Антигены: молекулы, запускающие иммунный ответ

Введение

Молекула, запускающая иммунный ответ (продукцию антител) у хозяина.

В иммунологии антиген (Аг) – это молекула, фрагмент, чужеродное вещество или аллерген, например, пыльца, способный связываться со специфическим антителом или Т-клеточным рецептором. Присутствие антигенов в организме может вызывать иммунный ответ. Антигены могут быть белками, пептидами (цепочками аминокислот), полисахаридами (цепочками простых сахаров), липидами или нуклеиновыми кислотами. Антигены содержатся в нормальных клетках, раковых клетках, паразитах, вирусах, грибках и бактериях. Заболевания, при которых антитела реагируют с собственными антигенами и повреждают клетки организма, называются аутоиммунными заболеваниями. Вакцины являются примерами антигенов в иммуногенной форме, которые намеренно вводятся человеку для стимуляции памяти адаптивной иммунной системы в отношении антигенов патогена, проникающего в этот организм. Вакцина против сезонного гриппа – распространенный пример.

Этимология

Пол Эрлих ввел термин "антитело" (Antikörper) в своей теории боковых цепей в конце XIX века. В 1899 году Ладислас Дойч (László Detre) назвал гипотетические вещества, занимающие промежуточное положение между бактериальными компонентами и антителами, "антигенными или иммуногенными веществами". Изначально он полагал, что эти вещества являются предшественниками антител, подобно тому, как зимоген является предшественником фермента. Однако к 1903 году он осознал, что антиген индуцирует выработку иммунных тел (антител) и отметил, что слово "антиген" является сокращением от "антисоматоген" (Immunkörperbildner). Оксфордский словарь английского языка указывает, что логически правильной конструкцией было бы "анти(тело)ген". Изначально этот термин относился к веществу, действующему как генератор антител.

Терминология

Эпитоп – отличительные поверхностные особенности антигена, его антигенный детерминант. Антигенные молекулы, обычно "крупные" биологические полимеры, как правило, обладают поверхностными особенностями, которые могут служить точками взаимодействия для специфических антител. Любая такая особенность представляет собой эпитоп. Большинство антигенов потенциально способны связываться с множеством антител, каждое из которых специфично к одному из эпитопов антигена. Используя метафору "замок и ключ", антиген можно представить как цепочку ключей (эпитопов), каждый из которых подходит к определенному замку (антителу). Различные идиотипы антител характеризуются отчетливо сформированными областями, определяющими комплементарность. Аллерген – вещество, способное вызывать аллергическую реакцию. Реакция (с негативными последствиями) может возникнуть после воздействия через проглатывание, вдыхание, инъекцию или контакт с кожей. Суперантиген – класс антигенов, вызывающих неспецифическую активацию Т-клеток, приводящую к поликлональной активации Т-клеток и массивному высвобождению цитокинов. Толероген – вещество, вызывающее специфическую иммунную невосприимчивость из-за своей молекулярной формы. При изменении молекулярной формы толероген может стать иммуногеном. Иммуноглобулин-связывающие белки – белки, такие как белок A, белок G и белок L, способные связываться с антителами в позициях вне антиген-связывающего сайта. В то время как антигены являются "мишенью" для антител, иммуноглобулин-связывающие белки "атакуют" антитела. T-зависимый антиген – антигены, требующие помощи Т-клеток для индукции образования специфических антител. T-независимый антиген – антигены, непосредственно стимулирующие В-клетки. Иммунодоминирующие антигены – антигены, доминирующие (над всеми остальными от патогена) в своей способности вызывать иммунный ответ. Т-клеточные ответы обычно направлены против относительно небольшого числа иммунодоминирующих эпитопов, хотя в некоторых случаях (например, при инфекции патогеном Plasmodium spp., вызывающим малярию) они распределены по относительно большому количеству антигенов паразита. Антиген-презентирующие клетки представляют антигены в форме пептидов на молекулах гистосовместимости. Т-клетки селективно распознают антигены; в зависимости от антигена и типа молекулы гистосовместимости активируются различные типы Т-клеток. Для распознавания Т-клеточным рецептором (TCR) пептид должен быть расщеплен на небольшие фрагменты внутри клетки и представлен основным комплексом гистосовместимости (MHC). Антиген не может вызвать иммунный ответ без помощи иммунологического адъюванта. Аналогично, адъювантный компонент вакцин играет важную роль в активации врожденной иммунной системы. Иммуноген – антигенное вещество (или аддукт), способное вызывать гуморальный (врожденный) или клеточный иммунный ответ. Он сначала инициирует врожденный иммунный ответ, который затем вызывает активацию адаптивного иммунного ответа. Антиген связывается с высоковариабельными продуктами иммунорецепторов (В-клеточным или Т-клеточным рецепторами) после их генерации. Иммуногены – это антигены, называемые иммуногенными, способные индуцировать иммунный ответ. На молекулярном уровне антиген характеризуется способностью связываться с паратопами антитела. Различные антитела способны различать специфические эпитопы, присутствующие на поверхности антигена. Гаптен – небольшая молекула, которая может вызывать иммунный ответ только при присоединении к более крупной молекуле-носителю, такой как белок. Антигенами могут быть белки, полисахариды, липиды, нуклеиновые кислоты или другие биомолекулы. Неоантигены могут быть непосредственно обнаружены и количественно определены.

Epitope – the distinct surface features of an antigen, its antigenic determinant. Antigenic molecules, normally "large" biological polymers, usually present surface features that can act as points of interaction for specific antibodies. Any such feature constitutes an epitope. Most antigens have the potential to be bound by multiple antibodies, each of which is specific to one of the antigen's epitopes. Using the "lock and key" metaphor, the antigen can be seen as a string of keys (epitopes) each of which matches a different lock (antibody). Different antibody idiotypes, each have distinctly formed complementarity determining regions. Allergen – A substance capable of causing an allergic reaction. The (detrimental) reaction may result after exposure via ingestion, inhalation, injection, or contact with skin. Superantigen – A class of antigens that cause non specific activation of T cells, resulting in polyclonal T cell activation and massive cytokine release. Tolerogen – A substance that invokes a specific immune non responsiveness due to its molecular form. If its molecular form is changed, a tolerogen can become an immunogen. Immunoglobulin binding protein – Proteins such as protein A, protein G, and protein L that are capable of binding to antibodies at positions outside of the antigen binding site. While antigens are the "target" of antibodies, immunoglobulin binding proteins "attack" antibodies. T dependent antigen – Antigens that require the assistance of T cells to induce the formation of specific antibodies. T independent antigen – Antigens that stimulate B cells directly. Immunodominant antigens – Antigens that dominate (over all others from a pathogen) in their ability to produce an immune response. T cell responses typically are directed against a relatively few immunodominant epitopes, although in some cases (e. g., infection with the malaria pathogen Plasmodium spp.) it is dispersed over a relatively large number of parasite antigens. Antigen presenting cells present antigens in the form of peptides on histocompatibility molecules. The T cells selectively recognize the antigens; depending on the antigen and the type of the histocompatibility molecule, different types of T cells will be activated. For T cell receptor (TCR) recognition, the peptide must be processed into small fragments inside the cell and presented by a major histocompatibility complex (MHC). The antigen cannot elicit the immune response without the help of an immunologic adjuvant. Similarly, the adjuvant component of vaccines plays an essential role in the activation of the innate immune system. An immunogen is an antigen substance (or adduct) that is able to trigger a humoral (innate) or cell mediated immune response. It first initiates an innate immune response, which then causes the activation of the adaptive immune response. An antigen binds the highly variable immunoreceptor products (B cell receptor or T cell receptor) once these have been generated. Immunogens are those antigens, termed immunogenic, capable of inducing an immune response. At the molecular level, an antigen can be characterized by its ability to bind to an antibody's paratopes. Different antibodies have the potential to discriminate among specific epitopes present on the antigen surface. A hapten is a small molecule that can only induce an immune response when attached to a larger carrier molecule, such as a protein. Antigens can be proteins, polysaccharides, lipids, nucleic acids or other biomolecules. Neoantigens can be directly detected and quantified.

Вирусные антигены

Для опухолей, связанных с вирусами, таких как рак шейки матки и определенная группа раков головы и шеи, эпитопы, происходящие из вирусных открытых кадров считывания, вносят вклад в пул неоантигенов.

Опухолевые антигены

Опухолевые антигены – это антигены, которые представляются молекулами MHC I или MHC II класса на поверхности опухолевых клеток. Антигены, обнаруживаемые только на таких клетках, называются опухолеспецифическими антигенами (ТСА) и обычно являются результатом мутации, специфичной для опухоли. Более распространены антигены, которые представляются как опухолевыми, так и нормальными клетками, называемые опухолеассоциированными антигенами (ТАА). Цитотоксические Т-лимфоциты, распознающие эти антигены, могут уничтожать опухолевые клетки. Опухолевые антигены могут появляться на поверхности опухоли в форме, например, мутировавшего рецептора, в этом случае они распознаются B-клетками. Для опухолей человека не вирусной этиологии новые пептиды (неоэпитопы) образуются в результате специфичных для опухоли изменений ДНК.

Процесс

Большая часть мутаций человеческих опухолей носит выраженный индивидуальный характер для каждого пациента. Следовательно, неоантигены также могут быть основаны на индивидуальных геномах опухолей. Технологии глубокого секвенирования позволяют выявлять мутации в кодирующей белки части генома (экзоме) и предсказывать потенциальные неоантигены. В моделях на мышах для всех новых последовательностей белков прогнозировались потенциальные пептиды, связывающиеся с MHC. Полученный набор потенциальных неоантигенов использовался для оценки реактивности Т-клеток. Анализ на основе экзома применялся в клинической практике для оценки реактивности у пациентов, получавших терапию инфильтрирующими опухоль лимфоцитами (TIL) или блокаду контрольных точек. Идентификация неоантигенов была успешной для множества экспериментальных моделей и злокачественных новообразований человека. Частота ложноотрицательных результатов при секвенировании экзома рака невелика – то есть, большинство неоантигенов находятся в экзонных последовательностях с достаточным покрытием. Однако подавляющее большинство мутаций в экспрессируемых генах не приводят к образованию неоантигенов, распознаваемых аутологичными Т-клетками. По состоянию на 2015 год разрешение масс-спектрометрии недостаточно для исключения многих ложноположительных результатов из пула пептидов, которые могут быть представлены молекулами MHC. Вместо этого используются алгоритмы для определения наиболее вероятных кандидатов. Эти алгоритмы учитывают такие факторы, как вероятность протеасомной обработки, транспорта в эндоплазматическую сеть, аффинность к соответствующим аллелям MHC класса I и уровни экспрессии генов или трансляции белка. Большинство человеческих неоантигенов, выявленных в непредвзятых скринингах, демонстрируют высокую прогнозируемую аффинность к MHC. Минорные антигены гистосовместимости, представляющие собой концептуально схожий класс антигенов, также правильно идентифицируются алгоритмами связывания с MHC. Другой потенциальный фильтр оценивает, может ли мутация повысить связывание с MHC. Характер центральных аминокислотных остатков пептидов, связанных с MHC и доступных для TCR, связан с иммуногенностью пептида.

Рождество Христово

Нативный антиген – это антиген, который еще не был обработан антигенпрезентирующей клеткой (АПК) на более мелкие фрагменты. Т-клетки не могут связываться с нативными антигенами, им необходимо, чтобы они были обработаны АПК, в то время как В-клетки могут быть активированы нативными антигенами.

Антигенная специфичность

Антигенная специфичность – это способность клеток хозяина распознавать антиген как уникальную молекулярную структуру и различать его от других с высочайшей точностью. Антигенная специфичность обусловлена главным образом конформацией боковых цепей антигена. Она поддается измерению и не обязательно является линейной или связана с лимитирующей стадией или уравнением. Т-клетки и В-клетки – клеточные компоненты адаптивного иммунитета.