Введение

Фермент в группе пренилтрансфераз.

Фарнезилтрансфераза является одним из трех ферментов в группе пренилтрансфераз. Фарнезилтрансфераза (ФТаза) присоединяет 15-углеродный изопреноид, называемый фарнезильной группой, к белкам, содержащим мотив CaaX – четырехкислотную последовательность на карбоксильном конце белка. Среди мишеней фарнезилтрансферазы – члены суперсемейства Ras малых белков, связывающих ГТФ, критически важных для прогрессирования клеточного цикла. По этой причине несколько ингибиторов ФТазы проходят тестирование в качестве противораковых препаратов. Ингибиторы ФТазы также показали эффективность в качестве противопаразитарных средств. Считается, что ФТаза играет важную роль в развитии прогерии и различных форм рака. Фарнезилтрансфераза катализирует химическую реакцию:
фарнезилдифосфат + белок-цистеин ⇄ S-фарнезилбелок + дифосфат.

Таким образом, двумя субстратами этого фермента являются фарнезилдифосфат и белок-цистеин, а двумя продуктами – S-фарнезилбелок и дифосфат.

Обзор

Фарнезилтрансфераза посттрансляционно модифицирует белки, добавляя изопреноидный липид, называемый фарнезил-группой, к SH-группе цистеина вблизи C-конца целевых белков, образуя тиоэфирную связь. Этот процесс, называемый фарнезилированием (который является типом пренилирования), приводит к тому, что фарнезилированные белки становятся связанными с мембранами благодаря гидрофобной природе фарнезил-группы. Большинство фарнезилированных белков участвуют в клеточной сигнализации, где взаимодействие с мембраной критически важно для их функции.

Структура и функция фарнезилтрансферазы

Фарнезилтрансфераза состоит из двух субъединиц: 48-кДа альфа-субъединицы и 46-кДа бета-субъединицы. Обе субъединицы преимущественно состоят из альфа-спиралей. Альфа-субъединица образована двойным слоем пар альфа-спиралей, расположенных параллельно, который частично охватывает бета-субъединицу, подобно покрывалу. Альфа-спирали бета-субъединицы формируют структуру, напоминающую бочку. Активный центр формируется центром бета-субъединицы, окруженным частью альфа-субъединицы. Фарнезилтрансфераза координирует ион цинка на своей бета-субъединице у края активного центра. Фарнезилтрансфераза имеет гидрофобный связывающий карман для фарнезилдифосфата – молекулы-донора липидов. Все субстраты фарнезилтрансферазы содержат цистеин в качестве предпоследнего аминокислотного остатка. Этот цистеин участвует в SN2-типе реакции, координируемой цинком и нестабильным стабилизирующим ионом магния на фарнезилдифосфате, что приводит к вытеснению дифосфата. Продукт реакции остается связанным с фарнезилтрансферазой до тех пор, пока не будет вытеснен новыми субстратами. Последние три аминокислоты мотива CaaX удаляются позднее.

Специфика

В FTазе имеется четыре связующих кармана, в которых размещаются последние четыре аминокислоты карбоксильного конца белка. Связываться могут только белки, содержащие подходящий мотив CaaX, где "C" – цистеин, "a" – алифатическая аминокислота, а "X" – любая переменная аминокислота. Карбоксильная терминальная аминокислота (X) позволяет FTазе различать свои мишени от мишеней других пренилтрансфераз, обеспечивая связывание лишь с шестью различными аминокислотами с какой-либо аффинностью. Показано, что геранилгеранилтрансфераза способна пренилировать некоторые субстраты фарнезилтрансферазы, и наоборот.

Структурные исследования

По состоянию на конец 2007 года для этого класса ферментов были определены структуры 15 соединений, с номерами доступа в PDB: , , , , , , , , , , , , , и .