Введение

Класс экспериментальных противораковых препаратов

Ингибиторы фарнезилтрансферазы (ФТИ) — это класс экспериментальных противораковых препаратов, которые воздействуют на белок фарнезилтрансферазу, что приводит к нарушению нормального функционирования Ras (белка), который часто аномально активен при раке.

Предыстория

Исследования показали, что вмешательство в определенные процессы посттрансляционной модификации, по-видимому, обладает достаточно высокой селективностью в отношении клеток, проявляющих опухолевые фенотипы, хотя причина этого остается предметом дискуссий. После трансляции Ras проходит четыре стадии модификации: изопренилирование, протеолиз, метилирование и пальмитоилирование. Изопренилирование включает в себя фермент фарнезилтрансферазу (ФТаза), который переносит фарнезильную группу из фарнезилпирофосфата (ФПП) на пре-Ras белок. Также, родственный фермент геранилгеранилтрансфераза I (GGTase I) способен переносить геранилгеранил-группу на K и N Ras (значение этого обсуждается ниже). Фарнезил необходим для присоединения Ras к клеточной мембране. Без присоединения к клеточной мембране Ras не может передавать сигналы от мембранных рецепторов.

Разработка

После программы высокопроизводительного скрининга класса лекарственных препаратов, воздействующих на первый этап, были разработаны ингибиторы фарнезилтрансферазы (ФТИ). К сожалению, прогнозируемый "ранний потенциал ФТИ не оправдался". Противоопухолевые свойства ФТИ связывали с их влиянием на процессинг Ras, однако это предположение в настоящее время подвергается сомнению. Из трех представителей (H, N и K) семейства Ras, K Ras наиболее часто обнаруживается в мутировавшем состоянии при раке. Как отмечалось выше, помимо модификации фарнезилтрансферазой (FFTase), альтернативным путем создания биологически активного Ras является модификация GGTase. При блокировании FFTase ингибиторами FFTase этот путь активируется, и как K, так и N Ras могут быть активированы посредством этого механизма. В связи с этим была предпринята попытка совместного применения ФТИ и ИГТ, однако это привело к высокой токсичности. Фактически, считается, что низкая токсичность ФТИ может быть обусловлена неполным ингибированием Ras: ФТИ воздействуют на нормальные клетки, но альтернативный путь позволяет им выживать (Downward J, 2003).

Объяснение успеха

Предполагается, что доклинические успехи демонстрируют чувствительность многих N- или K-Ras-трансформированных клеточных линий (и даже опухолевых клеточных линий, не несущих мутаций Ras) к ингибиторам FTазы, что обусловлено ингибированием фарнезиляции ряда других белков.

Паразиты первожилетов

ИПП также могут использоваться для ингибирования фарнезиляции у паразитов, таких как Trypanosoma brucei (африканский трипаносомоз, или сонная болезнь) и Plasmodium falciparum (малярия). Эти паразиты, по-видимому, более восприимчивы к ингибированию фарнезилтрансферазы, чем люди, несмотря на то, что протестированные препараты избирательно воздействуют на человеческую ФТ-фазу. В некоторых случаях это может быть связано с отсутствием у паразитов геранилгеранилтрансферазы I. Эта восприимчивость может открыть путь к разработке селективных, малотоксичных антипаразитарных препаратов на основе ИПП, используя наработки в области разработки ИПП для лечения рака.

Применение при прогерии

Были опубликованы исследования, показывающие, что ингибиторы фарнезилтрансферазы, такие как лонафарниб – синтетическое трициклическое производное карбоксамида с противоопухолевыми свойствами – способны обращать вспять нестабильность ядерной структуры, вызванную генетической мутацией гена LMNA. Этот препарат применялся для лечения детей, страдающих синдромом прогерии Хатчинсона — Гилфорда. Результаты первого в истории клинического испытания лекарственного средства для детей с прогерией продемонстрировали эффективность ингибитора фарнезилтрансферазы (FTI).

Список ингибиторов фарнезилтрансферазы

НаименованиеКодОписаниеCAS- номерХетомелиновая кислота Asc 221420Хетомелиновая кислота А является мощным ингибитором фарнезилтрансферазы в изолированных ферментных анализах (IC50 = 55 нМ), но неактивна в целых клетках.148796 51 4Ингибитор FPT клавариновой кислоты Isc 221625Ингибитор FPT I – высокоселективный и мощный ингибитор фарнезилтрансферазы. Ингибитор FPT I проявляет ингибирование GGTase I и II при значительно более высоких концентрациях. Ингибитор FPT IIsc 221626Ингибитор FPT II – мощный селективный ингибитор фарнезилтрансферазы и фарнезилирования Ras в целых клетках. Ингибитор FPT IIIsc 221627Ингибитор FPT III – клеточно-проницаемый ингибитор фарнезилтрансферазы, предотвращающий процессинг Ras в клетках. Ингибитор Фтазы Isc 221632Ингибитор Фтазы I – мощный, клеточно-проницаемый, селективный пептидомиметический ингибитор фарнезилтрансферазы (Фтазы).149759 96 6Ингибитор Фтазы IIsc 221633Ингибитор Фтазы II – мощный ингибитор фарнезилтрансферазы, который, как показано, предотвращает активность Ras.156707 43 6FTI 276 трифторацетат солиsc 215057Высокопотентный пептидомиметик RasCAAX, антагонизирующий онкогенную сигнализацию H и K Ras. Это соединение ингибирует фарнезилтрансферазу (Фтазу) in vitro с IC50 500 пМ. Используется в качестве противоракового средства.170006 72 1 (не соль)FTI 277 трифторацетат солиsc 215058FTI 277 трифторацетат соли – ингибитор фарнезилтрансферазы, проявляющий антагонистическую активность в отношении онкогенной сигнализации H и K Ras.170006 73 2 (свободное основание)GGTI 297sc 221672GGTI 297 – мощный, клеточно-проницаемый и селективный пептидомиметический ингибитор GGTase I по сравнению с фарнезилтрансферазой (FTase). L 744,832 дигидрохлоридsc 221800L 744,832 дигидрохлорид – ингибитор Ras фарнезилтрансферазы и p70 S6 киназы. Показано, что L 744,832 дигидрохлорид индуцирует регрессию опухоли и апоптоз.1177806 11 9 (свободная кислота)ЛонафарнибSCH66336193275 84 2Манумицин Asc 200857Манумицин А – антибиотик, продуцируемый Streptomyces parvulus, который действует как селективный и мощный ингибитор Ras фарнезилтрансферазы и IKKβ.52665 74 4Типифарнибsc 364637Показано, что типифарниб ингибирует фарнезилтрансферазу и, следовательно, пептид Ras B kappa. Также показано, что типифарниб усиливает апоптоз в некоторых раковых клеточных линиях.192185 72 1ИмбирьИмбирь активирует SERCA (сердечно-скелетную АТФазу SR Ca2+) с апоптоз-индуцирующими, противовоспалительными и антиоксидантными свойствами.23513 14 6Глиотоксинsc 201299Глиотоксин – токсичный метаболит эпиполитидиоксиопиперазина, который, как показано, является иммуносупрессивным микотоксином. Обладает способностью индуцировать апоптоз и ингибировать активацию NF κB.67 99 2α-гидроксифарнезилфосфоновая кислотаsc 205200α-гидроксифарнезилфосфоновая кислота – конкурентный ингибитор фарнезилтрансферазы, блокирующий процессинг Ras.148796 53 6