SH2 домен: структура, функция и роль в передаче сигналов. Связывается с фосфорилированными тирозинами, важен для клеточных процессов и адапторных белков.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Домен белка
Protein domain
Домен SH2 (Src Homology 2) — это структурно консервативный домен белка, содержащийся в онкопротеине Src и во многих других внутриклеточных белках, осуществляющих передачу сигналов. Домены SH2 связываются с фосфорилированными тирозиновыми остатками в других белках, модифицируя функцию или активность белка, содержащего SH2-домен. Домен SH2 можно рассматривать как прототипический модульный домен для взаимодействия белков, обеспечивающий передачу сигналов, контролирующих разнообразные клеточные функции. Домены SH2 особенно часто встречаются в адапторных белках, которые способствуют передаче сигналов в сигнальных путях рецепторных тирозинкиназ.
The SH2 (Src Homology 2) domain is a structurally conserved protein domain contained within the Src oncoprotein and in many other intracellular signal transducing proteins. SH2 domains bind to phosphorylated tyrosine residues on other proteins, modifying the function or activity of the SH2 containing protein. The SH2 domain may be considered the prototypical modular protein protein interaction domain, allowing the transmission of signals controlling a variety of cellular functions. SH2 domains are especially common in adaptor proteins that aid in the signal transduction of receptor tyrosine kinase pathways.
Структура и взаимодействия
Домены SH2 содержат около 100 аминокислотных остатков и характеризуются центральным антипараллельным β-листом, расположенным между двумя α-спиралями. Связывание с пептидами, содержащими фосфотирозин, включает строго консервированный остаток аргинина, который образует пару с отрицательно заряженным фосфатом фосфотирозина, а также окружающий карман, распознающий фланкирующие последовательности в целевом пептиде. Известно, что более 100 человеческих белков содержат домены SH2. Разнообразные тирозинсодержащие последовательности способны связываться с доменами SH2 и консервативны у широкого спектра организмов, выполняя сходные функции. Связывание белка, содержащего фосфотирозин, с доменом SH2 может приводить либо к активации, либо к инактивации белка, содержащего SH2, в зависимости от характера взаимодействий, формирующихся между доменом SH2 и другими доменами фермента. Мутации, нарушающие структурную стабильность домена SH2 или влияющие на связывание пептида фосфотирозина с его мишенью, вовлечены в развитие ряда заболеваний, включая X-связанную агаммаглобулинемию и тяжелый комбинированный иммунодефицит.
SH2 domains contain about 100 amino acid residues and exhibit a central antiparallel β sheet centered between two α helices. Binding to phosphotyrosine containing peptides involves a strictly conserved Arg residue that pairs with the negatively charged phosphate on the phosphotyrosine, and a surrounding pocket that recognizes flanking sequences on the target peptide. Over 100 human proteins are known to contain SH2 domains. A variety of tyrosine containing sequences have been found to bind SH2 domains and are conserved across a wide range of organisms, performing similar functions. Binding of a phosphotyrosine containing protein to an SH2 domain may lead to either activation or inactivation of the SH2 containing protein, depending on the types of interactions formed between the SH2 domain and other domains of the enzyme. Mutations that disrupt the structural stability of the SH2 domain, or that affect the binding of the phosphotyrosine peptide of the target, are involved in a range of diseases including X linked agammaglobulinemia and severe combined immunodeficiency.
Разнообразие
Домены SH2 отсутствуют у дрожжей и впервые появляются на границе между царствами протистов и животных, например, у социальной амебы Dictyostelium discoideum. Детальный биоинформатический анализ доменов SH2 человека и мыши выявил 120 доменов SH2, входящих в состав 115 белков, кодируемых геномом человека, что свидетельствует о быстром темпе эволюционного расширения этих доменов. Структуры большого числа доменов SH2 были определены, и многие белки, содержащие домены SH2, были инактивированы у мышей.
SH2 domains are not present in yeast and appear at the boundary between protozoa and animalia in organisms such as the social amoeba Dictyostelium discoideum. A detailed bioinformatic examination of SH2 domains of human and mouse reveals 120 SH2 domains contained within 115 proteins encoded by the human genome, representing a rapid rate of evolutionary expansion among the SH2 domains. A large number of SH2 domain structures have been solved and many SH2 proteins have been knocked out in mice.
Приложения
Домены SH2 и другие связывающие домены использовались в белковой инженерии для создания белковых комплексов. Белковые комплексы формируются, когда несколько белков связываются друг с другом, образуя более крупную структуру (называемую супрамолекулярным комплексом). С помощью методов молекулярной биологии были созданы белки-слияния специфических ферментов и доменов SH2, которые могут связываться друг с другом, формируя белковые комплексы. Поскольку для связывания доменам SH2 требуется фосфорилирование, использование киназ и фосфатаз дает исследователям возможность контролировать образование белковых комплексов. Высокоаффинные сконструированные домены SH2 были разработаны и используются в приложениях по сборке белков. Основная цель формирования белковых комплексов – повышение эффективности метаболических путей за счет ферментативной ко-локализации. Другим применением белковых комплексов, опосредованных доменом SH2, является формирование фрактальных структур высокой плотности, обладающих выраженными свойствами молекулярного захвата.
SH2 domains, and other binding domains, have been used in protein engineering to create protein assemblies. Protein assemblies are formed when several proteins bind to one another to create a larger structure (called a supramolecular assembly). Using molecular biology techniques, fusion proteins of specific enzymes and SH2 domains have been created, which can bind to each other to form protein assemblies. Since SH2 domains require phosphorylation in order for binding to occur, the use of kinase and phosphatase enzymes gives researchers control over whether protein assemblies will form or not. High affinity engineered SH2 domains have been developed and utilized for protein assembly applications. The goal of most protein assembly formation is to increase the efficiency of metabolic pathways via enzymatic co localization. Other applications of SH2 domain mediated protein assemblies have been in the formation of high density fractal like structures, which have extensive molecular trapping properties.