Искусственная почка: разработка и перспективы лечения почечной недостаточности.

Введение

Почка, отличная от естественного органа

Искусственная почка часто является синонимом гемодиализа, но может также относиться к другим методам заместительной почечной терапии (за исключением трансплантации почки), которые применяются и/или находятся в разработке. В данной статье основное внимание уделяется биоинженерным почкам/биоискусственным почкам, выращенным из почечных клеточных линий/почечной ткани. Первая успешная искусственная почка была разработана Виллемом Колфом в Нидерландах в начале 1940-х годов: Колф был первым, кто сконструировал рабочий диализатор в 1943 году.

Почки

Почки – это парные жизненно важные органы, расположенные за брюшной полостью в нижней части грудной клетки, соответствующие уровням T12-L3 позвонков позвоночника. Они выполняют около дюжины физиологических функций и довольно легко повреждаются. Некоторые из этих функций включают фильтрацию и выведение продуктов метаболизма, регуляцию необходимых электролитов и жидкости, а также стимуляцию выработки красных кровяных телец. Эти органы ежедневно фильтруют от 100 до 140 литров крови, производя от 1 до 2 литров мочи, состоящей из отходов и избыточной жидкости. Почечная недостаточность приводит к медленному накоплению азотистых отходов, солей, воды и нарушению нормального кислотно-щелочного баланса организма. Обычно эта недостаточность развивается в течение длительного времени, и когда почечная функция пациента снижается до определенного уровня в ходе заболевания, это обычно называют почечной болезнью конечной стадии (ESRD; также известной как заболевание почек 5 или 6 стадии, в зависимости от того, используется ли диализ или заместительная почечная терапия). Обнаружить заболевание почек до начала нарушения их функции бывает непросто, а высоким кровяным давлением и снижением аппетита проявляются признаки проблемы. Диабет и высокое кровяное давление считаются двумя наиболее распространенными причинами почечной недостаточности. Эксперты прогнозируют, что потребность в диализе будет расти по мере увеличения распространенности диабета. До Второй мировой войны почечная недостаточность обычно означала смерть для пациента. В ходе войны были сделаны важные открытия о функции почек и острой почечной недостаточности. Каждый третий взрослый американец подвержен риску развития заболевания почек. Более 26 миллионов взрослых американцев страдают заболеваниями почек, и большинство из них об этом не знают. Согласно отчету Организации экономического сотрудничества и развития за 2011 год, в США после Японии наблюдается второй по величине уровень диализа среди развитых стран. Интересные исследования, проведенные группами из Лондона и Торонто (Онтарио), показали, что диализные процедуры, длящиеся в два-три раза дольше и проводимые чаще, чем стандартные трехкратные в неделю, могут быть связаны с улучшением клинических результатов. Внедрение шестикратного в неделю, ночного диализа перегрузит существующие ресурсы в большинстве стран. Это, а также дефицит донорских органов для трансплантации почек, стимулировали исследования по разработке альтернативных методов лечения, включая создание носимого или имплантируемого устройства.

Kidneys are paired vital organs located behind the abdominal cavity at the bottom of the ribcage corresponding to the levels T12 L3 of the spine vertebrae. They perform about a dozen physiologic functions and are fairly easily damaged. Some of these functions include filtration and excretion of metabolic waste products, regulation of necessary electrolytes and fluids and stimulation of red blood cell production. These organs routinely filter about 100 to 140 liters of blood a day to produce 1 to 2 liters of urine, composed of wastes and excess fluid. Kidney failure results in the slow accumulation of nitrogenous wastes, salts, water, and disruption of the body's normal pH balance. This failure typically occurs over a long period of time, and when the patient's renal function declines enough over the course of the disease, is commonly known as end stage renal disease (ESRD; which is also known as Level 5 or 6 kidney disease, depending on whether dialysis or renal replacement therapy is used). Detecting kidney disease before the kidneys start to shut down is uncommon, with high blood pressure and decreased appetite being symptoms that indicate a problem. Diabetes and high blood pressure are seen as the 2 most common causes of kidney failure. Experts predict that the demand for dialysis will increase as the prevalence of diabetes increases. Until the Second World War, kidney failure generally meant death for the patient. Several insights into kidney function and acute kidney failure were made during the war. One in three American adults are at a risk for developing kidney disease. Over 26 million American adults have kidney disease and most are not aware of it. According to a 2011 report by the Organization for Economic Cooperation and Development, the United States of America has the second highest rate of dialysis among advanced countries after Japan. Intriguing investigations from groups in London, Ontario and Toronto, Ontario have suggested that dialysis treatments lasting two to three times as long as, and delivered more frequently than, conventional thrice weekly treatments may be associated with improved clinical outcomes. Implementing six times weekly, all night dialysis would overwhelm existing resources in most countries. This, as well as scarcity of donor organs for kidney transplantation has prompted research in developing alternative therapies, including the development of a wearable or implantable device.

Искусственная почка

Гемодиализ – это метод удаления отходов, таких как креатинин и мочевина, а также свободной воды из крови при почечной недостаточности. Механическое устройство, используемое для очистки крови пациента, называется диализатором, также известным как искусственная почка. Современные диализаторы обычно состоят из цилиндрического жесткого корпуса, содержащего полые волокна, отлитые или экструдированные из полимера или сополимера, который, как правило, представляет собой фирменную (запатентованную) формулу. Суммарная площадь полых волокон обычно составляет от 1 до 2 квадратных метров. Многочисленные исследовательские группы провели интенсивные исследования для оптимизации потоков крови и диализата внутри диализатора с целью обеспечения эффективного переноса отходов из крови в диализат.

Имплантируемая искусственная почка

Имплантируемая искусственная почка – это второй проект, который совместно разрабатывается нефрологом Уильямом Х. Фисселлом IV, доктором медицинских наук, из Медицинского центра Университета Вандербильта с профессором Шуво Роем из Калифорнийского университета в Сан-Франциско. Фисселл и его коллеги работают над имплантируемой искусственной почкой более десяти лет, но недавно, в ноябре 2015 года, получили грант в размере 6 миллионов долларов для дальнейшего продолжения исследований и разработки проекта. Цель этого проекта – создание биогибридного устройства, способного имитировать функции здоровой почки, удаляя достаточное количество отходов, чтобы пациент не нуждался в диализе. Ключом к успеху этого устройства является использование кремниевой нанотехнологии и микрочипа, который имеет пористую структуру и может функционировать как естественный фильтр. Фисселл и его команда спроектировали каждую пору (фильтра) для выполнения определенной функции или задачи. Микрочипы также будут служить платформой для размещения и роста живых клеток почек на фильтрах и вокруг них, с целью имитации естественных функций почки. Биогибридное устройство будет недоступно для иммунного ответа организма, что позволит защитить его от отторжения. Устройство будет достаточно компактным, чтобы поместиться внутри тела пациента и успешно функционировать, используя естественный кровоток. Фисселл и его исследовательская группа продолжают добиваться прогресса и рассчитывали, что имплантируемая искусственная почка начнет клинические испытания на людях к 2017 году.

Носимые искусственные почки

Носимая искусственная почка – это портативный аппарат для диализа, который человек с терминальной стадией почечной недостаточности мог бы использовать ежедневно или даже непрерывно. Носимая искусственная почка (WAK) пока недоступна, но исследовательские группы работают над созданием такого устройства. Цель – разработать портативное устройство, способное имитировать функции здоровой почки. Это устройство позволит проводить лечение пациента круглосуточно. С развитием миниатюрных насосов появилась надежда на создание эффективного носимого гемодиализа. Некоторые пациенты уже получают непрерывный перитонеальный диализ, что позволяет им сохранять подвижность. Однако перитонеальный диализ используют лишь немногие пациенты, нуждающиеся в диализе, поскольку он требует хранения и утилизации больших объемов диализирующего раствора. Почки здорового человека фильтруют кровь 24 часа в сутки, 168 часов в неделю, в то время как пациенту с терминальной стадией почечной недостаточности диализ проводится примерно 12 часов в неделю. Это приводит к снижению качества жизни и увеличению смертности пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН). Поэтому существует потребность в устройстве, работающем круглосуточно, которое позволит пациентам с ТСПН получать непрерывный диализ, не ограничивая их нормальную жизнедеятельность. FDA одобрило первое клиническое испытание на людях в США носимой искусственной почки, разработанной компанией Blood Purification Technologies Inc. Прототип WAK – это устройство весом около 4,5 кг, работающее от девятивольтовых батареек, которое подключается к пациенту через катетер и должно использовать менее 500 мл диализирующего раствора. Изменение типа насоса, используемого в WAK, может оказаться решающим, поскольку это может сделать устройство более дешевым и надежным, отказавшись от использования датчика. В связи с этим изучаются другие источники энергии, например, исследователи рассматривают возможность использования топливных элементов, беспроводной передачи энергии от внешнего источника или сбора энергии из окружающей среды для более длительной работы WAK. Однако создание мембраны, имитирующей способность почек фильтровать кровь, выводить токсины и одновременно реабсорбировать воду и соль, позволит создать носимую и/или имплантируемую искусственную почку. Разработка мембраны с использованием технологии микроэлектромеханических систем (МЭМС) является ограничивающим фактором в создании имплантируемой биоискусственной почки. Лаборатории BioMEMS и нанотехнологий почек при исследовательском институте Лернера клиники Кливленда сосредоточены на совершенствовании мембранных технологий для разработки имплантируемой или носимой терапии при терминальной стадии почечной недостаточности (ТСПН). Современные картриджи для диализа слишком велики и требуют сверхфизиологического давления для кровообращения, а поры в современных полимерных мембранах имеют слишком широкий диапазон размеров и неправильную форму. Изготовление кремниевой нанопористой мембраны с узким распределением размеров пор улучшает способность мембраны различать фильтруемые и удерживаемые молекулы. Это также повышает гидравлическую проницаемость, позволяя среднему размеру пор приблизиться к желаемому пределу отсечки мембраны. Использование пакетного процесса производства обеспечивает строгий контроль над распределением и геометрией размеров пор. Исследования показали, что клетки человеческой почки были получены из донорских органов, непригодных для трансплантации, и выращены на этих мембранах. Культивированные клетки покрывали мембраны и, по-видимому, сохраняют характеристики взрослых клеток почек. Дифференцированный рост эпителиальных клеток почки на материалах МЭМС позволяет предположить, что создание миниатюрного устройства, подходящего для имплантации, может быть осуществимо. Проект UCSF по созданию имплантируемой искусственной почки для пациентов, нуждающихся в диализе, был выбран в качестве одного из первых проектов, которые будут рассмотрены в ускоренном и совместном режиме в Управлении по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA). 9 апреля 2012 года FDA объявило о выборе трех проектов в области почечных устройств для пилотного запуска программы нормативного одобрения под названием Innovation Pathway 2.0, предназначенной для более быстрого и эффективного внедрения прорывных медицинских технологий для пациентов. Проект искусственной почки, ориентированный на клинические испытания в 2017 году, был выбран из-за его потенциала кардинально изменить лечение терминальной стадии почечной недостаточности и возможности получения ранних консультаций с FDA в процессе одобрения. Усилия FDA будут включать тесное взаимодействие между федеральным агентством и разработчиками устройств на ранних этапах разработки для выявления и решения потенциальных научных и нормативных проблем и создания дорожной карты для одобрения проекта. Цель состоит в том, чтобы повысить общие шансы на успех проектов, сократить время и стоимость рассмотрения FDA и обеспечить безопасность. По словам агентства, полученные уроки будут использованы при одобрении в других областях. The Kidney Project – это национальная исследовательская инициатива, направленная на разработку и тестирование имплантируемой, автономной биоискусственной почки.

A wearable artificial kidney is a wearable dialysis machine that a person with end stage kidney disease could use daily or even continuously. A wearable artificial kidney (WAK) is not available, but research teams are in the process of developing such a device. The goal is to develop a portable device that will be able to imitate the functions of the regular kidney. This device would allow for a patient to be treated twenty four hours a day. With the development of miniature pumps, the hope of an effective wearable hemodialysis device has become realizable. Some patients already receive continuous peritoneal dialysis treatment which allows them to remain ambulatory. However, only a small portion of dialysis patients use peritoneal dialysis treatment because it requires large amounts of dialysate to be stored and disposed. A healthy individual's kidneys filter blood 24 hours/day, 168 hours/week compared to an individual with end stage renal disease whose dialysis treatment plan is approximately 12 hours a week. The treatment results in a lower quality of life as well as a higher mortality rate for patients with end stage renal disease (ESRD). Therefore, there is a need for an around the clock device that will allow ESRD patients to receive dialysis continuously while maintaining a normal life. The FDA approved the first human clinical trial in the United States for a wearable artificial kidney designed by Blood Purification Technologies Inc. The prototype of the WAK is a 10 pound device, powered by nine volt batteries, which connects to a patient via a catheter, and should use less than 500mL of dialysate. A change in the type of pump used for the WAK may be crucial because it could help make the device cheaper and more reliable for the public by not having a sensor. Due to this, other energy sources are being explored, for example, researchers are seeing if fuel cells, wireless transmission of energy from an active source, or harvesting energy from the environment would be better ways to power the WAK for longer periods of time. However, manufacturing a membrane that mimics the kidney's ability to filter blood and subsequently excrete toxins while reabsorbing water and salt would allow for a wearable and/or implantable artificial kidney. Developing a membrane using microelectromechanical systems (MEMS) technology is a limiting step in creating an implantable, bioartificial kidney. The BioMEMS and Renal Nanotechnology Laboratories at the Cleveland Clinic's Lerner Research Institute have focused on advancing membrane technology to develop an implantable or wearable therapy for end stage kidney disease (ESKD). Current dialysis cartridges are too large and require superphysiologic pressures for blood circulation, and pores in current polymer membranes have too broad of a size distribution and irregular features. Manufacturing a silicon, nanoporous membrane with narrow pore size distributions improves the membrane's ability to discriminate between filtered and retained molecules. It also increases hydraulic permeability by allowing the mean pore size to approach the desired cutoff of the membrane. Using a batch fabrication process allows for strict control over pore size distribution and geometry. Studies show human kidney cells were harvested from donated organs unsuitable for transplantation, and grown on these membranes. The cultured cells covered the membranes and appear to retain features of adult kidney cells. The differentiated growth of renal epithelial cells on MEMS materials suggests that a miniaturized device suitable for implantation may be feasible. A UCSF led effort to create an implantable artificial kidney for dialysis patients has been selected as one of the first projects to undergo more timely and collaborative review at the Food and Drug Administration. The FDA announced on April 9, 2012, that it had chosen three renal device projects to pilot a regulatory approval program called Innovation Pathway 2.0, intended to bring breakthrough medical device technologies to patients faster and more efficiently. The artificial kidney project, which is targeted for clinical trials in 2017, was selected for its transformative potential in treating end stage kidney disease and for its potential to benefit from early interactions with the FDA in the approval process. The FDA effort will involve close contact between the federal agency and device developers early in the development process to identify and address potential scientific and regulatory hurdles and create a roadmap for project approval. The goal is to improve the projects' overall chance of success, while reducing the time and cost of FDA review and maintaining safety. Lessons, the agency said, will inform approvals in other areas. The Kidney Project is a national research initiative that focuses on the development and testing of an implanted, freestanding bioartificial kidney.