Введение

Микрохимеризм - это наличие небольшого количества клеток в организме человека, которые произошли от другого человека и, следовательно, генетически отличаются. Это явление может быть связано с некоторыми типами аутоиммунных заболеваний, хотя механизмы, ответственные за это, неясны. Термин происходит от приставки "микро" + "химеризм", основанной на гибридной химере греческой мифологии. Концепция была впервые обнаружена в 1960-х годах, а термин начал использоваться в 1970-х годах.

Человек

У людей (и, возможно, у всех плацентарных млекопитающих) наиболее распространенной формой является микрохимеризм плода и матери (также известный как микрохимеризм плодовых клеток или плодовый химеризм), при котором клетки плода проходят через плаценту и устанавливают клеточные линии внутри матери. Документально доказано, что клетки плода сохраняются и размножаются в матери в течение нескольких десятилетий. Точный фенотип этих клеток неизвестен, хотя было выявлено несколько различных типов клеток, таких как различные иммунные линии, мезенхимальные стволовые клетки и клетки плацентарного происхождения. Исследование 2012 года в Центре исследований рака Фреда Хатчинсона в Сиэтле обнаружило клетки с Y-хромосомой в нескольких областях мозга умерших женщин. Микрохимеризм плода и матери возникает во время беременности и вскоре после родов у большинства женщин. Однако не у всех женщин, родивших детей, есть клетки плода. Исследования показывают, что на микрохимеризм плода и матери могут оказывать влияние лиганды иммуноглобулина типа клеток-киллеров (KIR). Потенциальные последствия этих клеток для здоровья неизвестны. Одна из гипотез заключается в том, что эти клетки плода могут вызвать реакцию трансплантата против хозяина, приводящую к аутоиммунным заболеваниям. Это может объяснить, почему многие аутоиммунные заболевания чаще встречаются у женщин среднего возраста. Другая гипотеза заключается в том, что клетки плода являются домом для поврежденной или больной материнской ткани, где они действуют как стволовые клетки и участвуют в восстановлении. Возможно, что клетки плода являются просто невинными наблюдателями и не влияют на здоровье матери. После родов около 50-75% женщин несут линию иммунных клеток плода. Материнские иммунные клетки также обнаруживаются у потомства, уступающего в материнском→фетальном микрохимеризме, хотя это явление примерно вдвое чаще, чем первое. Также было показано, что микрохимеризм присутствует после переливания крови пациентам с тяжелой иммунодефицитом, перенесшим травму. Другие возможные источники микрохимеризма включают беременность, старшего брата или сестру, близнеца или пропавшего близнеца, когда клетки принимаются в матке. Фетональный микрохимеризм матери особенно распространен после аборта или выкидыша.

Животное

Микрохимеризм встречается у большинства пар близнецов у крупного рогатого скота. У крупного рогатого скота (и других крупного рогатого скота) плаценты братецких близнецов обычно сливаются, и близнецы делят кровообращение, в результате чего происходит обмен клеточными линиями. Если близнецы - пара самца и самки, то возникает XX/XY микрохимеризм, и мужские гормоны частично маскулинизируют телят (женщину), создавая мартин-телят или фри-мартин. Фримартины выглядят как самки, но они бесплодны и поэтому не могут использоваться для разведения или производства молока. Микрохимеризм обеспечивает метод диагностики состояния, потому что мужской генетический материал может быть обнаружен в образце крови.

Микрохимеризм плода и матери в мозге

Несколько исследований выявили мужскую ДНК как в мозге человека, так и в мозге мыши у матерей после беременности мужским плодом. Было высказано предположение, что клетки, полученные от плода, могут дифференцироваться в клетки, способные представлять нейротипические иммуномаркеры на своей поверхности. Эти изменения в иммунных реакциях во время беременности распространяются на материнские компоненты, специфичные для антигенов плода, из-за переноса материнских клеток плода и их удержания в тканях матери. Во время беременности количество клеток плода в тканях матери увеличивается и коррелирует с расширением регуляторных Т-клеток CD4+ (Tregs). Снижение экспансии и накопление Treg в децидуале вызывают осложнения беременности (преэклампсия, аборты). это препятствует попаданию остальных фетально- специфических CD8+ Т- клеток в материнский и фетальный интерфейс. Специфические для плода CD4+ Т-клетки матери пролиферируют и, благодаря экспрессии FOXP3, дифференцируются в Т-клеточные клетки. Модели на мышах показывают, что для успешной беременности необходимы специфические для плода Трег-клетки.

Терпимость плода к не унаследованным материнским антигенам

Т-клетки плода накапливаются во время развития в матке. Несмотря на то, что плод подвергается воздействию ненаследственных материнских антигенов (NIMA), плодовые CD4 + Т-клетки способны к пролиферации, индуцированной аллоантигеном, предпочтительно дифференцируясь на Т-клетках и предотвращая иммунный ответ плода на материнские антигены. Эта расширенная иммунная толерантность сохраняется как у матери, так и у потомства после рождения и позволяет микрохимерным клеткам сохраняться в тканях.

Постнатальная толерантность к NIMA

Специфическая толерантность к NIMA вызывает некоторые интересные иммунологические фенотипы: снижается чувствительность к антигенам эритроцитарного резус-фактора (Rh) у женщин Rh, рожденных женщинами Rh+, улучшается долгосрочная выживаемость аллотрансплантации почки у братьев и сестер, получающих донорские клетки, сопоставленные с NIMA, или снижается острота трансплантации костного мозга по сравнению с болезнью хозяина, когда получатели донорских стволовых клеток сопоставлены с NIMA. Исследования на животных с перекрестным усыновлением показывают, что при устранении послеродового воздействия NIMA при грудном вскармливании выживаемость аллотрансплантатов, соответствующих NIMA, снижается. Это говорит о том, что для поддержания специфической толерантности к NIMA у потомства, кормление грудью является важным, но только употребление клеток матери не является основой специфической толерантности к NIMA. Для поддержания специфической толерантности к NIMA необходимо как пренатальное, так и постнатальное воздействие на клетки матери.

Преимущества микрохимерных клеток

Тяжесть уже существующих аутоиммунных расстройств снижается во время беременности и наиболее очевидна, когда уровни микрохимерных клеток плода наиболее высоки в течение последнего триместра). Микрохимерные клетки плода могут дифференцироваться в типы клеток, которые проникают и заменяют поврежденные клетки в моделях болезни Паркинсона или инфаркта миокарда. Они также помогают в заживлении ран путем неоангиогенеза. Предлагается внедрение микрохимерных клеток плода в ткани матери для ухода за потомством после рождения (внедрение ткани молочной железы матери может способствовать лактации, а внедрение мозга может повысить внимание матери). Кроме того, микрохимерные клетки материнского происхождения могут участвовать в патогенезе группы аутоиммунных заболеваний, обнаруженных у детей, т. е. ювенильных идиопатических воспалительных миопатий (одним из примеров является ювенильный дерматомиозит). Микрохимеризм в настоящее время также вовлечен в другие аутоиммунные заболевания, включая системную красную волчанку. Напротив, альтернативная гипотеза о роли микрохимерных клеток в поражениях заключается в том, что они могут способствовать восстановлению тканей поврежденного органа. Кроме того, в строме рака молочной железы часто обнаруживаются иммунные клетки плода по сравнению с образцами, взятыми у здоровых женщин. Однако неясно, способствуют ли клетки плода развитию опухолей или, наоборот, защищают женщин от развития рака молочной железы.

Системная красная волчанка

Наличие клеток плода у матери может быть связано с преимуществами, когда речь идет о некоторых аутоиммунных заболеваниях. В частности, мужские клетки плода связаны с помощью матерей с системной красным волчанкой. Когда у пациентов с волчанкой нефритом были взяты биопсии почки, ДНК извлекали и проводили ПЦР. Была количественно определена ДНК мужского плода и обнаружено наличие специфических последовательностей Y-хромосом. Женщины с волчанкой, содержащие мужские клетки плода, в биопсии почки показали улучшенное функционирование почечной системы. Уровни креатинина в сыворотке крови, связанные с почечной недостаточностью, были низкими у матерей с высоким уровнем мужских клеток плода. Специфическая роль, которую играют клетки плода в микрохимеризме, связанном с некоторыми аутоиммунными заболеваниями, не полностью понята. Однако одна из гипотез гласит, что эти клетки снабжают антигены, вызывая воспаление и запуская высвобождение различных чужеродных антигенов.

Синдром Шёгрена

Синдром Шёгрена (СС) - аутоиммунное ревматическое заболевание экзокриновых желез. Повышенная частота СС после родов предполагает связь между СС и беременностью, и это привело к гипотезе о том, что микрохимеризм плода может участвовать в патогенезе СС. Исследования показали наличие Y-положительных клеток плода в незначительных слюнных железах у 11 из 20 женщин с СС, но только у одной из восьми нормальных контрольных групп. Фетовые клетки в слюнных железах предполагают, что они могут участвовать в развитии СС.

Оральный лишайник

Лихен планус (LP) - это аутоиммунное хроническое заболевание, опосредованное Т-клетками, неизвестной этиологии. У женщин заболеваемость в три раза выше, чем у мужчин. ЛП характеризуется инфильтрацией Т-лимфоцитов в нижние уровни эпителия, где они повреждают базальные клетки и вызывают апоптоз. Микрохимеризм плода может вызвать реакцию " плод против хозяина " и, следовательно, может играть роль в патогенезе аутоиммунных заболеваний, включая ЛП.

Рак молочной железы

Согласно нескольким исследованиям, беременность оказывает положительное влияние на прогноз рака молочной железы и, по-видимому, увеличивает шансы на выживание после постановки диагноза рака молочной железы. Возможное положительное воздействие беременности может быть объяснено сохранением клеток плода в крови и тканях матери. Фетовые клетки, вероятно, активно мигрируют из периферической крови в опухолевую ткань, где они предпочтительно оседают в опухолевой строме. Существует два предположительных механизма, с помощью которых клетки плода могут оказывать положительное влияние на прогноз рака молочной железы. Первый механизм предполагает, что клетки плода контролируют только раковые клетки и притягивают компоненты иммунной системы, если это необходимо. Второй вариант заключается в том, что снижение регуляции иммунной системы, вызванное наличием клеток плода, может в конечном итоге привести к профилактике рака, потому что женщины, у которых присутствует FMC, вырабатывают более низкие концентрации медиаторов воспаления, что может привести к развитию неопластической ткани. Эффект также зависит от уровня микрохимеризма: гиперхимеризм (высокий уровень микрохимеризма) и гипохимеризм (низкий уровень микрохимеризма) могут быть связаны с негативным эффектом ФМК и, таким образом, могут способствовать ухудшению прогноза рака молочной железы. Очевидно, женщины с раком молочной железы могут потерпеть неудачу в процессе получения и поддержания аллогенных клеток плода. Низкая концентрация и/ или полное отсутствие клеток плода может указывать на предрасположенность к развитию злокачественного процесса.

Другие виды рака

Исследование S. Hallum показывает связь между мужскими клетками плода и риском рака яичников. Присутствие Y-хромосомы использовалось для обнаружения инородных клеток в крови женщин. Микрохимеризм является результатом беременности, возможность того, что инородные клетки были трансфузионного или трансплантационного происхождения была отвергнута из-за здоровья женщины. У женщин, у которых были положительные результаты на микрохимеризм мужского происхождения, риск развития рака яичников был ниже, чем у женщин, у которых результаты были отрицательными. Беременность в более старшем возрасте может снизить риск развития рака яичников. Количество микрохимерных клеток уменьшается после беременности, а рак яичников чаще всего встречается у женщин в постменопаузе. Это говорит о том, что микрохимеризм плода может играть защитную роль и при раке яичников. Микрохимические клетки также скопируются в несколько раз больше в опухолях легких, чем в окружающей здоровой ткани легких. Фетовые клетки из костного мозга перемещаются в опухолевые участки, где они могут выполнять функции по восстановлению тканей. Микрохимеризм, происходящий от торговли клетками плода и матери, может быть связан с патогенезом или прогрессированием рака шейки матки. Мужские клетки наблюдались у пациентов с раком шейки матки, но не у положительных контрольных групп. Микрохимические клетки могут вызвать изменения иммунной системы женщины и сделать ткани шейки матки более восприимчивыми к ВПЧ-инфекции или обеспечить подходящую среду для роста опухоли.

Роль микрохимеризма в заживлении ран

Микрохимические клетки плода экспрессировали коллаген I, III и TGF β3, и они были идентифицированы в заживленных шрамах от кесарева сечения матери. Это говорит о том, что эти клетки мигрируют к месту повреждения из-за сигналов повреждения кожи матери и помогают восстанавливать ткань.

Животные модели

Микрохимеризм плода и матери был продемонстрирован в экспериментальных исследованиях, чтобы определить, могут ли клетки плода пересекать гематоэнцефалический барьер у мышей. Эти клетки обладают свойствами, позволяющими им пересекать гематоэнцефалический барьер и поражать поврежденную ткань мозга.

Последствия для здоровья

Микрохимеризм плода может иметь влияние на здоровье матери. Изоляция клеток в культурах может изменить свойства стволовых клеток, но в период беременности эффекты стволовых клеток плода могут быть исследованы без использования in vitro культур. После того, как они были охарактеризованы и изолированы, клетки плода, способные пересечь гематоэнцефалический барьер, могут повлиять на некоторые процедуры.