Введение
Терапия, при которой клеточный материал вводится пациенту – песня группы Goodie Mob.
the Goodie Mob song
Cell therapy (also called cellular therapy, cell transplantation, or cytotherapy) is a therapy in which viable cells are injected, grafted or implanted into a patient in order to effectuate a medicinal effect, In 1931 Paul Niehans (1882–1971) – who has been called the inventor of cell therapy – attempted to cure a patient by injecting material from calf embryos. Niehans claimed to have treated many people for cancer using this technique, though his claims have never been validated by research. In more recent work, cell encapsulation is pursued as a means to shield therapeutic cells from the host immune response. Recent work includes micro encapsulating cells in a gel core surrounded by a solid, but permeable, shell. Bone marrow transplants are the most common and well established cell transplantation therapies. The first recording of a successful bone marrow transplant, dates back to 1956 by dr. E Donnall Thomas, who treated a leukemia patient with their twin siblings bone marrow. In general, for patients presenting damaged or destroyed bone marrow, for example after chemotherapy and/or radiation for acute myeloid leukemia (AML), bone marrow derived cells can be infused into the patients blood stream. Here the injected cells are able to home into the affected bone marrow, integrate, proliferate and recover or re establish its biological function e. g. the haematopoiesis. Annually an estimated 18,000 patients require potentially life saving bone marrow transplants in the US. For a long time, bone marrow transplantation was the only clinically applicable method of cell transplantation, however, since the 1990s, cell therapy has been investigated for a wide scale of pathologies and disorders. Cell therapy provided a novel approach to effectuate therapeutic efficacy. Previously, medical agents could only be effective by directing and inducing the patients own cells. However, in many diseases and disorders, cell are compromised by e. g. senescence, limited blood supply (ischemia), inflammation, or simply a reduction in the number of cells. Cell therapy offers a new strategy that supports the introduction of new and active cells to restore previously compromised or deteriorated tissue and organ structures. As such, in recent times, cell therapy has been recognized as an important field in the treatment of human disease, and investigations are ongoing in articular cartilage, brain tissue, spine, heart, cancers, etc. As a consequence cell therapy as a strategy has been attracting significant investments by commercial entities which suggest strong prospects for future growth. In 2021 Atara biotherapeutics became the first ever allogeneic T cell therapy company to be reviewed by any regulatory agency in the world (EMA)
Клеточная терапия (также называемая клеточной терапией, трансплантацией клеток или цитотерапией) – это терапия, при которой жизнеспособные клетки вводятся, прививаются или имплантируются пациенту для достижения лечебного эффекта. В 1931 году Пол Ниханс (1882–1971) – которого называют изобретателем клеточной терапии – попытался вылечить пациента, вводя материал из эмбрионов телят. Ниханс утверждал, что лечил многих людей от рака с помощью этой техники, хотя его утверждения так и не были подтверждены исследованиями. В более поздних работах клеточная инкапсуляция рассматривается как способ защиты терапевтических клеток от иммунного ответа организма-реципиента. Недавние исследования включают микроинкапсулирование клеток в гелевом ядре, окруженном твердой, но проницаемой оболочкой. Трансплантация костного мозга является наиболее распространенной и хорошо изученной терапией трансплантации клеток. Первая задокументированная успешная трансплантация костного мозга датируется 1956 годом и была проведена доктором Э. Донналлом Томасом, который лечил пациента с лейкемией костным мозгом его близнеца. В общем случае, пациентам с поврежденным или разрушенным костным мозгом, например, после химиотерапии и/или лучевой терапии при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ), клетки костного мозга могут быть введены в кровоток. В месте инъекции клетки способны мигрировать в пораженный костный мозг, интегрироваться, пролиферировать и восстанавливать или вновь устанавливать его биологическую функцию, например, гемопоэз. Ежегодно, по оценкам, 18 000 пациентов в США нуждаются в трансплантации костного мозга, потенциально спасающей жизнь. Долгое время трансплантация костного мозга была единственным клинически применимым методом трансплантации клеток, однако с 1990-х годов клеточная терапия изучается для лечения широкого спектра патологий и заболеваний. Клеточная терапия предложила новый подход к достижению терапевтической эффективности. Ранее лекарственные средства могли быть эффективны только путем направления и стимуляции собственных клеток пациента. Однако при многих заболеваниях и расстройствах клетки оказываются поврежденными, например, из-за старения, ограниченного кровоснабжения (ишемии), воспаления или просто уменьшения их количества. Клеточная терапия предлагает новую стратегию, поддерживающую введение новых и активных клеток для восстановления ранее поврежденных или деградировавших тканей и органов. В связи с этим, в последнее время клеточная терапия признана важной областью в лечении человеческих заболеваний, и продолжаются исследования в области суставного хряща, тканей мозга, позвоночника, сердца, рака и т.д. Как следствие, клеточная терапия как стратегия привлекает значительные инвестиции со стороны коммерческих организаций, что свидетельствует о хороших перспективах для будущего роста. В 2021 году Atara Biotherapeutics стала первой компанией, занимающейся аллогенной Т-клеточной терапией, которая была рассмотрена любым регулирующим органом в мире (EMA).
the Goodie Mob song
Cell therapy (also called cellular therapy, cell transplantation, or cytotherapy) is a therapy in which viable cells are injected, grafted or implanted into a patient in order to effectuate a medicinal effect, In 1931 Paul Niehans (1882–1971) – who has been called the inventor of cell therapy – attempted to cure a patient by injecting material from calf embryos. Niehans claimed to have treated many people for cancer using this technique, though his claims have never been validated by research. In more recent work, cell encapsulation is pursued as a means to shield therapeutic cells from the host immune response. Recent work includes micro encapsulating cells in a gel core surrounded by a solid, but permeable, shell. Bone marrow transplants are the most common and well established cell transplantation therapies. The first recording of a successful bone marrow transplant, dates back to 1956 by dr. E Donnall Thomas, who treated a leukemia patient with their twin siblings bone marrow. In general, for patients presenting damaged or destroyed bone marrow, for example after chemotherapy and/or radiation for acute myeloid leukemia (AML), bone marrow derived cells can be infused into the patients blood stream. Here the injected cells are able to home into the affected bone marrow, integrate, proliferate and recover or re establish its biological function e. g. the haematopoiesis. Annually an estimated 18,000 patients require potentially life saving bone marrow transplants in the US. For a long time, bone marrow transplantation was the only clinically applicable method of cell transplantation, however, since the 1990s, cell therapy has been investigated for a wide scale of pathologies and disorders. Cell therapy provided a novel approach to effectuate therapeutic efficacy. Previously, medical agents could only be effective by directing and inducing the patients own cells. However, in many diseases and disorders, cell are compromised by e. g. senescence, limited blood supply (ischemia), inflammation, or simply a reduction in the number of cells. Cell therapy offers a new strategy that supports the introduction of new and active cells to restore previously compromised or deteriorated tissue and organ structures. As such, in recent times, cell therapy has been recognized as an important field in the treatment of human disease, and investigations are ongoing in articular cartilage, brain tissue, spine, heart, cancers, etc. As a consequence cell therapy as a strategy has been attracting significant investments by commercial entities which suggest strong prospects for future growth. In 2021 Atara biotherapeutics became the first ever allogeneic T cell therapy company to be reviewed by any regulatory agency in the world (EMA)
Механизмы действия
Клеточная терапия направлена на множество клинических показаний в различных органах и с использованием нескольких способов доставки клеток. Соответственно, специфические механизмы действия, задействованные в терапии, весьма разнообразны. Однако существуют два основных принципа, посредством которых клетки обеспечивают терапевтический эффект:
Трансплантация, дифференцировка и долгосрочная замена поврежденной ткани стволовыми, прогениторными или зрелыми клетками. В этой парадигме мультипотентные или унипотентные клетки дифференцируются в определенный тип клеток в лаборатории или после достижения места повреждения (путем местного или системного введения). Затем эти клетки интегрируются в место повреждения, замещая поврежденную ткань и, таким образом, способствуя улучшению функции органа или ткани. Примером этого является использование клеток для замены кардиомиоцитов после инфаркта миокарда, для стимуляции ангиогенеза при ишемической болезни конечностей или для продукции хрящевой матрицы при дегенерации межпозвоночных дисков. Клетки, способные высвобождать растворимые факторы, такие как цитокины, хемокины и факторы роста, действующие паракрино- или эндокринно. Эти факторы способствуют самовосстановлению органа или области, индуцируя местные (стволовые) клетки или привлекая клетки к миграции к месту трансплантации. Показано, что клетки на ранних пассажах проявляют более высокую паракринную активность, чем на поздних. Доставленные клетки (путем местного или системного введения) остаются жизнеспособными в течение относительно короткого периода времени (дни, недели), после чего погибают. Это включает клетки, которые естественным образом секретируют соответствующие терапевтические факторы, или которые подвергаются эпигенетическим изменениям или генной инженерии, вызывающим высвобождение клетками больших количеств определенной молекулы. Примерами этого являются клетки, секретирующие факторы, способствующие ангиогенезу, противовоспалительному и антиапоптотическому действию. Этот механизм действия используется такими компаниями, как Pluristem и Pervasis, которые применяют адгерентные стромальные клетки или зрелые эндотелиальные клетки для лечения заболеваний периферических артерий и осложнений артериовенозного доступа.
Аллогенные
При аллогенной клеточной терапии донор отличается от реципиента клеток. В фармацевтическом производстве аллогенный подход перспективен, поскольку несовместимые аллогенные терапии могут стать основой для готовых к применению продуктов. Ведутся исследования, направленные на разработку таких препаратов для лечения состояний, включая болезнь Крона и различные сосудистые заболевания.
Автологичные
При аутологичной клеточной терапии трансплантируются клетки, полученные из собственных тканей пациента. В настоящее время проводится множество клинических исследований, в которых получают стромальные клетки из костного мозга, жировой ткани или периферической крови для трансплантации в области повреждения или стресса; это активно изучается, например, для восстановления хрящевой и мышечной ткани. Также возможно выделение зрелых клеток из пораженных тканей с последующей реимплантацией в те же или соседние ткани; эта стратегия оценивается в клинических испытаниях, например, для лечения позвоночника с целью предотвращения повторной грыжи диска или развития заболеваний соседних дисков. Преимущество аутологичного подхода заключается в минимальном риске иммуногенных реакций или отторжения трансплантата. Однако аутологичная терапия часто обходится дорого из-за индивидуальной обработки для каждого пациента, что препятствует созданию крупных партий с контролируемым качеством. Более того, аутологичные подходы обычно не позволяют проводить тестирование качества и эффективности продукта перед трансплантацией, поскольку они сильно зависят от донора (то есть пациента). Это вызывает особую обеспокоенность, поскольку часто пациент, выступающий в качестве донора, страдает заболеванием, что может повлиять на активность и качество клеток.
Ксеногенные
При ксеногенной клеточной терапии реципиент получает клетки другого вида. Например, трансплантация клеток, полученных из свиней, человеку. В настоящее время ксеногенные клеточные терапии в основном связаны с трансплантацией человеческих клеток в экспериментальные модели животных для оценки эффективности и безопасности.
Эмбриональные стволовые клетки человека
Исследования человеческих эмбриональных стволовых клеток вызывают споры, и регулирование варьируется от страны к стране, причём в некоторых странах они полностью запрещены. Тем не менее, эти клетки исследуются в качестве основы для ряда терапевтических применений, включая потенциальные методы лечения диабета и болезни Паркинсона.
Терапия нейронными стволовыми клетками
Нейронные стволовые клетки (НСК) активно изучаются в связи с потенциальными терапевтическими возможностями, например, для лечения различных неврологических заболеваний, таких как болезнь Паркинсона и болезнь Гентингтона.
Мезенхимальная терапия стволовыми клетками
МСК обладают иммуномодулирующими, мультипотентными свойствами и быстро пролиферируют, что позволяет использовать их для широкого спектра терапевтических применений, включая иммуномодулирующую терапию, регенерацию костной и хрящевой ткани, регенерацию миокарда и лечение синдрома Херлера – скелетно-неврологического заболевания. Исследователи продемонстрировали эффективность применения МСК при остеогенезе несовершенном (ОН). Хорвиц и соавторы трансплантировали клетки костного мозга (КМ) от HLA-идентичных братьев и сестер пациентам с ОН. Результаты показали, что МСК способны дифференцироваться в нормальные остеобласты, что приводит к ускоренному развитию костной ткани и снижению частоты переломов. Более поздние клинические исследования продемонстрировали, что аллогенные фетальные МСК, трансплантированные внутриутробно пациентам с тяжелой формой ОН, способны приживаться и дифференцироваться в костную ткань у человеческого плода. Помимо регенерации костей и хрящей, недавно сообщалось о регенерации кардиомиоцитов с использованием аутологичных МСК КМ. Введение МСК КМ после инфаркта миокарда (ИМ) привело к значительному уменьшению области повреждения и улучшению функции сердца. В настоящее время проводятся клинические испытания препарата Prochymal компании Osiris Therapeutics для лечения острого ИМ. Кроме того, клиническое исследование выявило значительное улучшение скорости проведения нервного импульса у пациентов с синдромом Херлера после инфузии МСК КМ от HLA-идентичных братьев и сестер.
Трансплантация гематопоэтических стволовых клеток
Гематопоэтические стволовые клетки (ГСК), полученные из костного мозга или крови, – это клетки, обладающие способностью к самообновлению и дифференцировке во все типы клеток крови, особенно в те, которые участвуют в работе иммунной системы человека. Таким образом, они могут быть использованы для лечения заболеваний крови и иммунной системы. С момента первой публикации о трансплантации костного мозга человеку в 1957 году, терапия ГСК значительно продвинулась вперед. После этого успешно проводились инфузии сингенного костного мозга и аллогенная трансплантация костного мозга. Терапия ГСК также может привести к излечению, восстанавливая поврежденные кроветворные клетки и реконструируя иммунную систему после высокодозной химиотерапии, направленной на уничтожение заболевания. Существуют три типа трансплантации ГСК: сингенная, аутологичная и аллогенная. Использование клеток пуповинной крови (UCB) требует менее жесткого подбора по HLA-локусам, однако время приживления более длительное, а риск отторжения трансплантата выше.
Трансплантация дифференцированных или зрелых клеток
В качестве альтернативы стволовым или прогениторным клеткам, исследования изучают трансплантацию дифференцированных клеток, обладающих низкой или отсутствующей способностью к пролиферации. Как правило, это подразумевает использование специализированных клеток, способных обеспечить конкретную функцию в организме пациента (например, трансплантацию кардиомиоцитов для восстановления функции сердца или трансплантацию островковых клеток для установления инсулинового гомеостаза у пациентов с диабетом) или поддерживать/восстанавливать выработку внеклеточного матрикса определенных тканей (например, восстановление межпозвоночных дисков путем трансплантации хондроцитов). По этому альтернативному, основанному на животных материалах, виду клеточной терапии, Американское онкологическое общество заявляет: «Имеющиеся научные данные не подтверждают утверждения об эффективности клеточной терапии при лечении рака или каких-либо других заболеваний. Фактически, она может быть смертельно опасной». Производство продуктов клеточной терапии в значительной степени затруднено из-за небольших партий и трудоемких процессов. Многие производители переходят к автоматизированным методам производства, исключая участие человека и риск человеческой ошибки. Автоматизированные методы производства клеточной терапии открыли возможности для крупномасштабного производства более качественной продукции по сниженной стоимости.
Цепочка поставок
Логистические отделы биофармацевтических компаний сталкиваются с новыми трудностями в связи с появлением новых продуктов клеточной и генной терапии, таких как CAR-T клеточная терапия и аллогенная терапия. Клеточная и генная терапии требуют от производителей и дистрибьюторов внедрения новых систем и процессов для обеспечения безопасной обработки и доставки. Кроме того, наличие запасов по запросу становится все более важным, особенно в отношении непредвиденных событий, таких как пандемия COVID-19, чтобы предотвратить сбои в цепочке поставок. Более того, недавние изменения, вызванные пандемией COVID-19 и политической нестабильностью в Европе, усугубленные последствиями Brexit, оказали дополнительное влияние на логистическую цепочку клеточных терапий.