CXCR4

Введение

Белок C X C химиокиновый рецептор 4 типа (CXCR 4), также известный как фузин или CD184 (кластер дифференцировки 184) является белком, который у человека кодируется геном CXCR4. Белок является рецептором CXC- хемокинов.

Функция

CXCR 4 - это альфа-химокинный рецептор, специфичный для стромального фактора 1 (SDF 1, также называемого CXCL12), молекулы, обладающей мощной химиотаксической активностью для лимфоцитов. CXCR4 является одним из нескольких сорецепторов хемокинов, которые ВИЧ может использовать для инфицирования CD4+ Т-клеток. Изоляты ВИЧ, использующие CXCR4, традиционно известны как тропические изоляты Т-клеток. Как правило, эти вирусы обнаруживаются поздно во время инфекции. Неясно, является ли появление CXCR4 при ВИЧ следствием или причиной иммунодефицита. CXCR4 повышается в течение имплантационного окна в естественных циклах и циклах гормональной заместительной терапии в эндометрии, вызывая при наличии человеческой бластоцисты поверхностную поляризацию рецепторов CXCR4, предполагая, что этот рецептор вовлечен в фазу адгезии имплантации человека. Известно, что лиганд CXCR4 SDF 1 играет важную роль в направлении гемопоэтических стволовых клеток к костному мозгу и в покоя гемопоэтических стволовых клеток. Также было показано, что сигнализация CXCR4 регулирует экспрессию CD20 на В-клетках. До недавнего времени считалось, что SDF 1 и CXCR4 являются относительно моногамной парой лигандных рецепторов (другие химикины являются беспорядочными, имеют тенденцию использовать несколько различных рецепторов химикинов). Последние данные показывают, что убиквитин также является естественным лигандом CXCR4. Убиквитин - это небольшой (76 аминокислотный) белок, который высоко консервативен среди эукариотических клеток. Он наиболее известен своей внутриклеточной ролью в таргетировании вездесущих белков для деградации через систему протеазомы убиквитина. Данные, полученные на многочисленных моделях животных, свидетельствуют о том, что убиквитин является противовоспалительным иммунным модулятором и эндогенным противником провоспалительных повреждений, связанных с молекулярными моделями. Предполагается, что это взаимодействие может происходить через сигнальные пути, опосредованные CXCR4. MIF является дополнительным лигандом CXCR4. CXCR4 присутствует в новообразованных нейронах во время эмбриогенеза и взрослой жизни, где он играет роль в нейронной ориентации. Уровень рецептора снижается по мере взросления нейронов. У мышей с мутантами CXCR4 аберрантное распределение нейронов. Это связано с такими расстройствами, как эпилепсия. Димеризация CXCR4 динамична и увеличивается с концентрацией.

CXCR 4 is an alpha chemokine receptor specific for stromal derived factor 1 (SDF 1 also called CXCL12), a molecule endowed with potent chemotactic activity for lymphocytes. CXCR4 is one of several chemokine co receptors that HIV can use to infect CD4+ T cells. HIV isolates that use CXCR4 are traditionally known as T cell tropic isolates. Typically, these viruses are found late in infection. It is unclear as to whether the emergence of CXCR4 using HIV is a consequence or a cause of immunodeficiency. CXCR4 is upregulated during the implantation window in natural and hormone replacement therapy cycles in the endometrium, producing, in presence of a human blastocyst, a surface polarization of the CXCR4 receptors suggesting that this receptor is implicated in the adhesion phase of human implantation. CXCR4's ligand SDF 1 is known to be important in hematopoietic stem cell homing to the bone marrow and in hematopoietic stem cell quiescence. It has been also shown that CXCR4 signalling regulates the expression of CD20 on B cells. Until recently, SDF 1 and CXCR4 were believed to be a relatively monogamous ligand receptor pair (other chemokines are promiscuous, tending to use several different chemokine receptors). Recent evidence demonstrates ubiquitin is also a natural ligand of CXCR4. Ubiquitin is a small (76 amino acid) protein highly conserved among eukaryotic cells. It is best known for its intracellular role in targeting ubiquitylated proteins for degradation via the ubiquitin proteasome system. Evidence in numerous animal models suggests ubiquitin is anti inflammatory immune modulator and endogenous opponent of proinflammatory damage associated molecular pattern molecules. It is speculated this interaction may be through CXCR4 mediated signalling pathways. MIF is an additional ligand of CXCR4. CXCR4 is present in newly generated neurons during embryogenesis and adult life where it plays a role in neuronal guidance. The levels of the receptor decrease as neurons mature. CXCR4 mutant mice have aberrant neuronal distribution. This has been implicated in disorders such as epilepsy. CXCR4 dimerization is dynamic and increases with concentration.

Клиническое значение

Лекарства, блокирующие рецептор CXCR4, по-видимому, способны "мобилизовать" кроветворные стволовые клетки в кровоток в качестве периферических стволовых клеток крови. Мобилизация стволовых клеток периферической крови очень важна в трансплантации гематопоэтических стволовых клеток (как недавняя альтернатива трансплантации хирургически извлеченного костного мозга) и в настоящее время выполняется с использованием таких препаратов, как G CSF. G ЦСЖ является фактором роста нейтрофилов (обычный тип белых кровяных клеток) и может действовать путем повышения активности протеаз, полученных из нейтрофилов, таких как нейтрофильная эластаза в костном мозге, что приводит к протеолитической деградации SDF 1. Плериксафор (AMD3100) - препарат, одобренный для рутинного клинического использования, который непосредственно блокирует рецептор CXCR4. Это очень эффективный индуктор мобилизации гематопоэтических стволовых клеток в исследованиях на животных и людях. В небольшом клиническом исследовании на людях для оценки безопасности и эффективности приема фукоидана (экстракт коричневых водорослей) 3 г в день 75% w/ w перорального фукоидана в течение 12 дней увеличило долю CD34+CXCR4+ с 45 до 90% и уровни SDF 1 в сыворотке крови, что может быть полезно для клеток CD34+ с помощью оси SDF 1/ CXCR4. Он был связан с синдромом WHIM. Недавно у пациентов с макроглобулинемией Уолденстрем, злокачественной опухолью В- клеток, были выявлены WHIM- подобные мутации CXCR4. Наличие мутаций CXCR4 WHIM связано с клинической резистентностью к ибрутинибу у пациентов с макроглобулинемией Уолденстрем. Хотя экспрессия CXCR4 в большинстве здоровых тканей низкая или отсутствует, было показано, что она выражена более чем в 23 типах рака, включая рак молочной железы, рак яичников, меланому и рак предстательной железы. Экспрессия этого рецептора в раковых клетках связана с метастазированием в ткани, содержащие высокую концентрацию CXCL12, такие как легкие, печень и костный мозг. Однако при раке молочной железы, где SDF1/ CXCL12 также экспрессируется самими раковыми клетками вместе с CXCR4, экспрессия CXCL12 положительно коррелирует с выживаемостью без заболевания (без метастазов). Рак, экспрессирующий CXCL12 (сверх) может не ощущать градиент CXCL12, выделяемый из метастазирующих тканей-мишени, поскольку рецептор CXCR4 насыщен лигандом, вырабатываемым аутокриновым способом. Другое объяснение этого наблюдения дается исследованием, которое показывает способность CXCL12 (и CCL2), производящих опухоли, втягивать нейтрофилы, которые ингибируют сеяние опухолевых клеток в легких.

Drugs that block the CXCR4 receptor appear to be capable of "mobilizing" hematopoietic stem cells into the bloodstream as peripheral blood stem cells. Peripheral blood stem cell mobilization is very important in hematopoietic stem cell transplantation (as a recent alternative to transplantation of surgically harvested bone marrow) and is currently performed using drugs such as G CSF. G CSF is a growth factor for neutrophils (a common type of white blood cells), and may act by increasing the activity of neutrophil derived proteases such as neutrophil elastase in the bone marrow leading to proteolytic degradation of SDF 1. Plerixafor (AMD3100) is a drug, approved for routine clinical use, which directly blocks the CXCR4 receptor. It is a very efficient inducer of hematopoietic stem cell mobilization in animal and human studies. In a small human clinical trial to evaluate the safety and efficacy of fucoidan ingestion (brown seaweed extract), 3g daily of 75% w/w oral fucoidan for 12 days increased the proportion of CD34+CXCR4+ from 45 to 90% and the serum SDF 1 levels, which could be useful in CD34+ cells homing/mobilization via SDF 1/CXCR4 axis. It has been associated with WHIM syndrome. WHIM like mutations in CXCR4 were recently identified in patients with Waldenström's macroglobulinemia, a B cell malignancy. The presence of CXCR4 WHIM mutations has been associated with clinical resistance to ibrutinib in patients with Waldenström's macroglobulinemia. While CXCR4's expression is low or absent in many healthy tissues, it was demonstrated to be expressed in over 23 types of cancer, including breast cancer, ovarian cancer, melanoma, and prostate cancer. Expression of this receptor in cancer cells has been linked to metastasis to tissues containing a high concentration of CXCL12, such as lungs, liver and bone marrow. However, in breast cancer where SDF1/CXCL12 is also expressed by the cancer cells themselves along with CXCR4, CXCL12 expression is positively correlated with disease free (metastasis free) survival. CXCL12 (over )expressing cancers might not sense the CXCL12 gradient released from the metastasis target tissues since the receptor, CXCR4, is saturated with the ligand produced in an autocrine manner. Another explanation of this observation is provided by a study that shows the ability of CXCL12 (and CCL2) producing tumors to entrain neutrophils that inhibit seeding of tumor cells in the lung.

Реакция на лекарства

Хроническое воздействие ТГК увеличивает экспрессию CXCR4 Т-лимфоцитов как на CD4+, так и на CD8+ Т-лимфоцитах у макаков-резусов. Было показано, что ингибиторы сигнализации BCR также влияют на путь CXCR4 и, следовательно, на экспрессию CD20.

Взаимодействия

Было показано, что CXCR4 взаимодействует с USP14.