Введение
Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens. Пируватдегидрогеназа-липоамидкиназа изофермент 1, митохондриальный, – это фермент, который у человека кодируется геном PDK1. Он кодирует изофермент пируватдегидрогеназкиназы (PDK). Пируватдегидрогеназа (PDH) является частью митохондриального мультиферментного комплекса, катализирующего окислительное декарбоксилирование пирувата и являющегося одним из основных ферментов, ответственных за регуляцию гомеостаза углеводного обмена у млекопитающих. Ферментативная активность регулируется циклом фосфорилирования/дефосфорилирования. Фосфорилирование PDH специфической пируватдегидрогеназкиназой (PDK) приводит к инактивации.
Pyruvate dehydrogenase lipoamide kinase isozyme 1, mitochondrial is an enzyme that in humans is encoded by the PDK1 gene. It codes for an isozyme of pyruvate dehydrogenase kinase (PDK). Pyruvate dehydrogenase (PDH) is a part of a mitochondrial multienzyme complex that catalyzes the oxidative decarboxylation of pyruvate and is one of the major enzymes responsible for the regulation of homeostasis of carbohydrate fuels in mammals. The enzymatic activity is regulated by a phosphorylation/dephosphorylation cycle. Phosphorylation of PDH by a specific pyruvate dehydrogenase kinase (PDK) results in inactivation.
Функция
Комплекс пируватдегидрогеназы (PDH) нуждается в строгой регуляции из-за его центральной роли в общем метаболизме. В составе комплекса компонент E1 содержит три сериновых остатка, являющиеся мишенями для фосфорилирования, которое и приводит к инактивации комплекса. У человека выявлено четыре изофермента пируватдегидрогеназокиназы, способных фосфорилировать эти три участка: PDK1, PDK2, PDK3 и PDK4. Только PDK1 способен фосфорилировать 3-й сериновый остаток. Связывание кофермента тиаминпирофосфатазы (TPP) существенно влияет на скорость фосфорилирования всеми четырьмя изоферментами; в частности, значительно снижается включение фосфатных групп PDK1 в участки 2 и 3.
Регулирование
Как основные регуляторы ключевого этапа центрального метаболического пути, семейство пируватдегидрогеназ само подвергается жесткой регуляции множеством факторов. Показано, что активность PDK снижается у людей, потребляющих диету с высоким содержанием n-3 жирных кислот; однако, активность PDH оставалась без изменений. Кроме того, PDK1 ингибируется AZD7545 и дихлоруксусной кислотой (DCA); было обнаружено, что механизм заключается в том, что трифторметилпропанамидный фрагмент AZD7545 проецируется в липоевый связывающий карман PDK1. Дихлоруксусная кислота была обнаружена вблизи спирального пучка в N-концевом домене PDK1. Связанная DCA вызывает локальные конформационные изменения, которые передаются как в нуклеотидсвязывающий, так и в липоевый связывающий карманы PDK1, приводя к инактивации киназной активности.
Клиническое значение
PDK1 играет роль при различных клинических состояниях во всем организме. Поскольку PDK1 регулирует комплекс PDH, было доказано, что он является важным регулятором в определенных клетках, включая бета-клетки островков поджелудочной железы. Для оптимизации глюкозо-стимулированной секреции инсулина (GSIS), основной функции поджелудочной железы, необходимо поддерживать низкую активность PDK1, чтобы PDH оставался дефосфорилированным и активным. Поддержание низкого уровня PDK1 также оказалось полезным в определенных областях мозга, поскольку оно обеспечивает высокую устойчивость к бета-амилоиду, метаболиту, напрямую связанному с развитием болезни Альцгеймера.
(GSIS), a primary function of the pancreas, a low PDK1 activity must be maintained to keep PDH in a dephosphorylated and active state. Maintaining low PDK1 levels has also proven to be beneficial in certain regions of the brain, as it confers a high tolerance to amyloid beta, a metabolite that is directly correlated with the development of Alzheimer's disease.
Рак
Всеобщая роль этого гена обуславливает его участие в развитии различных патологий, включая рак. Экспрессия мРНК PDK1 значительно коррелирует с прогрессированием опухоли; фактически, наличие PDK1 может служить прогностическим маркером, указывающим на потенциальный уровень успеха лечения у пациента. В частности, это может быть использовано в качестве биомаркера у пациентов с раком желудка. В перспективе, ингибитор дихлоруксусной кислоты может быть применен в качестве варианта лечения для пациентов с этим типом рака. Поскольку PDK1 регулирует гипоксию и продукцию лактата, он ассоциирован с неблагоприятным прогнозом у пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи. Накопление гликолитических метаболитов может стимулировать активацию фактора, индуцируемого гипоксией (HIF), что создает петлю положительной обратной связи, способствующую прогрессированию злокачественного новообразования. Таким образом, использование HIF 1 в качестве метаболита для регуляции PDK1 рассматривается как еще одна потенциальная терапевтическая стратегия, как самостоятельная, так и в сочетании с другими методами лечения этого типа рака. В более позднем исследовании было показано, что комбинированное ингибирование PDK1 и CHK1 необходимо для уничтожения клеток, подобных стволовым клеткам глиобластомы, in vitro и in vivo.