Введение
Ингибитор активатора плазминогена 1 человека (PAI 1), также известный как ингибитор активатора плазминогена эндотелия (серпин E1) – это белок, кодируемый геном SERPINE1 у людей. Повышенный уровень PAI 1 является фактором риска тромбоза и атеросклероза. PAI 1 представляет собой ингибитор серинпротеазы (серпин), который выполняет функцию основного ингибитора тканевого активатора плазминогена (tPA) и урокиназы (uPA) – активаторов плазминогена и, следовательно, фибринолиза (физиологического разрушения кровяных сгустков). Это белок – ингибитор серинпротеазы (серпин) (SERPINE1). Другой ПАИ, ингибитор активатора плазминогена 2 (PAI 2), секретируется плацентой и присутствует в значительных количествах только во время беременности. Кроме того, протеаза нексин выступает в качестве ингибитора tPA и урокиназы. Однако PAI 1 является основным ингибитором активаторов плазминогена.
Plasminogen activator inhibitor 1 (PAI 1) also known as endothelial plasminogen activator inhibitor (serpin E1) is a protein that in humans is encoded by the SERPINE1 gene. Elevated PAI 1 is a risk factor for thrombosis and atherosclerosis. PAI 1 is a serine protease inhibitor (serpin) that functions as the principal inhibitor of tissue type plasminogen activator (tPA) and urokinase (uPA), the activators of plasminogen and hence fibrinolysis (the physiological breakdown of blood clots). It is a serine protease inhibitor (serpin) protein (SERPINE1). The other PAI, plasminogen activator inhibitor 2 (PAI 2) is secreted by the placenta and only present in significant amounts during pregnancy. In addition, protease nexin acts as an inhibitor of tPA and urokinase. PAI 1, however, is the main inhibitor of the plasminogen activators.
Генетика
Ген PAI-1 – это SERPINE1, расположенный на хромосоме 7 (7q21.3-q22). В промоторной области существует распространенный полиморфизм, известный как 4G/5G. Аллель 5G обладает несколько меньшей транскрипционной активностью, чем аллель 4G.
Функция
Основная функция ПАИ-1 заключается в ингибировании урокиназового активатора плазминогена (uPA), фермента, ответственного за расщепление плазминогена с образованием плазмина. Плазмин опосредует деградацию внеклеточного матрикса как самостоятельно, так и совместно с матричными металлопротеиназами. В данном случае PAI-1 ингибирует uPA посредством связывания с активным центром, предотвращая образование плазмина. Дополнительное ингибирование обеспечивается связыванием PAI-1 с комплексом uPA/рецептора uPA, что приводит к деградации последнего. Таким образом, можно сказать, что ПАИ-1 ингибирует серинпротеазы tPA и uPA/урокиназу и, следовательно, является ингибитором фибринолиза – физиологического процесса, разрушающего сгустки крови. Кроме того, ПАИ-1 ингибирует активность матричных металлопротеиназ, которые играют важную роль в инвазии злокачественных клеток через базальную мембрану. ПАИ-1 в основном продуцируется эндотелием (клетками, выстилающими кровеносные сосуды), но также секретируется и другими типами тканей, такими как жировая ткань.
Роль в болезни
Сообщалось о врожденном дефиците PAI 1; поскольку фибринолиз подавляется недостаточно, это приводит к геморрагической предрасположенности (склонности к кровоизлияниям). PAI 1 присутствует в повышенных концентрациях при различных заболеваниях (включая некоторые формы рака), а также при ожирении и метаболическом синдроме. Его связывают с повышенным риском тромбоза у пациентов с этими состояниями. PAI 1 может индуцировать клеточное старение. PAI 1 также может быть компонентом секреторного фенотипа, связанного со старением (SASP). При воспалительных состояниях, когда фибрин откладывается в тканях, PAI 1, по-видимому, играет важную роль в прогрессировании фиброза (патологического образования соединительной ткани). Вероятно, более низкие уровни PAI привели бы к меньшему подавлению фибринолиза и, соответственно, к более быстрому расщеплению фибрина. Ангиотензин II усиливает синтез ингибитора активатора плазминогена 1, тем самым ускоряя развитие атеросклероза.
Фармакология
Типлаксинин (PAI 039) — ингибитор малых молекул, изучаемый для применения в целях снижения ремоделирования кровеносных сосудов, возникающего в результате артериальной гипертензии и активации ренин-ангиотензиновой системы. Аннонацинон — природный ингибитор PAI 1, содержащийся в растениях семейства Annonaceae. TM5441 — еще один ингибитор PAI 1, используемый в научных исследованиях.
Взаимодействия
Ингибитор активатора плазминогена 1 продемонстрировал взаимодействие с ORM1.