with a model of indel events, alignments generated by these methods can be used in an iterative process to construct new count matrices until convergence. One of Dayhoff's most important contributions to bioinformatics was her Atlas of Protein Sequence and Structure, a book reporting all known protein sequences (totaling 65) that she published in 1965. This book published a degenerate encoding of amino acids. It was subsequently republished in several editions. This led to the Protein Information Resource database of protein sequences, the first online database system that could be accessed by telephone line and available for interrogation by remote computers. The book has since been cited nearly 4,500 times.

Брак и семья

Мужем Дейхофф был Эдвард С. Дейхофф, экспериментальный физик, работавший с магнитным резонансом и лазерами. У них было две дочери, также ставшие учеными, Рут и Джудит. Джудит Дейхофф получила степень доктора философии по математической биофизике в Университете Пенсильвании и является автором книги «Архитектуры нейронных сетей: Введение» и соавтором книги «Нейронные сети и распознавание образов». Рут Дейхофф с отличием окончила Университет Мэриленда по специальности «Математика» и специализировалась на медицинской информатике, обучаясь в Медицинской школе Джорджтаунского университета. Несмотря на успех Атласа Дейхофф, экспериментальные ученые и исследователи считали информацию о последовательностях чрезвычайно ценной и часто неохотно передавали ее в общедоступную базу данных. В последние годы жизни она сосредоточилась на получении стабильного, достаточного и долгосрочного финансирования для поддержки обслуживания и дальнейшего развития своего Информационного ресурса по белкам. Она представляла себе онлайн-систему компьютерных программ и баз данных, доступную ученым по всему миру, для идентификации белков по данным о последовательности или аминокислотному составу, для прогнозирования на основе последовательностей и для поиска известной информации. Менее чем за неделю до смерти она подала предложение в Отдел исследовательских ресурсов NIH на создание Ресурса по идентификации белков. После ее смерти коллеги работали над реализацией ее замысла, и база данных белков была полностью запущена к середине 1984 года. Результаты были представлены на ежегодном собрании Биофизического общества и включали гонорар в размере 2000 долларов. Ее пережили муж, Эдвард С. Дейхофф из Сильвер-Спринг; две дочери, Рут Э. Дейхофф Бранниган из Колледж-Парка и Джудит Э. Дейхофф из Сильвер-Спринг, и отец, Кеннет У. Окли из Сильвер-Спринг.