Майкл Хайдельбергер: Отец современной иммунологии

Введение

Американский иммунолог (1888–1991)

Майкл Гейдельбергер (29 апреля 1888 – 25 июня 1991) – американский иммунолог, которого часто считают отцом современной иммунологии. Вместе с Освальдом Эйвери он доказал, что полисахариды пневмококка являются антигенами, что позволило ему установить, что антитела – это белки. Большую часть ранних лет своей карьеры он работал в Колумбийском университете, а затем, в более поздние годы, преподавал в Нью-Йоркском университете. В 1934 и 1936 годах он был удостоен стипендии Гуггенхайма. В 1967 году он получил Национальную медаль науки, а также премию Ласкера за фундаментальные медицинские исследования в 1953 и 1978 годах. Его архивные материалы хранятся в Национальной медицинской библиотеке в городе Бетесда, штат Мэриленд.

Ранние годы

Хайдельбергер родился в 1888 году в Нью-Йорке в семье еврейской пары, Дэвида и Фанни Камп Хайдельбергер, путешествующего коммивояжера и домохозяйки соответственно. Старший брат умер вскоре после рождения; младший брат, Чарльз, родился через 21 месяц после Майкла. Его дед по отцовской линии, также по имени Майкл, был немецким евреем, эмигрировавшим в Соединенные Штаты в начале 1840-х годов. Отец Хайдельбергера получил лишь начальное образование и шесть месяцев в году был в разъездах, продавая оконные шторы. Забота о доме и воспитание Майкла легла на плечи матери Хайдельбергера. Она училась в частной школе для девочек в Норфолке, штат Вирджиния, а после окончания школы провела год у родственников в Германии. До двенадцати лет она обучала его и младшего брата дома. Они посещали классические концерты, за столом разговаривали по-немецки, а во время прогулок по близлежащему Центральному парку няня учила их французскому языку. Позже он оценил свое раннее обучение языкам, которые были ключевыми для научной коммуникации в первой половине двадцатого века. В возрасте восьми лет Хайдельбергер решил стать химиком, по причинам, которые он так и не смог четко сформулировать или вспомнить, но которые впоследствии счел не более чем "упрямой идеей". Он экспериментировал дома, смешивая лекарства и самые простые ингредиенты из детских наборов для химии того времени, пока не начал формальное обучение ботанике, зоологии, физике и химии в Школе этической культуры – частной средней школе на Верхнем Вест-Сайде Нью-Йорка, основанной Обществом этической культуры, гуманистическим религиозным движением, членами которого были его родители. Он поддерживал связь со школой на протяжении всей жизни, приглашая группы учеников посещать его лабораторию каждый год. Хайдельбергер любил музыку и начал играть на кларнете в школьном оркестре. Он был настолько талантлив, что профессиональные музыканты советовали ему рассмотреть возможность карьеры в музыке. Вместо этого музыка стала для него "главным способом расслабиться". Он играл на одних и тех же двух изготовленных вручную деревянных инструментах – кларнетах си-бемоль и ля – всю свою жизнь, беря их с собой в поездки, чтобы участвовать в камерных концертах на конференциях или домах друзей.

Heidelberger was born in 1888 in New York City to a Jewish couple, David and Fannie Campe Heidelberger, a traveling salesman and a homemaker respectively. An older brother had died shortly after birth; a younger brother, Charles, was born 21 months after Michael. His paternal grandfather, also named Michael, was a German Jew who had emigrated to the United States in the early 1840s. Heidelberger's father had only an elementary school education, and was on the road for six months out of the year selling window curtains. It fell to Heidelberger's mother to take charge of the household and of Michael's education. She had attended a private girls' school in Norfolk, Virginia, and after graduation had stayed with relatives in Germany for a year. Until Michael was twelve, she taught him and his younger brother at home. They attended classical concerts, had to speak German at the table, and were taught French by a nanny during outings to nearby Central Park. Later in life he came to appreciate his early training in languages that were central to scientific discourse during the first half of the twentieth century. Heidelberger decided at age eight that he wanted to be a chemist, for reasons he could never quite articulate or recall, but which he later judged no more than a "pigheaded idea". He experimented at home by mixing medicines and the very basic ingredients included in children's chemistry sets of the time, until he began his formal training in botany, zoology, physics, and chemistry at the Ethical Culture School, a private high school on New York's Upper West Side founded by the Ethical Culture Society, a Humanist religious movement of which his parents were members. He maintained a connection with the school throughout his life, inviting student groups to visit his laboratory every year. Heidelberger loved music and started playing the clarinet in the high school orchestra. Heidelberger was talented enough that concert musicians encouraged him to consider a professional career in music. Instead, it became his "chief relaxation." He played the same two handmade wood instruments, a B flat and an A clarinet, all of his life, taking them with him wherever he went to join in chamber music performances at conferences or at the homes of friends.

Образование и начало научной карьеры

Когда Хайдельбергер поступил в Колумбийский университет в 1905 году, его семья переехала на Верхний Вест-Сайд, чтобы он мог жить ближе к учебному заведению. Он прожил там всю оставшуюся жизнь. Он получил все свои академические степени в Колумбии, завершив обучение получением степени доктора философии в области органической химии в 1911 году. Его диссертация была посвящена аналогам квиназолина – алкалоидам, которые его научный руководитель, Марстон Тейлор Богерт, надеялся (как впоследствии оказалось ошибочно, что доказал Хайдельбергер) использовать для получения полезных красителей в сочетании с фталевой кислотой. Во время учебы он зарабатывал на жизнь, продавая виргинский окорок отелям и оптовым бакалейным магазинам по пятницам после полудня, зарабатывая до 50 долларов в неделю, а также преподавая аналитическую химию под руководством Ирвинга Лангмура в Институте Стивенса в Хобокене, штат Нью-Джерси. По настоянию родителей, после получения степени доктора философии Хайдельбергер организовал встречу со своим бывшим семейным врачом, Сэмюэлем Дж. Мелтцером, который вылечил его от брюшного тифа в детстве и который впоследствии стал первым заведующим кафедрой физиологии в недавно основанном Рокфеллеровском институте медицинских исследований. Мелтцер резко посоветовал Хайдельбергеру не заниматься наукой, заявив, что "наука – не профессия для сына бедняка". Хайдельбергер быстро понял, что Мелтцер проверяет его преданность науке, и он настоял на том, что хочет стать химиком. Мелтцер уступил и отправил его на встречу с химиками института: Фибусом А. Т. Левеном, Дональдом Д. Ван Слайком и Уолтером А. Джейкобсом, которых Хайдельбергер застал за чаепитием. Они посоветовали ему поехать в Европу для прохождения постдокторской стажировки, что в то время было обязательным условием для любого ученого, желающего получить должность в ведущем исследовательском университете США. Хайдельбергер последовал их совету и в 1911 году отправился в Цюрих, чтобы в течение года работать в лаборатории органического химика и будущего лауреата Нобелевской премии Ричарда Вильштеттера в Eidgenössische Technische Hochschule. Там он усовершенствовал синтез циклооктатетраена – важного промежуточного соединения в органических исследованиях. Вильштеттер помог своему небогатому американскому студенту, разделяя с ним расходы на лабораторные материалы, договорившись, что когда нужно покупать дорогие материалы, такие как нитрат серебра, платить будет он, а Хайдельбергер по очереди покупал более дешевые материалы, например, серную кислоту. "Лучшей подготовки ты не мог получить", – подытожил Хайдельбергер свой опыт работы с Вильштеттером. Они оставались друзьями в течение трех десятилетий, вплоть до бегства Вильштеттера из Германии в 1938 году и до его смерти в Швейцарии в 1942 году. Во время посещения родственников в Германии по возвращении из Цюриха Хайдельбергер получил телеграмму от своего отца, сообщающую о предложении занять должность сотрудника Рокфеллеровского института, при условии личного собеседования и одобрения директором института Саймоном Флекснером.

When Heidelberger entered Columbia University in 1905, his family moved to the Upper West Side so that he could live nearer to the school. He resided there for the rest of his long life. He received all of his academic degrees from Columbia, culminating with a Ph. D. in organic chemistry in 1911. His dissertation dealt with quinazoline analogs, alkaloids that his adviser, Marston Taylor Bogert, hoped—wrongly, as Heidelberger proved—would produce useful dyes when combined with phthalic acid. As a student he supported himself by selling Virginia hams to hotels and wholesale grocers around the city on Friday afternoons, earning up to $50 per week, and by teaching analytical chemistry under Irving Langmuir at Stevens Institute in Hoboken, New Jersey. Urged on by his parents, Heidelberger after graduation with his Ph. D. arranged for a visit with his former family physician, Samuel J. Meltzer, who had seen him through typhoid fever as a young child and who had since become the first chair of the Department of Physiology at the newly founded Rockefeller Institute of Medical Research. Meltzer curtly advised Heidelberger that he ought not to go into science, because "science is no profession for a poor man's son." Heidelberger quickly realized that Meltzer was testing his commitment to science, and he insisted that he wanted to become a chemist. Meltzer relented, and sent him on to meet with the institute's chemists, Phoebus A. T. Levene, Donald D. Van Slyke, and Walter A. Jacobs, whom Heidelberger found assembled over tea. They advised him to go to Europe for postdoctoral training, then a requirement for any scientist who wanted to find a position at a leading research university in the United States. Heidelberger took their advice and in 1911 went to Zürich to work for a year in the laboratory of the organic chemist and future Nobel Laureate Richard Willstätter at the Eidgenössische Technische Hochschule. There he perfected the synthesis of cyclooctatetraene, an important intermediate in organic research. Willstätter helped his somewhat impecunious American student by sharing the cost of laboratory supplies with him, arranging that when expensive materials, such as silver nitrate, were to be bought, it was his turn to pay, while Heidelberger took turns buying cheaper materials like sulfuric acid. "Better training than that you couldn't have," Heidelberger summed up his experience with Willstätter. They remained friends for three decades, through Willstätter's flight from Germany in 1938 and until his death in Switzerland in 1942. While visiting relatives in Germany on his return from Zürich, Heidelberger received a telegram from his father relating an offer of a position of Fellow of the Rockefeller Institute, conditional upon a personal interview and approval by the institute's director, Simon Flexner.

Институт Рокфеллера

Хайдельбергер прошел отбор и в сентябре 1912 года начал работать в лаборатории Уолтера Абрахама Джейкобса над производным гексаметилентетрамина, комплексом, который, казалось, продлевал жизнь обезьян, страдающих полиомиелитом, и который Флекснер надеялся адаптировать для использования у людей. Результаты поначалу казались обнадеживающими, но позже Хайдельбергер и Джейкобс связали их с потерей вирулентности вируса. Летом 1915 года, после прохождения обучения в офицерском лагере в Платсбурге, штат Нью-Йорк, в рамках подготовки к формированию добровольческой армии (возникшей из движения за подготовку Соединенных Штатов к вступлению в Первую мировую войну) и получения награды за меткость, Хайдельбергер отправился на отдых к озеру Кезар в штате Мэн. После исполнения "Нины" Перголези его аккомпаниатор воскликнул: "Познакомьтесь с Ниной", и вошла молодая женщина, Нина Ташо. Они поженились в 1916 году под звуки свадебного марша, написанного Хайдельбергером. Она была писательницей и активисткой нью-йоркского отделения Лиги избирательниц и в 1940-х годах – Американской ассоциации Организации Объединенных Наций. После ее смерти от рака в 1946 году Хайдельбергер продолжил ее работу в интересах Организации Объединенных Наций и был членом делегации США на встречах Всемирной федерации организаций Организации Объединенных Наций в Праге, Бангкоке и других городах. Он познакомился со своей второй женой, Шарлоттой Розен, на концерте. Она была альтисткой в трио Моцарта, в котором выступал Хайдельбергер. Они поженились в 1956 году. В течение десяти лет до ее смерти в 1988 году он ухаживал за ней дома, пока она страдала болезнью Альцгеймера. После объявления Соединенными Штатами войны Германии в апреле 1917 года Хайдельбергер был призван в санитарный корпус и направлен в Институт Рокфеллера. Он продолжил сотрудничество с Джейкобсом, которое длилось более девяти лет и привело к публикации 44 статей. Они синтезировали множество химиотерапевтических препаратов, в частности ароматические соединения мышьяка, для лечения инфекционных заболеваний, особенно сифилиса и африканской сонной болезни. В 1919 году они разработали модификацию "волшебной пули" Пола Эрлиха для лечения сифилиса – сальварсан, который оказался эффективным против трипаносом, паразитов, вызывающих африканскую сонную болезнь. Варианты трипарсамида, как его назвал Флекснер, продолжают применяться и сегодня. В 1953 году король Бельгии, колониальный правитель некоторых частей Африки, где африканская сонная болезнь была эндемичной, наградил Хайдельбергера и Джейкобса за их открытие. В 1921 году Хайдельбергер перешел в лабораторию Дональда Д. Ван Слайка в больнице Рокфеллера, где следующие два года посвятил разработке метода получения больших количеств очищенного оксигемоглобина с сохранением его кислородпереносящей способности для исследований Ван Слайка по поглощению и высвобождению кислорода в крови. Когда в 1922 году в институт прибыл Карл Ландштейнер, известный австрийский иммунолог и первооткрыватель групп крови человека, Хайдельбергер начал вместе с ним изучать антигенные свойства различных типов гемоглобина. На протяжении всей жизни Хайдельбергер гордился тем, что впервые изучал иммунологию под руководством Ландштейнера. В это время к Хайдельбергеру обратился бактериолог Освальд Эйвери с просьбой помочь ему выяснить химию "специфического растворимого вещества", которое Эйвери и Альфонс Р. Доше обнаружили в сферической капсуле, окружающей пневмококк и многие другие виды бактерий. В 1923 году Хайдельбергер и Эйвери сообщили, что это капсульное вещество, определяющее специфический тип пневмококка и, следовательно, его вирулентность, состоит из полисахаридов – углеводных молекул, состоящих из более чем трех моносахаридных звеньев. Их открытие впервые установило связь между химическим составом и иммунологической специфичностью антигенов, тем самым заложив прочный биохимический фундамент иммунологии. Оно также опровергло распространенное среди ученых мнение о том, что только белки могут выступать в качестве антигенов. Хайдельбергер посвятил остаток своей карьеры в основном изучению последствий своего и основополагающего открытия Эйвери. Он идентифицировал и проанализировал структуру различных пневмококковых полисахаридов – с тех пор было обнаружено более ста – а также полисахаридов других микроорганизмов и изучал их роль в иммунных реакциях. В 1927 году он покинул Институт Рокфеллера, чтобы возглавить химическую лабораторию в больнице Маунт-Синай. Год спустя он перешел в медицинский колледж и хирургическую академию Колумбийского университета.

Heidelberger passed muster, and in September 1912 began working in Walter Abraham Jacobs' laboratory on a derivative of hexamethylene tetramine, a complex that seemed to prolong the life of monkeys suffering from polio, and that Flexner hoped could be adapted for use in humans. Results appeared promising at first, but Heidelberger and Jacobs later attributed them to loss of virulence of the virus. In the summer of 1915, after attending officer training camp in Plattsburgh, New York, for a proposed volunteer army (an outgrowth of the movement to prepare the United States for entry into World War I) and earning a commendation as a marksman, Heidelberger traveled to Lake Kezar in Maine for a vacation. After performing Pergolese's Nina there, his piano accompanist exclaimed, "meet Nina," and in walked a young lady, Nina Tachau. They were married in 1916 to the strains of a wedding march composed by Heidelberger. She was a writer and activist for the New York chapter of the League of Women Voters and, during the 1940s, for the American Association for the United Nations. After her death from cancer in 1946, Heidelberger continued her work on behalf of the United Nations, and was a member of the U. S. delegation to meetings of the World Federation of United Nations Organizations in Prague, Bangkok, and other cities. He met his second wife Charlotte Rosen at a concert. She was the violist in a Mozart trio in which Heidelberger performed. They married in 1956. For ten years prior to her death in 1988, he took care of her at home while she suffered from Alzheimer's disease. After the United States declared war on Germany in April 1917, Heidelberger was commissioned in the Sanitary Corps and assigned to the Rockefeller Institute. He continued to work with Jacobs, a collaboration that lasted more than nine years and produced 44 papers. They synthesized many chemotherapeutical drugs, namely aromatic arsenicals, for the treatment for infectious diseases, in particular syphilis and African sleeping sickness. In 1919 they developed a variant of Paul Ehrlich's "magic bullet" for syphilis, Salvarsan, which proved effective against trypanosomes, the parasites that cause African sleeping sickness. Variants of tryparsamide, as Flexner named it, continue to be administered today. In 1953 the king of Belgium, colonial ruler of parts of Africa in which African sleeping sickness had been endemic, honored Heidelberger and Jacobs for their discovery. In 1921 Heidelberger transferred to the laboratory of Donald D. Van Slyke at the Rockefeller hospital, where he spent the next two years developing a method for preparing large quantities of purified oxyhemoglobin, with its oxygen carrying capacity intact, for Van Slyke's studies of the uptake and release of oxygen in the blood. When Karl Landsteiner, the famous Austrian immunologist and discoverer of human blood groups, arrived at the institute in 1922, Heidelberger embarked with him on studies of the antigenic properties of different types of hemoglobin. Throughout his life Heidelberger was proud to state that he first learned immunology from Landsteiner. During this time Heidelberger was approached by the bacteriologist Oswald Avery to help him elucidate the chemistry of the "specific soluble substance" Avery and Alphonse R. Dochez had found in the spherical capsule that envelops pneumococcus and many other species of bacteria. In 1923, Heidelberger and Avery reported that this capsular substance, which determined the specific type of pneumococcus and, with it, its virulence, consisted of polysaccharides, carbohydrate molecules made up of more than three monosaccharide units. Their discovery for the first time established a relationship between chemical constitution and immunological specificity of antigens, thereby putting the field of immunology on a firm biochemical footing. It also disproved prevailing assumptions among scientists that only proteins could act as antigens. Heidelberger devoted the rest of his career largely to pursuing the consequences of his and Avery's seminal discovery. He identified and analyzed the structure of different pneumococcal polysaccharides—over one hundred have since been found—as well as of other microorganisms, and studied their role in immune reactions. In 1927 he left the Rockefeller Institute to become head of the chemical laboratory at Mount Sinai Hospital. A year later he moved to the Columbia University College of Physicians and Surgeons.

Колумбийский университет

Его роль консультанта-химика в медицинском отделении соответствовала его щедрому характеру. Дверь его кабинета, который он сравнивал с "42-й улицей и Бродвеем" из-за большого потока посетителей, была открыта для всех, особенно для молодых исследователей, чтобы зайти, обсудить вопросы науки или политики и попросить его совета. За 27 лет работы он использовал свои уникальные знания в области химии полисахаридных антигенов для разработки методов, в частности реакции преципитации, для выделения чистых антител, природу которых он доказал как белковую и которые он впервые измерил в абсолютных единицах веса. Вместе с коллегами Форрестом Э. Кендаллом (1899–1987) и Элвином А. Кабатом он сформулировал количественную теорию преципитации и других иммунных реакций, которая показала, что эти реакции протекают в три отчетливых стадии и утверждала, что антигены и антитела являются би- или мультивалентными, то есть способны объединяться в различных пропорциях. Эти открытия позволили Хайдельбергеру разработать гораздо более эффективную антисыворотку против менингита у младенцев, а также простую, но действенную вакцину против нескольких форм пневмонии, которая была успешно испытана на новобранцах Военно-воздушных сил в 1944 году.

Поздние годы

После ухода на пенсию из Колумбийского университета в 1954 году, Гейдельбергер переехал в Институт микробиологии Университета Рутгерса, а в 1964 году – в Медицинскую школу Нью-Йоркского университета. Там он продолжил свои исследования пневмококковых полисахаридов и их перекрестных реакций с различными типами антисывороток, постоянно стремясь связать химическую структуру с иммунологической специфичностью. Он работал полный рабочий день до 100 лет, а затем неполный рабочий день до своей смерти в 1991 году в возрасте 103 лет. Гейдельбергер был удостоен пятнадцати почетных степеней и 46 медалей, дипломов и наград за свои работы, включая две премии Альберта Ласкера в 1953 и 1978 годах, премию Луизы Гросс Хорвиц в 1977 году, Национальную медаль науки, врученную президентом Линдоном Б. Джонсоном в 1967 году, и бронзовую медаль города Парижа в 1964 году. Он был членом Национальной академии наук и Нью-Йоркской академии медицины, а также офицером ордена Почетного легиона Франции. Он дважды занимал пост президента Американской ассоциации иммунологов, в 1947 и 1949 годах. В обоих случаях в своих президентских речах он призывал ученых противостоять ядерному вооружению и ограничениям на свободный обмен между учеными через государственные границы, вводимым во имя национальной лояльности и безопасности. Он также был членом Американской академии искусств и наук и Американского философского общества. Он публиковал научные статьи на протяжении каждого десятилетия XX века. Аспирант.