История генетики: от древности до молекулярной биологии

Введение

История генетики берет начало в классическую эпоху с вкладом Пифагора, Гиппократа, Аристотеля, Эпикура и других. Современная генетика началась с работы августинского монаха Грегора Иоганна Менделя. Его работы над гороховыми растениями, опубликованные в 1866 году, предоставили первоначальные доказательства, которые, после повторного открытия в 1900-х годах, помогли установить теорию менделевского наследования. В Древней Греции Гиппократ предполагал, что все органы тела родителей выделяют невидимые «семена» – миниатюрные компоненты, которые передаются во время полового акта и объединяются в утробе матери для формирования ребенка. В эпоху Нового времени книга Уильяма Гарвея «О зарождении животных» противоречила теориям Аристотеля о генетике и эмбриологии. Повторное открытие работ Менделя в 1900 году Уго де Фрисом, Карлом Корренсом и Эрихом фон Чермаком привело к быстрому прогрессу в генетике. К 1915 году основные принципы менделевской генетики были изучены на широком спектре организмов, в частности, на плодовой мушке Drosophila melanogaster. Под руководством Томаса Ханта Моргана и его коллег-дрозофилистов генетики разработали менделевскую модель, которая была широко принята к 1925 году. Параллельно с экспериментальной работой математики разработали статистическую основу популяционной генетики, внедрив генетические объяснения в изучение эволюции. После установления основных закономерностей генетического наследования многие биологи обратились к исследованию физической природы гена. В 1940-х и начале 1950-х годов эксперименты указывали на ДНК как на часть хромосом (и, возможно, других нуклеопротеинов), содержащую гены. Сосредоточение внимания на новых модельных организмах, таких как вирусы и бактерии, наряду с открытием двойной спиральной структуры ДНК в 1953 году, ознаменовало переход к эре молекулярной генетики. В последующие годы химики разработали методы секвенирования нуклеиновых кислот и белков, а многие другие исследователи выяснили взаимосвязь между этими двумя формами биологических молекул и открыли генетический код. Регулирование экспрессии генов стало центральной проблемой в 1960-х годах; к 1970-м годам экспрессию генов можно было контролировать и манипулировать с помощью генной инженерии. В последние десятилетия XX века многие биологи сосредоточились на крупномасштабных генетических проектах, таких как секвенирование целых геномов.

none

The history of genetics dates from the classical era with contributions by Pythagoras, Hippocrates, Aristotle, Epicurus, and others. Modern genetics began with the work of the Augustinian friar Gregor Johann Mendel. His works on pea plants, published in 1866, provided the initial evidence that, on its rediscovery in 1900's, helped to establish the theory of Mendelian inheritance. In ancient Greece, Hippocrates suggested that all organs of the body of a parent gave off invisible “seeds,” miniaturised components, that were transmitted during sexual intercourse and combined in the mother's womb to form a baby. In the Early Modern times, William Harvey's
book On Animal Generation contradicted Aristotle's theories of genetics and embryology. The 1900 rediscovery of Mendel's work by Hugo de Vries, Carl Correns and Erich von Tschermak led to rapid advances in genetics. By 1915 the basic principles of Mendelian genetics had been studied in a wide variety of organisms — most notably the fruit fly Drosophila melanogaster. Led by Thomas Hunt Morgan and his fellow "drosophilists", geneticists developed the Mendelian model, which was widely accepted by 1925. Alongside experimental work, mathematicians developed the statistical framework of population genetics, bringing genetic explanations into the study of evolution. With the basic patterns of genetic inheritance established, many biologists turned to investigations of the physical nature of the gene. In the 1940s and early 1950s, experiments pointed to DNA as the portion of chromosomes (and perhaps other nucleoproteins) that held genes. A focus on new model organisms such as viruses and bacteria, along with the discovery of the double helical structure of DNA in 1953, marked the transition to the era of molecular genetics. In the following years, chemists developed techniques for sequencing both nucleic acids and proteins, while many others worked out the relationship between these two forms of biological molecules and discovered the genetic code. The regulation of gene expression became a central issue in the 1960s; by the 1970s gene expression could be controlled and manipulated through genetic engineering. In the last decades of the 20th century, many biologists focused on large scale genetics projects, such as sequencing entire genomes.

Древние теории

Самыми влиятельными ранними теориями наследственности были теории Гиппократа и Аристотеля. Теория Гиппократа (возможно, основанная на учениях Анаксагора) была схожа с более поздними идеями Дарвина о пангенезе, предполагая наличие наследственного материала, собирающегося из всех частей тела. Аристотель же полагал, что (нефизический) принцип, формирующий организм, передается через сперму (которую он считал очищенной формой крови) и менструальную кровь матери, взаимодействующие в утробе для направления раннего развития организма. Афинский философ Эпикур, наблюдая за семьями, предположил, что наследственные признаки передаются как от мужчин, так и от женщин ("атомы спермы"), заметил доминантные и рецессивные типы наследования и описал разделение и независимое комбинирование "атомов спермы". В IX веке нашей эры афро-арабский писатель Аль-Джахиз рассматривал влияние окружающей среды на шансы животного выжить. В 1000 году нашей эры арабский врач Абу аль-Касим аль-Захрави (известный на Западе как Альбукасис) первым в своем труде "Аль-Тасриф" четко описал наследственный характер гемофилии. В 1140 году нашей эры Иуда Халеви описал доминантные и рецессивные генетические признаки в "Кузари".

Теория преформации

Теория преформации – это теория развития в биологии, впервые выдвинутая в античности греческим философом Анаксагором. Она вновь появилась в новое время в XVII веке и затем преобладала до XIX века. Другим распространенным термином того времени была теория эволюции, хотя «эволюция» (в значении развития как простого процесса роста) имела совершенно иное значение, чем сегодня. Преформисты считали, что весь организм предопределён в сперматозоиде (animalkulism) или в яйцеклетке (ovism или ovulism) и должен лишь развернуться и вырасти. Это противопоставлялось теории эпигенеза, согласно которой структуры и органы организма развиваются в процессе индивидуального развития (онтогенеза). Эпигенез был доминирующей точкой зрения с античности и до XVII века, но затем уступил место идеям преформации. С XIX века эпигенез вновь утвердился как актуальная и в настоящее время концепция.

Систематика растений и гибридизация

В 18 веке, с ростом знаний о разнообразии растений и животных и усилением внимания к таксономии, начали возникать новые представления о наследственности. Линней и другие ученые (в числе которых Иосиф Готлиб Кёльреутер, Карл Фридрих фон Гертнер и Шарль Ноден) провели масштабные эксперименты по гибридизации, особенно с гибридами между видами. Специалисты по гибридизации видов описали широкий спектр явлений наследования, включая стерильность гибридов и высокую изменчивость при обратных скрещиваниях. Растиниеводы также выводили множество устойчивых сортов многих важных сельскохозяйственных культур. В начале 19 века Огюстен Сажере установил концепцию доминирования, заметив, что при скрещивании определенных сортов растений некоторые признаки (присутствующие у одного из родителей) обычно проявляются у потомства; он также обнаружил, что у потомства могут появляться признаки предков, не наблюдавшиеся ни у одного из родителей. Однако растиниеводы мало стремились создать теоретическую базу для своей работы или обмениваться знаниями с современными исследованиями в области физиологии, хотя специалисты по сельскохозяйственным растениям из компании Гартонса в Англии описали свою методику.

Мендель

В 1856–1865 годах Грегор Мендель проводил эксперименты по скрещиванию, используя растение гороха *Pisum sativum*, и прослеживал закономерности наследования определенных признаков. В ходе этих экспериментов Мендель заметил, что генотипы и фенотипы потомства предсказуемы, и что некоторые признаки доминируют над другими. Эти закономерности менделевского наследования продемонстрировали полезность применения статистики к изучению наследственности. Они также противоречили существовавшим в XIX веке теориям смешения наследственности, показывая, что гены сохраняются дискретными на протяжении многих поколений гибридизации. На основе своего статистического анализа Мендель сформулировал понятие, которое он назвал «характером» (и которое, по его мнению, применимо и к «определителю этого характера»). В единственном предложении своей основополагающей работы он использовал термин «факторы» для обозначения «материала, создающего» признак: «Насколько показывает опыт, мы во всех случаях убеждаемся в том, что постоянное потомство может быть получено только тогда, когда яйцеклетки и оплодотворяющая пыльца наследуют признак, то есть оба содержат материал для создания совершенно одинаковых особей, как это происходит при нормальном оплодотворении чистых видов. Следовательно, мы должны считать установленным, что точно такие же факторы действуют и при образовании постоянных форм у гибридных растений» (Мендель, 1866). Работа Менделя была опубликована в 1866 году под названием «Versuche über Pflanzen-Hybriden» (Эксперименты по гибридизации растений) в «Verhandlungen des Naturforschenden Vereins zu Brünn» (Протоколах заседаний Брюннского общества естествоиспытателей) после двух лекций, прочитанных им по этой теме в начале 1865 года.

Пангенез

Работа Менделя была опубликована в относительно малоизвестном научном журнале и осталась без внимания в научном сообществе. Вместо этого, дискуссии о механизмах наследственности стимулировались теорией эволюции Дарвина путем естественного отбора, в рамках которой требовались механизмы наследственности, отличные от ламаркианских. Собственная теория наследственности Дарвина, пангенез, не получила широкого признания. Более математическая версия пангенеза, освобожденная от значительной части ламаркианских представлений Дарвина, была разработана как "биометрическая" школа наследственности его двоюродным братом Фрэнсисом Гальтоном.

Плазма микробов

В 1883 году Август Вейсманн провёл эксперименты по разведению мышей, которым хирургическим путем удаляли хвосты. Его результаты – тот факт, что хирургическое удаление хвоста у мыши не влияло на хвосты её потомства – опровергли теории пангенеза и ламаркизма, утверждавшие, что изменения, происходящие с организмом в течение его жизни, могут передаваться по наследству. Вейсманн предложил теорию зародышевой плазмы, согласно которой наследственная информация содержится исключительно в половых клетках – сперматозоидах и яйцеклетках.

Восстановление Менделя

Уго де Врис задавался вопросом, какова может быть природа плазмы зародыша, и в частности, он размышлял, смешивается ли плазма зародыша подобно краске или информация переносится в дискретных пакетах, остающихся неизменными. В 1890-х годах он проводил селекционные эксперименты с различными видами растений, а в 1897 году опубликовал статью о результатах, в которой утверждал, что каждый наследуемый признак определяется двумя дискретными частицами информации, по одной от каждого родителя, и что эти частицы передаются в неизменном виде следующему поколению. В 1900 году, готовя очередную статью о дальнейших результатах, он получил от друга копию работы Менделя 1866 года, который считал, что она может быть релевантна работе де Вриса. Он опубликовал свою статью 1900 года, не упомянув о приоритете Менделя. Позже в том же году другой ботаник, Карл Корренс, проводивший эксперименты по гибридизации кукурузы и гороха, искал в литературе связанные исследования перед публикацией своих результатов и наткнулся на работу Менделя, результаты которой были схожи с его собственными. Корренс обвинил де Вриса в заимствовании терминологии из работы Менделя без признания его заслуг и признания его приоритета. В то же время другой ботаник, Эрих фон Чермак, экспериментировал с селекцией гороха и получал результаты, аналогичные результатам Менделя. Он также обнаружил работу Менделя, просматривая литературу в поисках соответствующих исследований. В последующей статье де Врис похвалил Менделя и признал, что лишь расширил его более ранние работы. Это привело к осознанию десятилетиями позже, что генетический материал состоит из ДНК (дезоксирибонуклеиновой кислоты), а не из белков, как считалось до этого. В 1941 году Джордж Уэллс Бидл и Эдвард Лори Тейтум показали, что мутации в генах вызывают ошибки на определенных этапах метаболических путей. Это продемонстрировало, что определенные гены кодируют определенные белки, что привело к гипотезе «один ген – один фермент». Освальд Эйвери, Колин Мунро МакЛеод и Маклин МакКарти в 1944 году показали, что ДНК содержит генетическую информацию. В 1952 году Розалинда Франклин и Рэймонд Гослинг получили четкий рентгенодифракционный рисунок, указывающий на спиральную структуру. Используя эти рентгеновские снимки и уже известные данные о химии ДНК, Джеймс Д. Уотсон и Фрэнсис Крик в 1953 году продемонстрировали молекулярную структуру ДНК. Вместе эти открытия заложили основу центральной догмы молекулярной биологии, которая утверждает, что белки синтезируются на основе РНК, которая, в свою очередь, транскрибируется с ДНК. Позднее было показано, что эта догма имеет исключения, такие как обратная транскрипция у ретровирусов. В 1947 году Сальвадор Лурия обнаружил реактивацию облученного фага, что привело к многочисленным дальнейшим исследованиям фундаментальных процессов восстановления повреждений ДНК (см. обзор ранних исследований). В 1958 году Меселсон и Шталь продемонстрировали, что ДНК реплицируется полуконсервативным способом, что позволило понять, что каждая из цепей двухцепочечной ДНК служит матрицей для синтеза новой цепи. В 1960 году Якоб и его коллеги открыли оперон, состоящий из последовательности генов, экспрессия которых координируется операторной ДНК. В период с 1961 по 1967 год, благодаря работам в нескольких лабораториях, была установлена природа генетического кода (например, ). В 1972 году Уолтер Фиерс и его команда из Гентского университета первыми определили последовательность гена: гена белка капсида бактериофага MS2. Ричард Дж. Робертс и Филипп Шарп в 1977 году обнаружили, что гены могут быть разделены на сегменты. Это привело к идее, что один ген может кодировать несколько белков. Успешное секвенирование геномов многих организмов усложнило молекулярное определение гена. В частности, гены не всегда расположены рядом друг с другом на ДНК, как отдельные бусины. Вместо этого области ДНК, кодирующие различные белки, могут перекрываться, что приводит к предположению, что «гены представляют собой единый континуум». Впервые в 1986 году Уолтер Гилберт предположил, что ни ДНК, ни белки не будут необходимы в такой примитивной системе, как на ранних этапах развития Земли, если РНК сможет выполнять функции как катализатора, так и носителя генетической информации. Современное изучение генетики на уровне ДНК известно как молекулярная генетика, а синтез молекулярной генетики с традиционной дарвиновской эволюцией называется современной эволюционной синтезом.

Hugo de Vries wondered what the nature of germ plasm might be, and in particular he wondered whether or not germ plasm was mixed like paint or whether the information was carried in discrete packets that remained unbroken. In the 1890s he was conducting breeding experiments with a variety of plant species and in 1897 he published a paper on his results that stated that each inherited trait was governed by two discrete particles of information, one from each parent, and that these particles were passed along intact to the next generation. In 1900 he was preparing another paper on his further results when he was shown a copy of Mendel's 1866 paper by a friend who thought it might be relevant to de Vries's work. He went ahead and published his 1900 paper without mentioning Mendel's priority. Later that same year another botanist, Carl Correns, who had been conducting hybridisation experiments with maize and peas, was searching the literature for related experiments prior to publishing his own results when he came across Mendel's paper, which had results similar to his own. Correns accused de Vries of appropriating terminology from Mendel's paper without crediting him or recognising his priority. At the same time another botanist, Erich von Tschermak was experimenting with pea breeding and producing results like Mendel's. He too discovered Mendel's paper while searching the literature for relevant work. In a subsequent paper de Vries praised Mendel and acknowledged that he had only extended his earlier work.) led to the realization decades later that the genetic material is made of DNA (deoxyribonucleic acid) and not, as was widely believed until then, of proteins. In 1941, George Wells Beadle and Edward Lawrie Tatum showed that mutations in genes caused errors in specific steps of metabolic pathways. This showed that specific genes code for specific proteins, leading to the "one gene, one enzyme" hypothesis. Oswald Avery, Colin Munro MacLeod, and Maclyn McCarty showed in 1944 that DNA holds the gene's information. In 1952, Rosalind Franklin and Raymond Gosling produced a strikingly clear x ray diffraction pattern indicating a helical form. Using these x rays and information already known about the chemistry of DNA, James D. Watson and Francis Crick demonstrated the molecular structure of DNA in 1953. Together, these discoveries established the central dogma of molecular biology, which states that proteins are translated from RNA which is transcribed by DNA. This dogma has since been shown to have exceptions, such as reverse transcription in retroviruses. In 1947 Salvador Luria discovered the reactivation of irradiated phage leading to many further studies on the fundamental processes of repair of DNA damage (for review of early studies, see ). In 1958 Meselson and Stahl demonstrated that DNA replicates semiconservatively, leading to the understanding that each of the individual strands in double stranded DNA serves as a template for new strand synthesis. In 1960 Jacob and collaborators discovered the operon which consists of a sequence of genes whose expression is coordinated by operator DNA. In the period 1961 – 1967, through work in several different labs, the nature of the genetic code was determined (e. g. ). In 1972, Walter Fiers and his team at the University of Ghent were the first to determine the sequence of a gene: the gene for bacteriophage MS2 coat protein. Richard J. Roberts and Phillip Sharp discovered in 1977 that genes can be split into segments. This led to the idea that one gene can make several proteins. The successful sequencing of many organisms' genomes has complicated the molecular definition of the gene. In particular, genes do not always sit side by side on DNA like discrete beads. Instead, regions of the DNA producing distinct proteins may overlap, so that the idea emerges that "genes are one long continuum". It was first hypothesised in 1986 by Walter Gilbert that neither DNA nor protein would be required in such a primitive system as that of a very early stage of the earth if RNA could serve both as a catalyst and as genetic information storage processor. The modern study of genetics at the level of DNA is known as molecular genetics and the synthesis of molecular genetics with traditional Darwinian evolution is known as the modern evolutionary synthesis.