Регенеративная медицина: восстановление тканей и органов.

Введение

Регенеративная медицина – это область медицины, занимающаяся восстановлением тканей.

Регенеративная медицина имеет дело с "процессом замены, разработки или регенерации клеток, тканей или органов человека или животного для восстановления или установления нормальной функции". Эта область открывает перспективы для восстановления поврежденных тканей и органов путем стимуляции собственных механизмов восстановления организма, позволяя функционально исцелить ранее неизлечимые ткани или органы. Регенеративная медицина также включает возможность выращивания тканей и органов в лабораторных условиях и их имплантации, когда организм не может самовосстановиться. Если источник клеток для регенерированного органа берется из собственных тканей или клеток пациента, то проблема отторжения органа при трансплантации из-за иммунологической несовместимости обходится. Такой подход может решить проблему нехватки донорских органов. Некоторые биомедицинские подходы в области регенеративной медицины могут включать использование стволовых клеток. Примеры включают инъекции стволовых клеток или клеток-предшественников, полученных посредством направленной дифференцировки (клеточная терапия); стимуляцию регенерации биологически активными молекулами, вводимыми отдельно или в виде секреции введенных клеток (иммуномодулирующая терапия); и трансплантацию органов и тканей, выращенных in vitro (тканевая инженерия).

История

Древние греки задавались вопросом о возможности регенерации частей тела еще в 700-х годах до нашей эры. Пересадка кожи, изобретенная в конце XIX века, может рассматриваться как первая крупная попытка воссоздать ткани организма для восстановления структуры и функции. Достижения в области трансплантации органов в XX веке способствовали развитию теории о том, что органы могут регенерироваться и выращивать новые клетки. Эти достижения привели к тканевой инженерии, и из этой области расширилось и укрепилось изучение регенеративной медицины. Первые клеточные терапии были направлены на замедление процесса старения. Это началось в 1930-х годах с Пола Ниханса, швейцарского врача, который, как известно, лечил известных исторических личностей, таких как Папа Пий XII, Чарли Чаплин и король Ибн Сауд Саудовской Аравии. Ниханс вводил своим пациентам клетки молодых животных (обычно ягнят или телят), пытаясь их омолодить. В 1956 году был разработан более сложный метод лечения лейкемии путем введения костного мозга здорового человека пациенту с лейкемией. Этот процесс работал в основном благодаря тому, что в данном случае и донор, и реципиент были идентичными близнецами. В настоящее время костный мозг можно брать у людей, достаточно похожих на пациента, которому нужны клетки, чтобы предотвратить отторжение. Термин «регенеративная медицина» впервые был использован в 1992 году в статье Лиланда Кайзера об управлении больницами. Статья Кайзера завершается серией коротких абзацев о будущих технологиях, которые повлияют на больницы. В одном из абзацев, озаглавленном «Регенеративная медицина», говорилось: «Будет развиваться новая отрасль медицины, которая будет стремиться изменить течение хронических заболеваний и во многих случаях регенерировать уставшие и выходящие из строя системы органов». Термин был популяризирован Уильямом А. Хазельтайном в 1999 году, когда он использовал его на конференции на озере Комо для описания вмешательств, восстанавливающих нормальную функцию поврежденных болезнью, травмой или временем. Хазельтин был проинформирован о проекте по выделению человеческих эмбриональных стволовых клеток и зародышевых клеток в корпорации Geron в сотрудничестве с исследователями из Университета Висконсина-Мэдисон и Медицинской школы Джона Хопкинса. Он понял, что уникальная способность этих клеток дифференцироваться во все типы клеток человеческого тела (плюрипотентность) может привести к новому виду регенеративной терапии. Объясняя новый класс терапий, которые могут обеспечить такие клетки, он использовал термин «регенеративная медицина» в том смысле, в котором он используется сегодня: «подход к терапии, который использует человеческие гены, белки и клетки для восстановления, регенерации или обеспечения механической замены тканей, поврежденных травмой, поврежденных болезнью или изношенных временем» и «открывает перспективы лечения заболеваний, которые сегодня не поддаются эффективному лечению, включая связанные со старением». Позже Хазельтин пояснил, что регенеративная медицина признает тот факт, что большинство людей, независимо от того, какое у них заболевание или какое лечение им требуется, просто хотят восстановить нормальное здоровье. Изначальное определение, предназначенное для широкого применения, включает клеточную и стволовую терапию, генную терапию, тканевую инженерию, геномную медицину, персонализированную медицину, биомеханические протезы, рекомбинантные белки и лечение антителами. Оно также включает в себя более привычную химическую фармакопею — короче говоря, любое вмешательство, которое восстанавливает человека к нормальному здоровью. Помимо того, что термин «регенеративная медицина» является сокращением для широкого спектра технологий и методов лечения, он также удобен для пациентов. Он решает проблему, когда запутанный или устрашающий язык отталкивает пациентов. Термин «регенеративная медицина» все чаще отождествляется с исследованиями в области стволовых клеток. Некоторые академические программы и кафедры сохраняют первоначальное более широкое определение, в то время как другие используют его для описания работы по исследованию стволовых клеток. С 1995 по 1998 год доктор философии Майкл Д. Уэст организовал и руководил исследованиями между корпорацией Geron и ее академическими партнерами Джеймсом Томсоном из Университета Висконсина-Мэдисон и Джоном Гирхартом из Университета Джона Хопкинса, которые привели к первому выделению человеческих эмбриональных стволовых и зародышевых клеток. В марте 2000 года Хазельтин, Энтони Атала, доктор медицинских наук, Майкл Д. Уэст, доктор философии, и другие ведущие исследователи основали E Biomed: The Journal of Regenerative Medicine. Рецензируемый журнал способствовал обсуждению регенеративной медицины, публикуя инновационные исследования в области стволовых клеток, генной терапии, тканевой инженерии и биомеханических протезов. Общество регенеративной медицины, позже переименованное в Общество регенеративной медицины и биологии стволовых клеток, служило той же цели, создавая сообщество единомышленников со всего мира. В июне 2008 года профессор Паоло Маккиарини и его команда из Университета Барселоны в Hospital Clínic de Barcelona провели первую трансплантацию трахеи, созданной с помощью тканевой инженерии (дыхательного горла). Взрослые стволовые клетки были извлечены из костного мозга пациента, выращены в большую популяцию и созрели в хрящевые клетки, или хондроциты, с использованием адаптивного метода, первоначально разработанного для лечения остеоартрита. Затем команда заселила вновь выращенные хондроциты, а также эпителиальные клетки в децеллюляризированный (свободный от клеток донора) сегмент трахеи, пожертвованный 51-летним донором органов, умершим от внутримозгового кровоизлияния. После четырех дней заселения трансплантат был использован для замены левого главного бронха пациента. Через месяц биопсия вызвала местное кровотечение, что указывало на то, что кровеносные сосуды успешно отросли обратно. В 2009 году была запущена SENS Foundation, целью которой было «применение регенеративной медицины — определяемой как восстановление живых клеток и внеклеточного матрикса in situ — к заболеваниям и инвалидности, связанным со старением». В 2012 году профессор Паоло Маккиарини и его команда усовершенствовали имплантат 2008 года, трансплантировав трахею, созданную в лаборатории и заселенную клетками самого пациента. 12 сентября 2014 года хирурги из Института биомедицинских исследований и инновационной больницы в Кобе, Япония, трансплантировали лист эпителия пигментного слоя сетчатки размером 1,3 на 3,0 миллиметра, который был дифференцирован из iPS-клеток с помощью направленной дифференцировки, в глаз пожилой женщины, страдающей возрастной макулярной дегенерацией. В 2016 году Паоло Маккиарини был уволен из Каролинского университета в Швеции из-за сфальсифицированных результатов тестов и лжи. Телешоу Experimenten, показанное на шведском телевидении, подробно описало всю ложь и сфальсифицированные результаты.

The ancient Greeks postulated whether parts of the body could be regenerated in the 700s BC. Skin grafting, invented in the late 19th century, can be thought of as the earliest major attempt to recreate bodily tissue to restore structure and function. Advances in transplanting body parts in the 20th century further pushed the theory that body parts could regenerate and grow new cells. These advances led to tissue engineering, and from this field, the study of regenerative medicine expanded and began to take hold. The first cell therapies were intended to slow the aging process. This began in the 1930s with Paul Niehans, a Swiss doctor who was known to have treated famous historical figures such as Pope Pius XII, Charlie Chaplin, and king Ibn Saud of Saudi Arabia. Niehans would inject cells of young animals (usually lambs or calves) into his patients in an attempt to rejuvenate them. In 1956, a more sophisticated process was created to treat leukemia by inserting bone marrow from a healthy person into a patient with leukemia. This process worked mostly due to both the donor and receiver in this case being identical twins. Nowadays, bone marrow can be taken from people who are similar enough to the patient who needs the cells to prevent rejection. The term "regenerative medicine" was first used in a 1992 article on hospital administration by Leland Kaiser. Kaiser's paper closes with a series of short paragraphs on future technologies that will impact hospitals. One paragraph had "Regenerative Medicine" as a bold print title and stated, "A new branch of medicine will develop that attempts to change the course of chronic disease and in many instances will regenerate tired and failing organ systems." The term was brought into the popular culture in 1999 by William A. Haseltine when he coined the term during a conference on Lake Como, to describe interventions that restore to normal function that which is damaged by disease, injured by trauma, or worn by time. Haseltine was briefed on the project to isolate human embryonic stem cells and embryonic germ cells at Geron Corporation in collaboration with researchers at the University of Wisconsin–Madison and Johns Hopkins School of Medicine. He recognized that these cells' unique ability to differentiate into all the cell types of the human body (pluripotency) had the potential to develop into a new kind of regenerative therapy. Explaining the new class of therapies that such cells could enable, he used the term "regenerative medicine" in the way that it is used today: "an approach to therapy that employs human genes, proteins and cells to re grow, restore or provide mechanical replacements for tissues that have been injured by trauma, damaged by disease or worn by time" and "offers the prospect of curing diseases that cannot be treated effectively today, including those related to aging". Later, Haseltine would go on to explain that regenerative medicine acknowledges the reality that most people, regardless of which illness they have or which treatment they require, simply want to be restored to normal health. Designed to be applied broadly, the original definition includes cell and stem cell therapies, gene therapy, tissue engineering, genomic medicine, personalized medicine, biomechanical prosthetics, recombinant proteins, and antibody treatments. It also includes more familiar chemical pharmacopeia—in short, any intervention that restores a person to normal health. In addition to functioning as shorthand for a wide range of technologies and treatments, the term “regenerative medicine” is also patient friendly. It solves the problem that confusing or intimidating language discourages patients. The term regenerative medicine is increasingly conflated with research on stem cell therapies. Some academic programs and departments retain the original broader definition while others use it to describe work on stem cell research. From 1995 to 1998 Michael D. West, PhD, organized and managed the research between Geron Corporation and its academic collaborators James Thomson at the University of Wisconsin–Madison and John Gearhart of Johns Hopkins University that led to the first isolation of human embryonic stem and human embryonic germ cells, respectively. In March 2000, Haseltine, Antony Atala, M. D., Michael D. West, Ph. D., and other leading researchers founded E Biomed: The Journal of Regenerative Medicine. The peer reviewed journal facilitated discourse around regenerative medicine by publishing innovative research on stem cell therapies, gene therapies, tissue engineering, and biomechanical prosthetics. The Society for Regenerative Medicine, later renamed the Regenerative Medicine and Stem Cell Biology Society, served a similar purpose, creating a community of like minded experts from around the world. In June 2008, at the Hospital Clínic de Barcelona, Professor Paolo Macchiarini and his team, of the University of Barcelona, performed the first tissue engineered trachea (wind pipe) transplantation. Adult stem cells were extracted from the patient's bone marrow, grown into a large population, and matured into cartilage cells, or chondrocytes, using an adaptive method originally devised for treating osteoarthritis. The team then seeded the newly grown chondrocytes, as well as epithelial cells, into a decellularised (free of donor cells) tracheal segment that was donated from a 51 year old transplant donor who had died of cerebral hemorrhage. After four days of seeding, the graft was used to replace the patient's left main bronchus. After one month, a biopsy elicited local bleeding, indicating that the blood vessels had already grown back successfully. In 2009, the SENS Foundation was launched, with its stated aim as "the application of regenerative medicine – defined to include the repair of living cells and extracellular material in situ – to the diseases and disabilities of ageing". In 2012, Professor Paolo Macchiarini and his team improved upon the 2008 implant by transplanting a laboratory made trachea seeded with the patient's own cells. On September 12, 2014, surgeons at the Institute of Biomedical Research and Innovation Hospital in Kobe, Japan, transplanted a 1.3 by 3.0 millimeter sheet of retinal pigment epithelium cells, which were differentiated from iPS cells through directed differentiation, into an eye of an elderly woman, who suffers from age related macular degeneration. In 2016, Paolo Macchiarini was fired from Karolinska University in Sweden due to falsified test results and lies. The TV show Experimenten aired on Swedish Television and detailed all the lies and falsified results.

Исследования

Широкий интерес и финансирование исследований в области регенеративной медицины побудили учреждения в Соединенных Штатах и по всему миру создавать кафедры и научно-исследовательские институты, специализирующиеся на регенеративной медицине, в том числе: кафедру реабилитации и регенеративной медицины Колумбийского университета, Институт биологии стволовых клеток и регенеративной медицины Стэнфордского университета, Центр регенеративной и наномедицины Северо-Западного университета, Институт регенеративной медицины Уэйк-Форест и Центры регенеративной медицины Британского фонда сердца при Оксфордском университете. В Китае институтами, занимающимися регенеративной медициной, являются Китайская академия наук, Университет Цинхуа и Гонконгский китайский университет, среди прочих.

В стоматологии

Стоматологи изучают регенеративную медицину, чтобы найти способы восстановления поврежденных зубов и вернуть им естественную структуру и функцию. Зубные ткани часто повреждаются из-за кариеса и часто считаются невосстановимыми, за исключением синтетических или металлических пломб или коронок, установка которых требует дополнительного повреждения зубов путем сверления для предотвращения полной потери зуба. Исследователи из Королевского колледжа Лондона разработали препарат под названием тидеглузиб, который, как утверждается, способен стимулировать рост дентина – второго слоя зуба, расположенного под эмалью и окружающего пульпу (часто называемую нервом). Исследования на животных, проведенные в Японии на мышах в 2007 году, продемонстрировали значительный потенциал в регенерации целого зуба. У некоторых мышей удаляли зуб, имплантировали клетки из биоинженерных зубных зачатков и давали им возможность расти. В результате сформировались полностью функционирующие и здоровые зубы, включающие все три слоя, а также корни. Эти зубы также имели необходимые связки для удержания в лунке и обеспечения естественной подвижности. В отличие от традиционных зубных имплантатов, которые фиксируются в одном месте путем вживления в челюстную кость, эти зубы способны к естественному смещению. Известно, что молочные зубы человека содержат стволовые клетки, которые можно использовать для регенерации зубной пульпы после лечения корневых каналов или травмы. Эти клетки также могут быть использованы для восстановления повреждений, вызванных пародонтитом – тяжелой формой заболевания десен, приводящей к потере костной ткани и сильной рецессии десен. В настоящее время проводятся исследования, чтобы определить, достаточно ли жизнеспособны эти стволовые клетки для выращивания совершенно новых зубов. Некоторые родители даже предпочитают хранить молочные зубы своих детей в специальных хранилищах, надеясь, что в будущем дети смогут использовать содержащиеся в них стволовые клетки для лечения различных заболеваний.

Внеклеточная матрица

Экстраклеточные матричные материалы доступны в продаже и используются в реконструктивной хирургии, лечении хронических ран и некоторых ортопедических операциях; по состоянию на январь 2017 года проводились клинические исследования по их применению в кардиохирургии для восстановления поврежденной ткани сердца. Использование рыбьей кожи, содержащей омега-3, было разработано исландской компанией Kereceis. Омега-3 обладает естественными противовоспалительными свойствами, а рыбья кожа служит каркасом для регенерации клеток. В 2016 году их продукт Omega3 Wound был одобрен FDA для лечения хронических ран и ожогов.

Шнуровая кровь

Хотя применение пуповинной крови за пределами лечения заболеваний крови и иммунологических расстройств носит спекулятивный характер, некоторые исследования в других областях проводились. Любой потенциал, выходящий за рамки использования в гематологии и иммунологии, ограничен тем фактом, что клетки пуповинной крови являются гемопоэтическими стволовыми клетками (которые могут дифференцироваться только в клетки крови), а не плюрипотентными стволовыми клетками (например, эмбриональными стволовыми клетками, способными дифференцироваться в любой тип ткани). Пуповинная кровь изучалась как средство лечения диабета. Однако, помимо заболеваний крови, использование пуповинной крови для лечения других заболеваний не является стандартной клинической практикой и остается серьезной задачей для сообщества исследователей стволовых клеток. По состоянию на 2015 год, её применение изучалось in vitro, на животных моделях и в ранних фазах клинических испытаний при сердечно-сосудистых заболеваниях, неврологических нарушениях, заболеваниях печени, иммунодефицитах, диабете, повреждениях легких, повреждениях почек и лейкемии.

Нетехническое дополнительное чтение

Регенеративная медицина, предоставляет более подробную информацию о регенеративных стволовых клетках. Кевин Стрэндж и Виравут Инь, "Надежда на регенерацию: ранее отброшенное лекарственное соединение демонстрирует способность восстанавливать органы, поврежденные болезнями и травмами", Scientific American, том 320, № 4 (апрель 2019), стр. 56–61.