Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Фармакологиялық сипаттама
Pharmacologic characteristic
Функционалдық селективтілік (немесе «агонисттік трафик», «бағытталған агонизм», «бағытталған сигнализация», «лигандтық бейімділік» және «дифференциалдық қатысу») – бұл бір рецепторда эталондық лигандқа (көбінесе эндогенді гормонға немесе пептидке) қатысты белгілі бір сигнал трандукция жолдары үшін лигандқа тәуелді селективтілік. Функционалдық селективтілік рецепторда бірнеше мүмкін сигнал трандукция жолы болған кезде пайда болады. Әрбір жолдың қаншалықты белсенділігі лигандтың рецепторға байланысуына байланысты. Функционалдық селективтілік немесе бағытталған сигнализация G белоктарымен байланысқан рецепторларда (GPCR) ең жақсы сипатталған. Аналгетиктер немесе антипролиферативтік препараттар ретінде зерттелген мускариндік М2 рецепторларындағы, немесе ауырсынды басатын опиоидты рецепторларындағы сияқты бірқатар бағытталған агонисттер, әртүрлі рецепторлар отбасыларында пайдалы қасиеттерін арттырып, жанама әсерлерді азайтуға мүмкіндік береді. Мысалы, μ опиоидты рецепторында G белоктарына бағытталған агонисттермен жүргізілген клиникалық зерттеулер, тәуелділікке бейімділік және тыныс депрессиясы қаупін азайта отырып, ауырсынды емдеуде бірдей тиімділік көрсетті. Хемокин рецепторлар жүйесіндегі зерттеулер де GPCR бағытталған агонизмінің физиологиялық маңызды екенін көрсетеді. Мысалы, хемокин рецепторы CXCR3-тің бета-аррестинге бағытталған агонисті, G белоктарына бағытталған агонистке қарағанда Т-жасушаларының хемотаксисін күшейтеді.
Functional selectivity (or “agonist trafficking”, “biased agonism”, “biased signaling”, "ligand bias" and “differential engagement”) is the ligand dependent selectivity for certain signal transduction pathways relative to a reference ligand (often the endogenous hormone or peptide) at the same receptor. Functional selectivity can be present when a receptor has several possible signal transduction pathways. To which degree each pathway is activated thus depends on which ligand binds to the receptor. Functional selectivity, or biased signaling, is most extensively characterized at G protein coupled receptors (GPCRs). A number of biased agonists, such as those at muscarinic M2 receptors tested as analgesics or antiproliferative drugs, or those at opioid receptors that mediate pain, show potential at various receptor families to increase beneficial properties while reducing side effects. For example, pre clinical studies with G protein biased agonists at the μ opioid receptor show equivalent efficacy for treating pain with reduced risk for addictive potential and respiratory depression. Studies within the chemokine receptor system also suggest that GPCR biased agonism is physiologically relevant. For example, a beta arrestin biased agonist of the chemokine receptor CXCR3 induced greater chemotaxis of T cells relative to a G protein biased agonist.
Функционалдық және дәстүрлі селективтілік
Функционалдық селективтілік фармакологияның дәстүрлі анықтамаларын кеңейту үшін ұсынылған. Дәстүрлі фармакология лигандты белгілі бір рецептор субтипі арқылы агонист (толық немесе ішінара), антагонист немесе соңғы кезде кері агонист ретінде жіктеуге болады және бұл сипаттама осы рецепторға байланысқан барлық эффекттор (екінші хабаршы) жүйелерімен сәйкес келеді деп санайды. Бұл догма ондаған жылдар бойы лиганд-рецептор өзара әрекеттесуінің негізі болғанмен, жақындағы деректер лиганд-ақуыз байланысының бұл классикалық анықтамасы бірқатар қосылыстар үшін қолданылмайтынын көрсетті; мұндай қосылыстарды аралас агонист-антагонисттер деп атауға болады. Функционалдық селективтілік лигандтың бір рецептор изоформасы арқылы классикалық сипаттамалардың араласуын тудыруы мүмкін екенін, бұл осы рецептормен байланысқан эффекттор жолына байланысты болады деп болжайды. Мысалы, лигандты агонист немесе антагонист деп анықтау қиын, өйткені ол оның басым сигнал трандукция жолдарына байланысты екінің де қасиеттерін шамалы дәрежеде білдіруі мүмкін. Осылайша, мұндай лигандтар рецептордың агонисті немесе антагонисті болудың орнына, жасушадағы жеке әсерлеріне сәйкес жіктелуі керек. Сондай-ақ, бұл байқаулар әртүрлі экспрессиялық жүйелерде жасалғанын және функционалдық селективтілік тек бір нақты экспрессиялық жүйенің эпифеномені емес екенін атап өту маңызды.
Functional selectivity has been proposed to broaden conventional definitions of pharmacology. Traditional pharmacology posits that a ligand can be either classified as an agonist (full or partial), antagonist or more recently an inverse agonist through a specific receptor subtype, and that this characteristic will be consistent with all effector (second messenger) systems coupled to that receptor. While this dogma has been the backbone of ligand receptor interactions for decades now, more recent data indicates that this classic definition of ligand protein associations does not hold true for a number of compounds; such compounds may be termed as mixed agonist antagonists. Functional selectivity posits that a ligand may inherently produce a mix of the classic characteristics through a single receptor isoform depending on the effector pathway coupled to that receptor. For instance, a ligand can not easily be classified as an agonist or antagonist, because it can be a little of both, depending on its preferred signal transduction pathways. Thus, such ligands must instead be classified on the basis of their individual effects in the cell, instead of being either an agonist or antagonist to a receptor. It is also important to note that these observations were made in a number of different expression systems and therefore functional selectivity is not just an epiphenomenon of one particular expression system.
Мысалдар
Функционалдық селективтіліктің бір көрнекті мысалы 5 HT2A рецепторымен, сондай-ақ 5 HT2C рецепторымен кездеседі. 5 HT рецепторларының негізгі эндогенді лиганды серотонин осы рецепторда функционалдық селективті агонист болып табылады, фосфолипаза С-ді (инозитол трифосфатының жиналуына әкеледі), бірақ фосфолипаза А2-ні белсендірмейді, бұл арахидоникалық қышқыл сигналын тудырады. Алайда, басқа эндогенді қосылыс диметилтриптамин 5 HT2A рецепторында арахидон қышқылының сигналын белсендіреді, сондай-ақ көптеген экзогенді галлюциногендер, мысалы DOB және лизергілік қышқыл диэтиламиді (LSD) белсендіреді. Айта кетерлігі, ЛСД бұл рецептор арқылы IP3 сигналын елеулі деңгейде белсендірмейді. (Керісінше, LSD серотониннен айырмашылығы 5 HT2C VGV изоформасына елеусіз аффинитетке ие, кальцийді босатуға ықпал ете алмайды, сондықтан 5 HT2C-де функционалдық түрде селективті.) Олигомерлер, атап айтқанда 5 HT2A гетеромерлері бұл әсерді қамтамасыз етеді. Бұл кейбір тікелей 5 HT2 рецепторларының агонистерінің психоделикалық әсерін түсіндіре алады, ал 5 HT2 рецепторларында серотониндік сигнал беруді жанама түрде арттыратын қосылыстар, әдетте, жоқ, мысалы: селективті серотонинді қайта қабылдау ингибиторлары (SSRI), моноамин оксидазасының ингибиторлары (MAOI) және mGluR2 димерінде конститутивтік белсенділігі жоқ 5HT2A рецепторларының агонистерін қолданатын дәрі-дәрмектер, мысалы, лизурид. Тианептин, атипиялық антидепрессант, оның антидепрессант әсерін медиациялау үшін μ опиоид рецепторларында функционалдық селективтілікті көрсетеді деп есептеледі. Олицеридин - μ опиоидты рецепторлардың агонистi, ол G протеинiне функционалдық жағынан селективтi және β- арестин2 жолдарына әсер етпейдi. Алайда, соңғы мәліметтер бойынша, бұл агонисттің функционалдық селективтілігі немесе "G протеинінің бейімділігі" емес, төменгі ішкі тиімділігі бар екені анықталды. In vivo, оның ауырсынуды жеңілдететіндігі, оған төзімділік танытпайтыны және асқазан-ішекке әсер етпейтіндігі айтылды. Дельта-опиоидты рецепторлардың агонисттері SNC80 және ARM390 функционалдық селективтілікті көрсетеді, бұл олардың рецепторларды ішкілендіруге әсер ететін қабілетінің әртүрлі болуымен байланысты деп есептеледі. SNC80 дельта-опиоидты рецепторлардың ішкіленуіне себеп болса, ARM390 рецепторлардың ішкіленуіне өте аз себеп болады.
One notable example of functional selectivity occurs with the 5 HT2A receptor, as well as the 5 HT2C receptor. Serotonin, the main endogenous ligand of 5 HT receptors, is a functionally selective agonist at this receptor, activating phospholipase C (which leads to inositol triphosphate accumulation), but does not activate phospholipase A2, which would result in arachidonic acid signaling. However, the other endogenous compound dimethyltryptamine activates arachidonic acid signaling at the 5 HT2A receptor, as do many exogenous hallucinogens such as DOB and lysergic acid diethylamide (LSD). Notably, LSD does not activate IP3 signaling through this receptor to any significant extent. (Conversely, LSD, unlike serotonin, has negligible affinity for the 5 HT2C VGV isoform, is unable to promote calcium release, and is, thus, functionally selective at 5 HT2C.) Oligomers, specifically 5 HT2A– heteromers, mediate this effect. This may explain why some direct 5 HT2 receptor agonists have psychedelic effects, whereas compounds that indirectly increase serotonin signaling at the 5 HT2 receptors generally do not, for example: selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), monoamine oxidase inhibitors (MAOIs), and medications using 5HT2A receptor agonists that do not have constitutive activity at the mGluR2 dimer, such as lisuride. Tianeptine, an atypical antidepressant, is thought to exhibit functional selectivity at the μ opioid receptor to mediate its antidepressant effects. Oliceridine is a μ opioid receptor agonist that has been described to be functionally selective towards G protein and away from β arrestin2 pathways. However, recent reports highlight that, rather than functional selectivity or 'G protein bias', this agonist has low intrinsic efficacy. In vivo, it has been reported to mediate pain relief without tolerance nor gastrointestinal side effects. The delta opioid receptor agonists SNC80 and ARM390 demonstrate functional selectivity that is thought to be due to their differing capacity to cause receptor internalization. While SNC80 causes delta opioid receptors to internalize, ARM390 causes very little receptor internalization.