Геном шимпанзе: Полное секвенирование и сравнение с геномом человека.

Введение

Усилия по определению последовательности ДНК генома шимпанзе. Проект генома шимпанзе представлял собой попытку определить последовательность ДНК генома шимпанзе. Секвенирование началось в 2005 году, и к 2013 году были секвенированы двадцать четыре отдельных особи шимпанзе. Этот проект был объединен с проектом генома больших обезьян. В 2013 году были опубликованы высококачественные последовательности для каждого из четырех признанных подвидов шимпанзе: центрального шимпанзе (Pan troglodytes troglodytes) – 10 последовательностей; западного шимпанзе (Pan troglodytes verus) – 6 последовательностей; шимпанзе Нигерии и Камеруна (Pan troglodytes ellioti) – 4 последовательности; и восточного шимпанзе (Pan troglodytes schweinfurthii) – 4 последовательности. Все они были секвенированы с 25-кратным средним покрытием на особь.

Предыстория

Хромосомы человека и шимпанзе очень похожи. Основное различие заключается в том, что у людей на одну пару хромосом меньше, чем у других высших приматов. У людей 23 пары хромосом, а у других высших приматов – 24. В линии эволюции человека две предковые хромосомы обезьяны слились на уровне теломер, образовав человеческую хромосому 2. Существует еще девять основных хромосомных различий между шимпанзе и людьми: инверсии хромосомных сегментов на человеческих хромосомах 1, 4, 5, 9, 12, 15, 16, 17 и 18. После завершения проекта «Геном человека» был начат проект по расшифровке генома шимпанзе. В декабре 2003 года предварительный анализ 7600 генов, общих для обоих геномов, подтвердил, что определенные гены, такие как транскрипционный фактор forkhead box P2, участвующий в развитии речи, отличаются в человеческой линии. Также было обнаружено, что несколько генов, связанных со слухом, претерпели изменения в ходе эволюции человека, что указывает на отбор, связанный с поведением, связанным с человеческим языком. Различия между отдельными людьми и обыкновенными шимпанзе, по оценкам, примерно в 10 раз превышают типичные различия между парами людей. Другое исследование показало, что паттерны метилирования ДНК, являющиеся известным механизмом регуляции экспрессии генов, различаются в префронтальной коре человека и шимпанзе, и связали это различие с эволюционной дивергенцией двух видов.

Проект последовательности генома шимпанзе

Анализ последовательности генома шимпанзе был опубликован в журнале Nature 1 сентября 2005 года в статье, подготовленной Консорциумом по секвенированию и анализу генома шимпанзе, группой ученых, которая частично финансируется Национальным институтом геномных исследований человека, входящим в состав Национальных институтов здоровья. В статье было объявлено о завершении проекта секвенирования генома. Дупликации генов объясняют большую часть различий в последовательности между геномами человека и шимпанзе. Замены отдельных нуклеотидных пар обуславливают примерно вдвое меньше генетических изменений, чем дупликации генов. Типичные гомологи белков человека и шимпанзе различаются в среднем всего на две аминокислоты. Около 30% всех человеческих белков имеют идентичную последовательность соответствующим белкам шимпанзе. Как отмечалось выше, дупликации генов являются основным источником различий между генетическим материалом человека и шимпанзе: около 2,7% генома, отражающих эти различия, возникли в результате дупликаций или делеций генов за примерно 6 миллионов лет с момента расхождения человека и шимпанзе от их общего эволюционного предка. Сравнительная вариативность внутри популяций человека составляет 0,5%. Было идентифицировано около 600 генов, которые могли подвергаться интенсивному положительному отбору в линиях человека и шимпанзе; многие из этих генов участвуют в иммунной защите от микробных заболеваний (например, гранулизин обеспечивает защиту от Mycobacterium tuberculosis) или являются рецепторами патогенных микроорганизмов (например, гликофорин C и Plasmodium falciparum). Сравнение генов человека и шимпанзе с генами других млекопитающих показало, что гены, кодирующие факторы транскрипции, такие как FOXP2 (коробка форкхеда P2), часто эволюционировали быстрее у человека, чем у шимпанзе; относительно небольшие изменения в этих генах могут объяснять морфологические различия между человеком и шимпанзе. Набор из 348 генов факторов транскрипции кодирует белки, содержащие в среднем примерно на 50% больше аминокислотных замен в линии человека, чем в линии шимпанзе. Было выявлено шесть хромосомных регионов человека, которые могли подвергаться особенно сильному и скоординированному отбору в течение последних 250 000 лет. Эти регионы содержат как минимум один маркерный аллель, который, по-видимому, уникален для линии человека, при этом весь хромосомный регион демонстрирует более низкую, чем обычно, генетическую вариабельность. Такая закономерность позволяет предположить, что один или несколько сильно отобранных генов в этом хромосомном регионе могли препятствовать случайному накоплению нейтральных изменений в соседних генах. Один из таких регионов на хромосоме 7 содержит ген FOXP2 (упомянутый выше), а также ген регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR), который играет важную роль в транспорте ионов в тканях, таких как солевыделяющий эпителий потовых желез. Мутации в гене CFTR могли быть отобраны как способ выживания при холере. Другой такой регион на хромосоме 4 может содержать элементы, регулирующие экспрессию расположенного поблизости гена протокадерина, который может быть важен для развития и функционирования мозга. Хотя изменения в экспрессии генов, экспрессирующихся в мозге, в среднем, как правило, менее выражены, чем для других органов (например, печени), изменения в экспрессии генов в мозге были более значительными в линии человека, чем в линии шимпанзе. Это согласуется с существенным расхождением уникальной модели развития мозга человека, наблюдаемой в линии человека, по сравнению с моделью, характерной для предковых гоминид. Группа генов протокадерина бета на хромосоме 5 также демонстрирует признаки возможного положительного отбора. Результаты анализа геномов человека и шимпанзе должны способствовать пониманию некоторых человеческих заболеваний. У человека, по-видимому, утрачен функциональный ген Caspase 12, который у других приматов кодирует фермент, потенциально защищающий от болезни Альцгеймера.

An analysis of the chimpanzee genome sequence was published in Nature on September 1, 2005, in an article produced by the Chimpanzee Sequencing and Analysis Consortium, a group of scientists which is supported in part by the National Human Genome Research Institute, one of the National Institutes of Health. The article marked the completion of the draft genome sequence. Gene duplications account for most of the sequence differences between humans and chimps. Single base pair substitutions account for about half as much genetic change as does gene duplication. Typical human and chimpanzee homologs of proteins differ in only an average of two amino acids. About 30 percent of all human proteins are identical in sequence to the corresponding chimpanzee protein. As mentioned above, gene duplications are a major source of differences between human and chimpanzee genetic material, with about 2.7 percent of the genome now representing differences having been produced by gene duplications or deletions during approximately 6 million years since humans and chimpanzees diverged from their common evolutionary ancestor. The comparable variation within human populations is 0.5 percent. About 600 genes were identified that may have been undergoing strong positive selection in the human and chimpanzee lineages; many of these genes are involved in immune system defense against microbial disease (example: granulysin is protective against Mycobacterium tuberculosis ) or are targeted receptors of pathogenic microorganisms (example: Glycophorin C and Plasmodium falciparum). By comparing human and chimpanzee genes to the genes of other mammals, it has been found that genes coding for transcription factors, such as forkhead box P2 (FOXP2), have often evolved faster in the human relative to chimpanzee; relatively small changes in these genes may account for the morphological differences between humans and chimpanzees. A set of 348 transcription factor genes code for proteins with an average of about 50 percent more amino acid changes in the human lineage than in the chimpanzee lineage. Six human chromosomal regions were found that may have been under particularly strong and coordinated selection during the past 250,000 years. These regions contain at least one marker allele that seems unique to the human lineage while the entire chromosomal region shows lower than normal genetic variation. This pattern suggests that one or a few strongly selected genes in the chromosome region may have been preventing the random accumulation of neutral changes in other nearby genes. One such region on chromosome 7 contains the FOXP2 gene (mentioned above) and this region also includes the Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) gene, which is important for ion transport in tissues such as the salt secreting epithelium of sweat glands. Human mutations in the CFTR gene might be selected for as a way to survive cholera. Another such region on chromosome 4 may contain elements regulating the expression of a nearby protocadherin gene that may be important for brain development and function. Although changes in expression of genes that are expressed in the brain tend to be less than for other organs (such as liver) on average, gene expression changes in the brain have been more dramatic in the human lineage than in the chimpanzee lineage. This is consistent with the dramatic divergence of the unique pattern of human brain development seen in the human lineage compared to the ancestral great ape pattern. The protocadherin beta gene cluster on chromosome 5 also shows evidence of possible positive selection. Results from the human and chimpanzee genome analyses should help in understanding some human diseases. Humans appear to have lost a functional Caspase 12 gene, which in other primates codes for an enzyme that may protect against Alzheimer's disease.

Гены места слияния хромосомы 2

Результаты проекта по изучению генома шимпанзе показывают, что при слиянии предковых хромосом 2A и 2B, образовавших человеческую хромосому 2, не произошло потери генов с мест слияния 2A и 2B. В месте слияния присутствует около 150 000 пар оснований последовательности, не встречающейся в хромосомах шимпанзе 2A и 2B. Дополнительные копии генов PGML/FOXD/CBWD расположены в других областях генома человека, особенно вблизи p-конца хромосомы 9. Это позволяет предположить, что копия этих генов могла быть добавлена к концу предковой хромосомы 2A или 2B до события слияния. Остается выяснить, дают ли эти вставленные гены селективное преимущество. ПГМ5П4. Псевдоген фосфоглюкомутазы человеческой хромосомы 2. Этот ген неполный и не производит функциональный транскрипт. FOXD4L1. Ген, подобный гену forkhead box D4, является примером гена без интронов. Функция этого гена неизвестна, но он может кодировать белок, регулирующий транскрипцию. CBWD2. Кобаламинсинтетаза – бактериальный фермент, синтезирующий витамин B12. В отдалённом прошлом общий предок мышей и приматов включил в свой геном копию гена кобаламинсинтетазы (см. Горизонтальный перенос генов). Люди уникальны тем, что имеют несколько копий генов, подобных кобаламинсинтетазе, включая ген на хромосоме 2. Остается определить функцию этих человеческих генов, подобных кобаламинсинтетазе. Если эти гены участвуют в метаболизме витамина B12, это может быть значимо для эволюции человека. Важным изменением в развитии человека является более интенсивный рост мозга после рождения по сравнению с другими приматами. Витамин B12 важен для развития мозга, а его дефицит в период развития мозга приводит к серьезным неврологическим нарушениям у детей. WASH2P. Были выделены несколько транскриптов неизвестной функции, соответствующих этой области. Эта область также присутствует в близкородственной терминальной области хромосомы 9p, содержащей копии генов PGML/FOXD/CBWD. RPL23AP7. Множество псевдогенов рибосомного белка L23a рассеяны по геному человека.

The results of the chimpanzee genome project suggest that when ancestral chromosomes 2A and 2B fused to produce human chromosome 2, no genes were lost from the fused ends of 2A and 2B. At the site of fusion, there are approximately 150,000 base pairs of sequence not found in chimpanzee chromosomes 2A and 2B. Additional linked copies of the PGML/FOXD/CBWD genes exist elsewhere in the human genome, particularly near the p end of chromosome 9. This suggests that a copy of these genes may have been added to the end of the ancestral 2A or 2B prior to the fusion event. It remains to be determined if these inserted genes confer a selective advantage. PGM5P4. The phosphoglucomutase pseudogene of human chromosome 2. This gene is incomplete and doesn't produce a functional transcript. FOXD4L1. The forkhead box D4 like gene is an example of an intronless gene. The function of this gene is not known, but it may code for a transcription control protein. CBWD2. Cobalamin synthetase is a bacterial enzyme that makes vitamin B12. In the distant past, a common ancestor to mice and apes incorporated a copy of a cobalamin synthetase gene (see: Horizontal gene transfer). Humans are unusual in that they have several copies of cobalamin synthetase like genes, including the one on chromosome 2. It remains to be determined what the function of these human cobalamin synthetase like genes is. If these genes are involved in vitamin B12 metabolism, this could be relevant to human evolution. A major change in human development is greater post natal brain growth than is observed in other apes. Vitamin B12 is important for brain development, and vitamin B12 deficiency during brain development results in severe neurological defects in human children. WASH2P. Several transcripts of unknown function corresponding to this region have been isolated. This region is also present in the closely related chromosome 9p terminal region that contains copies of the PGML/FOXD/CBWD genes. RPL23AP7. Many ribosomal protein L23a pseudogenes are scattered through the human genome.