Функциональная селективность лигандов и сигнальные пути рецепторов.

Введение

Фармакологическая характеристика

Функциональная селективность (или «агонист-траффикинг», «предвзятый агонизм», «предвзятая сигнализация», «лигандный уклон» и «дифференциальное вовлечение») – это селективность, зависящая от лиганда, в отношении определенных путей передачи сигнала по сравнению с референтным лигандом (часто эндогенным гормоном или пептидом) на одном и том же рецепторе. Функциональная селективность может проявляться, когда рецептор имеет несколько возможных путей передачи сигнала. Степень активации каждого пути, таким образом, зависит от того, какой лиганд связывается с рецептором. Функциональная селективность, или предвзятая сигнализация, наиболее полно изучена на рецепторах, связанных с G-белком (GPCR). Ряд предвзятых агонистов, например, действующие на мускариновые M2-рецепторы, исследуемые в качестве анальгетиков или антипролиферативных препаратов, или на опиоидные рецепторы, опосредующие болевые ощущения, демонстрируют потенциал в различных семействах рецепторов для усиления полезных свойств и снижения побочных эффектов. Например, доклинические исследования с G-белок-предвзятыми агонистами μ-опиоидных рецепторов показали сопоставимую эффективность в лечении боли при сниженном риске развития зависимости и угнетения дыхания. Исследования системы рецепторов хемокинов также свидетельствуют о физиологической значимости предвзятого агонизма GPCR. Например, β-аррестин-предвзятый агонист рецептора хемокинов CXCR3 индуцировал более выраженную хемотаксию Т-клеток по сравнению с G-белок-предвзятым агонистом.

Функциональная и традиционная селективность

Функциональная селективность была предложена для расширения традиционных представлений о фармакологии. Традиционная фармакология утверждает, что лиганд можно классифицировать как агонист (полный или частичный), антагонист или, в последнее время, обратный агонист посредством специфического подтипа рецептора, и что эта характеристика будет сохраняться для всех эффекторных (вторичных посредников) систем, связанных с этим рецептором. Хотя эта догма на протяжении десятилетий являлась основой взаимодействия лиганд-рецептор, более свежие данные указывают на то, что это классическое определение ассоциаций лиганд-белок не применимо ко многим соединениям; такие соединения можно назвать смешанными агонистами-антагонистами. Функциональная селективность постулирует, что лиганд может по своей сути проявлять сочетание классических характеристик через единую изоформу рецептора, в зависимости от эффекторного пути, сопряженного с этим рецептором. Например, лиганд не всегда можно однозначно классифицировать как агонист или антагонист, поскольку он может проявлять свойства и того, и другого, в зависимости от предпочтительных путей трансдукции сигнала. Следовательно, такие лиганды следует классифицировать на основе их индивидуальных эффектов в клетке, а не просто как агонисты или антагонисты рецептора. Важно также отметить, что эти наблюдения были сделаны в различных системах экспрессии, поэтому функциональная селективность не является лишь эпифеноменом одной конкретной системы экспрессии.

Примеры

Один примечательный пример функциональной селективности наблюдается с рецептором 5-HT2A, а также с рецептором 5-HT2C. Серотонин, основной эндогенный лиганд 5-HT-рецепторов, является функционально селективным агонистом этого рецептора, активируя фосфолипазу C (что приводит к накоплению инозитолтрифосфата), но не активирует фосфолипазу A2, что привело бы к сигнализации арахидоновой кислоты. Однако другое эндогенное соединение, диметилтриптамин, активирует сигнализацию арахидоновой кислоты на рецепторе 5-HT2A, как и многие экзогенные галлюциногены, такие как DOB и диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД). Примечательно, что ЛСД не активирует IP3-сигнализацию через этот рецептор в значительной степени. (В противоположность этому, ЛСД, в отличие от серотонина, обладает незначительным сродством к 5-HT2C VGV изоформе, не способен вызывать высвобождение кальция и, таким образом, является функционально селективным в отношении 5-HT2C.) Олигомеры, в частности 5-HT2A-гетеродимеры, опосредуют этот эффект. Это может объяснить, почему некоторые прямые агонисты 5-HT2-рецепторов обладают психоделическим эффектом, в то время как соединения, которые косвенно повышают серотонинергическую передачу на 5-HT2-рецепторах, как правило, не обладают таким эффектом, например: селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) и препараты, использующие агонисты 5-HT2A-рецепторов, которые не имеют конститутивной активности на димере mGluR2, такие как лизурид. Считается, что тианептин, атипичный антидепрессант, проявляет функциональную селективность в отношении μ-опиоидных рецепторов, что обуславливает его антидепрессивный эффект. Олицеридин является агонистом μ-опиоидных рецепторов, который, как сообщается, функционально селективен в отношении G-белка и отстоит от путей β-аррестина2. Однако недавние данные свидетельствуют о том, что этот агонист обладает низкой внутренней эффективностью, а не функциональной селективностью или "смещением в сторону G-белка". In vivo было показано, что он облегчает боль без развития толерантности и гастроинтестинальных побочных эффектов. Агонисты дельта-опиоидных рецепторов SNC80 и ARM390 демонстрируют функциональную селективность, которая, предположительно, обусловлена их различной способностью вызывать интернализацию рецепторов. В то время как SNC80 вызывает интернализацию дельта-опиоидных рецепторов, ARM390 вызывает очень незначительную интернализацию рецепторов.

One notable example of functional selectivity occurs with the 5 HT2A receptor, as well as the 5 HT2C receptor. Serotonin, the main endogenous ligand of 5 HT receptors, is a functionally selective agonist at this receptor, activating phospholipase C (which leads to inositol triphosphate accumulation), but does not activate phospholipase A2, which would result in arachidonic acid signaling. However, the other endogenous compound dimethyltryptamine activates arachidonic acid signaling at the 5 HT2A receptor, as do many exogenous hallucinogens such as DOB and lysergic acid diethylamide (LSD). Notably, LSD does not activate IP3 signaling through this receptor to any significant extent. (Conversely, LSD, unlike serotonin, has negligible affinity for the 5 HT2C VGV isoform, is unable to promote calcium release, and is, thus, functionally selective at 5 HT2C.) Oligomers, specifically 5 HT2A– heteromers, mediate this effect. This may explain why some direct 5 HT2 receptor agonists have psychedelic effects, whereas compounds that indirectly increase serotonin signaling at the 5 HT2 receptors generally do not, for example: selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), monoamine oxidase inhibitors (MAOIs), and medications using 5HT2A receptor agonists that do not have constitutive activity at the mGluR2 dimer, such as lisuride. Tianeptine, an atypical antidepressant, is thought to exhibit functional selectivity at the μ opioid receptor to mediate its antidepressant effects. Oliceridine is a μ opioid receptor agonist that has been described to be functionally selective towards G protein and away from β arrestin2 pathways. However, recent reports highlight that, rather than functional selectivity or 'G protein bias', this agonist has low intrinsic efficacy. In vivo, it has been reported to mediate pain relief without tolerance nor gastrointestinal side effects. The delta opioid receptor agonists SNC80 and ARM390 demonstrate functional selectivity that is thought to be due to their differing capacity to cause receptor internalization. While SNC80 causes delta opioid receptors to internalize, ARM390 causes very little receptor internalization.