Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Интерлейкин
Interleukin
Интерлейкин 12 (IL 12) – это интерлейкин, который естественным образом продуцируется дендритными клетками, макрофагами, нейтрофилами, Т-хелперами и человеческими B-лимфобластоидными клетками (NC 37) в ответ на антигенную стимуляцию. IL 12 принадлежит к семейству интерлейкинов 12. Семейство интерлейкинов 12 уникально тем, что состоит исключительно из гетеродимерных цитокинов, включающих IL 12, IL 23, IL 27 и IL 35. Несмотря на общие структурные особенности и молекулярные партнеры, они опосредуют удивительно разнообразные функциональные эффекты.
Interleukin 12 (IL 12) is an interleukin that is naturally produced by dendritic cells, macrophages, neutrophils, helper T cells and human B lymphoblastoid cells (NC 37) in response to antigenic stimulation. IL 12 belongs to the family of interleukin 12. IL 12 family is unique in comprising the only heterodimeric cytokines, which includes IL 12, IL 23, IL 27 and IL 35. Despite sharing many structural features and molecular partners, they mediate surprisingly diverse functional effects.
Ген и структура
IL12 — гетеродимерный цитокин, кодируемый двумя отдельными генами, IL 12A (p35) и IL 12B (p40). Активный гетеродимер (именуемый как "p70") и гомодимер p40 формируются после синтеза белка. IL12A состоит из пучка из четырех альфа-спиралей. IL12B содержит три бета-лист домена.
IL12 is a heterodimeric cytokine encoded by two separate genes, IL 12A (p35) and IL 12B (p40). The active heterodimer (referred to as 'p70'), and a homodimer of p40 are formed following protein synthesis. IL12A is composed of a bundle of four alpha helices. IL12B has three beta sheet domains.
Функции
IL 12 участвует в дифференцировке наивных Т-клеток в Th1-клетки. Он известен как стимулирующий фактор Т-клеток, способный стимулировать их рост и функцию. IL 12 стимулирует выработку интерферона гамма (IFN γ) и фактора некроза опухоли альфа (TNF α) Т-клетками и клетками-естественными киллерами (NK), а также снижает IL 4-опосредованное подавление IFN γ. IL 12 играет важную роль в активности клеток-естественных киллеров и Т-лимфоцитов. Он усиливает цитотоксическую активность NK-клеток и CD8+ цитотоксических Т-лимфоцитов. Существует также связь между IL 2 и передачей сигналов IL 12 в NK-клетках. IL 2 стимулирует экспрессию двух рецепторов IL 12 – IL 12R β1 и IL 12R β2, поддерживая экспрессию критического белка, участвующего в сигнальном пути IL 12 в NK-клетках. Улучшенный функциональный ответ проявляется в продукции IFN γ и уничтожении клеток-мишеней. IL 12 также обладает антиангиогенной активностью, то есть способен блокировать образование новых кровеносных сосудов. Это происходит за счет увеличения выработки интерферона гамма, который, в свою очередь, повышает выработку хемокина, называемого индуцируемым белком 10 (IP 10 или CXCL10). IP 10 затем опосредует этот антиангиогенный эффект. Благодаря способности индуцировать иммунные ответы и антиангиогенной активности, IL 12 представляет интерес в качестве потенциального противоопухолевого препарата. Однако на сегодняшний день не было показано, что он обладает значительной активностью в отношении исследованных опухолей. Существует связь, которая может быть полезна в лечении псориаза и воспалительных заболеваний кишечника. Также имеются данные, указывающие на связь интерлейкина 12 с интерлейкином 23, и антитела к этим факторам могут играть роль в создании противовоспалительного эффекта при воспалительных заболеваниях кишечника.
IL 12 is involved in the differentiation of naive T cells into Th1 cells. It is known as a T cell stimulating factor, which can stimulate the growth and function of T cells. It stimulates the production of interferon gamma (IFN γ) and tumor necrosis factor alpha (TNF α) from T cells and natural killer (NK) cells, and reduces IL 4 mediated suppression of IFN γ. T cells that produce IL 12 have a coreceptor, CD30, which is associated with IL 12 activity. IL 12 plays an important role in the activities of natural killer cells and T lymphocytes. IL 12 mediates enhancement of the cytotoxic activity of NK cells and CD8+ cytotoxic T lymphocytes. There also seems to be a link between IL 2 and the signal transduction of IL 12 in NK cells. IL 2 stimulates the expression of two IL 12 receptors, IL 12R β1 and IL 12R β2, maintaining the expression of a critical protein involved in IL 12 signaling in NK cells. Enhanced functional response is demonstrated by IFN γ production and killing of target cells. IL 12 also has anti angiogenic activity, which means it can block the formation of new blood vessels. It does this by increasing production of interferon gamma, which in turn increases the production of a chemokine called inducible protein 10 (IP 10 or CXCL10). IP 10 then mediates this anti angiogenic effect. Because of its ability to induce immune responses and its anti angiogenic activity, there has been an interest in testing IL 12 as a possible anti cancer drug. However, it has not been shown to have substantial activity in the tumors tested to this date. There is a link that may be useful in treatment between IL 12 and the diseases psoriasis & inflammatory bowel disease. There has also been research indicating that interleukin 12 is linked with interleukin 23 and antibodies against these factors have a possible role in creating an anti inflammatory effect in inflammatory bowel disease.
Автоиммунитет
IL-12 связан с аутоиммунитетом. Показано, что введение IL-12 людям, страдающим аутоиммунными заболеваниями, усугубляет аутоиммунные проявления. Считается, что это обусловлено его ключевой ролью в индукции Th1-иммунных ответов. Напротив, нокаут гена IL-12 у мышей или лечение мышей специфическими антителами к IL-12 облегчало течение заболевания. Результаты, опубликованные в журнале Journal of Allergy and Clinical Immunology, показали, что у мышей, выведенных с аллергией на арахис, интерлейкин-12 отсутствовал, что позволяет предположить, что эта молекула обычно предотвращает развитие пищевой аллергии. В настоящее время проводятся дальнейшие исследования для определения, насколько выражены эти эффекты у людей.
IL 12 is linked with autoimmunity. Administration of IL 12 to people suffering from autoimmune diseases was shown to worsen the autoimmune phenomena. This is believed to be due to its key role in induction of Th1 immune responses. In contrast, IL 12 gene knock out in mice or a treatment of mice with IL 12 specific antibodies ameliorated the disease. Results published in the Journal of Allergy and Clinical Immunology from a study where mice that were bred to be allergic to peanuts, interleukin 12 has been shown to not be present, suggesting that the molecule normally stops allergies to food from developing. Further investigation is underway, to determine whether the results found in mice are as profound in humans.
Мутации IL-12 и рецептора IL-12 β1
Интерлейкин 12 (IL 12) продуцируется активированными клетками, представляющими антиген (дендритными клетками, макрофагами). Он способствует развитию Th1-ответов и является мощным индуктором продукции IFNγ Т- и NK-клетками. У ребенка с инфекцией, вызванной Bacillus Calmette–Guérin и Salmonella enteritidis, была обнаружена крупная гомозиготная делеция в гене субъединицы IL 12 p40, препятствующая экспрессии функционального цитокина IL 12 p70 активированными дендритными клетками и фагоцитами. В результате, продукция IFNγ лимфоцитами ребенка была значительно снижена. Это позволило предположить, что IL 12 необходим для защитного иммунитета к внутриклеточным бактериям, таким как микобактерии и сальмонеллы. Подтверждением этой идеи служит наблюдение, что рецептор к IL 12 играет важную роль в продукции IFNγ лимфоцитами. Т- и NK-клетки семи не связанных между собой пациентов с тяжелыми идиопатическими микобактериальными и сальмонелловыми инфекциями не производили IFNγ при стимуляции IL 12.
Interleukin 12 (IL 12) is produced by activated antigen presenting cells (dendritic cells, macrophages). It promotes the development of Th1 responses and is a powerful inducer of IFNγ production by T and NK cells. A child with Bacillus Calmette–Guérin and Salmonella enteritidis infection was found to have a large homozygous deletion within the IL 12 p40 subunit gene, precluding expression of functional IL 12 p70 cytokine by activated dendritic cells and phagocytes. As a result, IFNγ production by the child's lymphocytes was markedly impaired. This suggested that IL 12 is essential for protective immunity to intracellular bacteria such as mycobacteria and Salmonella. Support is lent to this idea by the observation that a receptor for IL 12 is important for IFNγ production by lymphocytes. T and NK cells from seven unrelated patients who had severe idiopathic mycobacterial and Salmonella infections failed to produce IFNγ when stimulated with IL 12.