Устойчивость микробов к противомикробным препаратам

Устойчивость микробов к лекарствам: что такое антимикробная резистентность (AMR), как она возникает и почему опасна. Мультирезистентные штаммы – "супербактерии".

35 мин чтения

100%

Источник: Antimicrobial resistance — Wikipedia

Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.

Содержание

Введение

Устойчивость микробов к препаратам, направленным против них

Устойчивость к противомикробным препаратам (УПМ) возникает, когда микробы вырабатывают механизмы, защищающие их от действия противомикробных препаратов (лекарств, используемых для лечения инфекций). Все классы микробов могут развивать устойчивость, при которой препараты становятся неэффективными. Грибки развивают устойчивость к противогрибковым препаратам, вирусы – к противовирусным, простейшие – к антипротозойным, а бактерии – к антибиотикам. Все это вместе подпадает под понятие устойчивость к противомикробным препаратам. Микробы, устойчивые к нескольким противомикробным препаратам, называются мультирезистентными (МРР) и иногда именуются «супербактериями». Хотя устойчивость к противомикробным препаратам – естественный процесс, она часто является следствием неправильного использования препаратов и ведения лечения инфекций. Устойчивость к антибиотикам – это важная составляющая УПМ, которая относится конкретно к бактериям, приобретающим устойчивость к антибиотикам. Устойчивость может возникать спонтанно из-за случайных мутаций, но также распространяется посредством горизонтального переноса генов. Однако, длительное использование антибиотиков, по-видимому, способствует отбору мутаций, которые могут лишить антибиотики эффективности. Устойчивость к противогрибковым препаратам – это подмножество УПМ, которое относится конкретно к грибам, ставшим устойчивыми к противогрибковым препаратам. Устойчивость к противогрибковым препаратам может возникать естественным путем, например, в результате генетической мутации или анеуплоидии. Длительное использование противогрибковых препаратов приводит к развитию устойчивости к ним через различные механизмы. Клинические состояния, вызванные инфекциями, обусловленными микробами, содержащими УПМ, ежегодно приводят к миллионам смертей. В 2019 году во всем мире около 1,27 миллиона смертей были вызваны бактериальной УПМ. Инфекции, вызванные устойчивыми микробами, труднее лечить, требуя более высоких доз противомикробных препаратов, более дорогих антибиотиков или альтернативных лекарств, которые могут оказаться более токсичными. Эти подходы также могут быть более затратными. При возможности предпочтительнее использовать антибиотики узкого спектра действия, чем антибиотики широкого спектра, поскольку целенаправленное воздействие на конкретные организмы с меньшей вероятностью вызовет устойчивость, а также побочные эффекты. Для людей, принимающих эти препараты дома, важно обучение правильному применению. Медицинские работники могут минимизировать распространение устойчивых инфекций, соблюдая надлежащие санитарно-гигиенические нормы, включая мытье рук и дезинфекцию между пациентами, и должны поощрять то же самое у пациентов, посетителей и членов семьи. Рост лекарственной устойчивости в основном обусловлен использованием противомикробных препаратов у людей и других животных, а также распространением устойчивых штаммов между ними. Антибиотики усиливают селективное давление в бактериальных популяциях, уничтожая восприимчивые бактерии; это увеличивает процент устойчивых бактерий, которые продолжают расти. Даже при очень низких концентрациях антибиотиков устойчивые бактерии могут иметь преимущество в росте и расти быстрее, чем восприимчивые бактерии. Аналогично, использование противогрибковых препаратов в сельском хозяйстве усиливает селективное давление в популяциях грибков, что способствует возникновению устойчивости к противогрибковым препаратам. Устойчивость к противомикробным препаратам растет во всем мире из-за увеличения выписки и отпуска антибиотиков по рецепту в развивающихся странах. По оценкам, ежегодно от 700 000 до нескольких миллионов человек умирают от этого, и это продолжает представлять серьезную угрозу для общественного здравоохранения во всем мире. Каждый год в Соединенных Штатах по меньшей мере 2,8 миллиона человек заражаются бактериями, устойчивыми к антибиотикам, и по меньшей мере 35 000 человек умирают, а также тратится 55 миллиардов долларов США на увеличение расходов на здравоохранение и потерю производительности. По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), к 2050 году УПМ может стать причиной 350 миллионов смертей. К тому времени, согласно отчету Организации Объединенных Наций, годовой показатель смертности достигнет 10 миллионов человек. Существуют призывы к глобальным коллективным действиям для решения этой угрозы, включая предложения о заключении международных договоров по устойчивости к противомикробным препаратам. В то же время угроза УПМ возросла во время пандемии.

Antimicrobial resistance (AMR) occurs when microbes evolve mechanisms that protect them from the effects of antimicrobials (drugs used to treat infections). All classes of microbes can evolve resistance where the drugs are no longer effective. Fungi evolve antifungal resistance, viruses evolve antiviral resistance, protozoa evolve antiprotozoal resistance, and bacteria evolve antibiotic resistance. Together all of these come under the umbrella of antimicrobial resistance. Microbes resistant to multiple antimicrobials are called multidrug resistant (MDR) and are sometimes referred to as superbugs. Although antimicrobial resistance is a naturally occurring process, it is often the result of improper usage of the drugs and management of the infections. Antibiotic resistance is a major subset of AMR, that applies specifically to bacteria that become resistant to antibiotics. Resistance can appear spontaneously because of random mutations, but also arises through spreading of resistant genes through horizontal gene transfer. However, extended use of antibiotics appears to encourage selection for mutations which can render antibiotics ineffective. Antifungal resistance is a subset of AMR, that specifically applies to fungi that have become resistant to antifungals. Resistance to antifungals can arise naturally, for example by genetic mutation or through aneuploidy. Extended use of antifungals leads to development of antifungal resistance through various mechanisms. Clinical conditions due to infections caused by microbes containing AMR cause millions of deaths each year. In 2019 there were around 1.27 million deaths globally caused by bacterial AMR. Infections caused by resistant microbes are more difficult to treat, requiring higher doses of antimicrobial drugs, more expensive antibiotics, or alternative medications which may prove more toxic. These approaches may also cost more. Narrow spectrum antibiotics are preferred over broad spectrum antibiotics when possible, as effectively and accurately targeting specific organisms is less likely to cause resistance, as well as side effects. For people who take these medications at home, education about proper use is essential. Health care providers can minimize spread of resistant infections by use of proper sanitation and hygiene, including handwashing and disinfecting between patients, and should encourage the same of the patient, visitors, and family members. Rising drug resistance is caused mainly by use of antimicrobials in humans and other animals, and spread of resistant strains between the two. Antibiotics increase selective pressure in bacterial populations, killing vulnerable bacteria; this increases the percentage of resistant bacteria which continue growing. Even at very low levels of antibiotic, resistant bacteria can have a growth advantage and grow faster than vulnerable bacteria. Similarly, the use of antifungals in agriculture increases selective pressure in fungal populations which triggers the emergence of antifungal resistance. Antimicrobial resistance is increasing globally due to increased prescription and dispensing of antibiotic drugs in developing countries. Estimates are that 700,000 to several million deaths result per year and continues to pose a major public health threat worldwide. Each year in the United States, at least 2.8 million people become infected with bacteria that are resistant to antibiotics and at least 35,000 people die and US$55 billion is spent on increased health care costs and lost productivity. According to World Health Organization (WHO) estimates, 350 million deaths could be caused by AMR by 2050. By then, the yearly death toll will be 10 million, according to a United Nations report. There are public calls for global collective action to address the threat that include proposals for international treaties on antimicrobial resistance. At the same time the threat of AMR has increased during the pandemic.

Определение

ВОЗ определяет антибиотикорезистентность как способность микроорганизма противостоять действию антимикробного препарата, который ранее был эффективен для лечения инфекции, вызванной этим микроорганизмом. Лекарственную устойчивость могут развивать все типы микробов. Таким образом, существуют устойчивость к антибиотикам, противогрибковым препаратам, противовирусным препаратам и противопаразитарным препаратам.

Причины

Устойчивость к противомикробным препаратам в основном вызвана чрезмерным использованием/неправильным применением противомикробных препаратов. Это приводит к тому, что микробы либо вырабатывают защиту от лекарств, используемых для их лечения, либо определенные штаммы микробов, обладающие естественной устойчивостью к противомикробным препаратам, становятся гораздо более распространенными, чем те, которые легко подавляются медикаментозно. Хотя устойчивость к противомикробным препаратам возникает естественным образом со временем, использование противомикробных средств в различных условиях, как в сфере здравоохранения, так и за ее пределами, привело к тому, что устойчивость к противомикробным препаратам становится все более распространенной. Несмотря на то, что многие микробы развивают устойчивость к антибиотикам со временем посредством естественной мутации, чрезмерное назначение и ненадлежащее назначение антибиотиков ускорили эту проблему. Предполагается, что до трети всех выписанных рецептов на антибиотики являются необоснованными. Ежегодно выписывается около 154 миллионов рецептов на антибиотики, из которых до 46 миллионов являются ненужными или не соответствуют состоянию пациента. Многие люди прекращают прием антибиотиков, как только почувствуют улучшение. В этом случае микробы, менее чувствительные к лечению, могут оставаться в организме. Если эти микробы смогут продолжать размножаться, это может привести к инфекции бактериями, которые менее восприимчивы или даже устойчивы к антибиотику. В результате типы микроорганизмов, способные выживать в течение длительного времени под воздействием определенных противомикробных агентов, естественным образом становятся более распространенными в окружающей среде, а те, у которых нет такой устойчивости, устаревают. Кроме того, многие почвенные грибы и бактерии являются естественными конкурентами, а первоначальный антибиотик пенициллин, открытый Александром Флемингом, быстро потерял клиническую эффективность при лечении людей, и, более того, ни один из других природных пенициллинов (F, K, N, X, O, U1 или U6) в настоящее время не используется в клинической практике. Устойчивость к противомикробным препаратам может передаваться от других микробов посредством обмена генами в процессе, называемом горизонтальным переносом генов. Это означает, что как только в микробном сообществе появляется ген устойчивости к антибиотику, он может распространиться на другие микробы в этом сообществе, потенциально переходя от микроба, не вызывающего заболевания, к микробу, вызывающему заболевание. Этот процесс в значительной степени обусловлен процессами естественного отбора, происходящими при использовании или неправильном использовании антибиотиков. Со временем большинство штаммов бактерий и инфекций будут представлять собой типы, устойчивые к противомикробному препарату, используемому для их лечения, что сделает этот препарат неэффективным для подавления большинства микробов. С увеличением использования противомикробных препаратов этот естественный процесс ускоряется.

Antimicrobial resistance is mainly caused by the overuse/misuse of antimicrobials. This leads to microbes either evolving a defense against drugs used to treat them, or certain strains of microbes that have a natural resistance to antimicrobials becoming much more prevalent than the ones that are easily defeated with medication. While antimicrobial resistance does occur naturally over time, the use of antimicrobial agents in a variety of settings both within the healthcare industry and outside of has led to antimicrobial resistance becoming increasingly more prevalent. Although many microbes develop resistance to antibiotics over time though natural mutation, overprescribing and inappropriate prescription of antibiotics have accelerated the problem. It is possible that as many as 1 in 3 prescriptions written for antibiotics are unnecessary. Every year, approximately 154 million prescriptions for antibiotics are written. Of these, up to 46 million are unnecessary or inappropriate for the condition that the patient has. Many individuals stop taking antibiotics when they begin to feel better. When this occurs, it is possible that the microbes that are less susceptible to treatment still remain in the body. If these microbes are able to continue to reproduce, this can lead to an infection by bacteria that are less susceptible or even resistant to an antibiotic. As a result, the types of microorganisms that are able to survive over time with continued attack by certain antimicrobial agents will naturally become more prevalent in the environment, and those without this resistance will become obsolete. Also, many soil fungi and bacteria are natural competitors and the original antibiotic penicillin discovered by Alexander Fleming rapidly lost clinical effectiveness in treating humans and, furthermore, none of the other natural penicillins (F, K, N, X, O, U1 or U6) are currently in clinical use. Antimicrobial resistance can be acquired from other microbes through swapping genes in a process termed horizontal gene transfer. This means that once a gene for resistance to an antibiotic appears in a microbial community, it can then spread to other microbes in the community, potentially moving from a non disease causing microbe to a disease causing microbe. This process is heavily driven by the natural selection processes that happen during antibiotic use or misuse. Over time, most of the strains of bacteria and infections present will be the type resistant to the antimicrobial agent being used to treat them, making this agent now ineffective to defeat most microbes. With the increased use of antimicrobial agents, there is a speeding up of this natural process.

Самолечение

В 89% стран антибиотики могут быть назначены только врачом и отпущены в аптеке. Самолечение определяется как "прием лекарственных средств по собственной инициативе или по предложению лица, не являющегося сертифицированным медицинским работником", и оно признано одной из основных причин развития антимикробной устойчивости. Самолечение антибиотиками – это ненадлежащий способ их применения, но распространенная практика в странах с ограниченными ресурсами. Эта практика подвергает людей риску заражения бактериями, выработавшими антимикробную устойчивость. Многие прибегают к этому из-за необходимости, когда доступ к врачу затруднен из-за карантинных мер и закрытия врачебных кабинетов, или когда у пациентов недостаточно времени или средств для посещения врача, имеющего право выписывать лекарства. Такой повышенный доступ облегчает получение антимикробных препаратов, примером чего является Индия, где в штате Пенджаб 73% населения лечат незначительные проблемы со здоровьем и хронические заболевания самостоятельно. Также важны вопросы широкой микробной устойчивости и понимание того, когда следует обращаться за медицинской помощью, если инфекция не проходит. Для определения уровня знаний и представлений общественности об антимикробной устойчивости был проведен анализ 3537 статей, опубликованных в Европе, Азии и Северной Америке. Из 55 225 человек, участвовавших в опросах, представленных в этих статьях, 70% ранее слышали об антимикробной устойчивости, но 88% из них полагали, что это относится к каким-то физическим изменениям в организме человека. Другое исследование, проведенное в отделении интенсивной терапии крупной больницы во Франции, показало, что от 30% до 60% назначенных антибиотиков были необоснованными. Такое нерациональное использование антимикробных препаратов способствует развитию антимикробной устойчивости, позволяя бактериям приобретать генетические изменения, приводящие к устойчивости. Согласно исследованию, проведенному в США с целью оценки отношения и знаний врачей об антимикробной устойчивости в амбулаторных условиях, только 63% опрошенных признали антимикробную устойчивость проблемой в своей практике, в то время как 23% считали агрессивное назначение антибиотиков необходимым для предотвращения неадекватной медицинской помощи. Это демонстрирует, что большинство врачей недооценивают влияние своих назначений на антимикробную устойчивость в целом. Также это подтверждает, что некоторые врачи могут быть излишне осторожны и назначать антибиотики по медицинским или юридическим причинам, даже когда клинические показания к их применению не всегда подтверждены. Это может привести к необоснованному использованию антимикробных препаратов, ситуация, которая могла усугубиться во время пандемии COVID-19. Исследования показали, что распространенные заблуждения об эффективности и необходимости антибиотиков при лечении распространенных легких заболеваний способствуют их чрезмерному использованию. Важным аспектом обсуждения использования антибиотиков является ветеринарная медицина. Ветеринарный контроль обязателен по закону для всех антибиотиков, имеющих медицинское значение. Ветеринарные врачи используют фармакокинетико-фармакодинамическую модель (ФК/ФД) для обеспечения доставки правильной дозы препарата в нужное место и в нужное время.

In 89% of countries, antibiotics can only be prescribed by a doctor and supplied by a pharmacy. Self medication by consumers is defined as "the taking of medicines on one's own initiative or on another person's suggestion, who is not a certified medical professional", and it has been identified as one of the primary reasons for the evolution of antimicrobial resistance. Self medication with antibiotics is an unsuitable way of using them but a common practice in resource constrained countries. The practice exposes individuals to the risk of bacteria that have developed antimicrobial resistance. Many people resort to this out of necessity, when access to a physician is unavailable due to lockdowns and GP surgery closures, or when the patients have a limited amount of time or money to see a prescribing doctor. This increased access makes it extremely easy to obtain antimicrobials and an example is India, where in the state of Punjab 73% of the population resorted to treating their minor health issues and chronic illnesses through self medication. and, secondly, broad microbial resistance and when to seek medical care if the infection is not clearing. In order to determine the public's knowledge and preconceived notions on antibiotic resistance, a screening of 3,537 articles published in Europe, Asia, and North America was done. Of the 55,225 total people surveyed in the articles, 70% had heard of antibiotic resistance previously, but 88% of those people thought it referred to some type of physical change in the human body. Another study in an intensive care unit in a major hospital in France has shown that 30% to 60% of prescribed antibiotics were unnecessary. These inappropriate uses of antimicrobial agents promote the evolution of antimicrobial resistance by supporting the bacteria in developing genetic alterations that lead to resistance. According to research conducted in the US that aimed to evaluate physicians' attitudes and knowledge on antimicrobial resistance in ambulatory settings, only 63% of those surveyed reported antibiotic resistance as a problem in their local practices, while 23% reported the aggressive prescription of antibiotics as necessary to avoid failing to provide adequate care. This demonstrates how a majority of doctors underestimate the impact that their own prescribing habits have on antimicrobial resistance as a whole. It also confirms that some physicians may be overly cautious and prescribe antibiotics for both medical or legal reasons, even when clinical indications for use of these medications are not always confirmed. This can lead to unnecessary antimicrobial use, a pattern which may have worsened during the COVID 19 pandemic. Studies have shown that common misconceptions about the effectiveness and necessity of antibiotics to treat common mild illnesses contribute to their overuse. Important to the conversation of antibiotic use is the veterinary medical system. Veterinary oversight is required by law for all medically important antibiotics. Veterinarians use the Pharmacokinetic/pharmacodynamic model (PK/PD) approach to ensuring that the correct dose of the drug is delivered to the correct place at the correct timing.

Пандемии, дезинфицирующие средства и системы здравоохранения

Увеличение использования антибиотиков в первые волны пандемии COVID-19 может усугубить эту глобальную проблему в области здравоохранения. Более того, нагрузка на некоторые системы здравоохранения во время пандемии может способствовать распространению инфекций, устойчивых к антибиотикам. С другой стороны, "усиление гигиены рук, сокращение международных поездок и уменьшение числа плановых госпитализаций могли снизить отбор и распространение патогенов, устойчивых к противомикробным препаратам, в краткосрочной перспективе" во время пандемии COVID-19. Использование дезинфицирующих средств, таких как спиртосодержащие антисептики для рук и антисептическое мытье рук, также может потенциально способствовать развитию устойчивости к противомикробным препаратам. Интенсивное использование дезинфицирующих средств может приводить к мутациям, вызывающим устойчивость к противомикробным препаратам.

Загрязнение окружающей среды

Неочищенные сточные воды фармацевтических производств, больниц и клиник, а также неправильная утилизация неиспользованных или просроченных лекарственных средств могут подвергать микроорганизмы в окружающей среде воздействию антибиотиков и способствовать развитию устойчивости к ним.

Животноводство

Кризис устойчивости к противомикробным препаратам также распространяется на пищевую промышленность, в частности, на животных, используемых для производства продуктов питания. С постоянно растущим населением мира существует непрерывное давление для интенсификации производства во многих сельскохозяйственных секторах, включая производство мяса как источника белка. Антибиотики добавляют в корм животным в качестве стимуляторов роста и в качестве профилактической меры для снижения вероятности возникновения инфекций. Фермеры обычно используют антибиотики в кормах для животных, чтобы улучшить темпы роста и предотвратить инфекции. Однако это нелогично, поскольку антибиотики предназначены для лечения, а не для профилактики инфекций. 80% антибиотиков, используемых в США, применяются в сельском хозяйстве, и около 70% из них имеют медицинское значение. Чрезмерное использование антибиотиков даёт бактериям время для адаптации, что требует применения более высоких доз или даже более сильных антибиотиков для борьбы с инфекцией. Хотя антибиотики для стимуляции роста были запрещены во всем ЕС в 2006 году, в 40 странах мира по-прежнему используют антибиотики для этой цели. Это может привести к передаче устойчивых штаммов бактерий в продукты питания, потребляемые человеком, вызывая потенциально смертельное распространение заболеваний. Несмотря на то, что использование антибиотиков в качестве стимуляторов роста действительно приводит к увеличению выхода продукции и улучшению качества мясных продуктов, это серьезная проблема, которую необходимо уменьшить для предотвращения устойчивости к противомикробным препаратам. Хотя доказательства, связывающие использование противомикробных препаратов у животных с развитием устойчивости к ним, ограничены, Консультативная группа Всемирной организации здравоохранения по интегрированному надзору за устойчивостью к противомикробным препаратам настоятельно рекомендовала сократить использование медицински значимых противомикробных препаратов у животных. Кроме того, Консультативная группа заявила, что использование таких противомикробных препаратов должно быть прямо запрещено как для стимуляции роста, так и для профилактики заболеваний у животных, используемых в пищевой промышленности. В Соединенных Штатах Директива о ветеринарных кормах вступила в силу в 2017 году, согласно которой для использования любых медицински значимых антибиотиков в кормах или воде для сельскохозяйственных животных требуется директива ветеринарного назначения (VFD) или рецепт.

The antimicrobial resistance crisis also extends to the food industry, specifically with food producing animals. With an ever increasing human population, there is constant pressure to intensify productivity in many agricultural sectors, including the production of meat as a source of protein. Antibiotics are fed to livestock to act as growth supplements, and a preventive measure to decrease the likelihood of infections. Farmers typically use antibiotics in animal feed to improve growth rates and prevent infections. However, this is illogical as antibiotics are used to treat infections and not prevent infections. 80% of antibiotic use in the U. S. is for agricultural purposes and about 70% of these are medically important. Overusing antibiotics gives the bacteria time to adapt leaving higher doses or even stronger antibiotics needed to combat the infection. Though antibiotics for growth promotion were banned throughout the EU in 2006, 40 countries worldwide still use antibiotics to promote growth. This can result in the transfer of resistant bacterial strains into the food that humans eat, causing potentially fatal transfer of disease. While the practice of using antibiotics as growth promoters does result in better yields and meat products, it is a major issue and needs to be decreased in order to prevent antimicrobial resistance. Though the evidence linking antimicrobial usage in livestock to antimicrobial resistance is limited, the World Health Organization Advisory Group on Integrated Surveillance of Antimicrobial Resistance strongly recommended the reduction of use of medically important antimicrobials in livestock. Additionally, the Advisory Group stated that such antimicrobials should be expressly prohibited for both growth promotion and disease prevention in food producing animals. In the United states the Veterinary Feed Directive went into practice in 2017 dictating that All medically important antibiotics to be used in feed or water for food animal species require a veterinary feed directive (VFD) or a prescription.

Пестициды

Большинство пестицидов защищают сельскохозяйственные культуры от насекомых и растений, но в некоторых случаях антимикробные пестициды используются для защиты от различных микроорганизмов, таких как бактерии, вирусы, грибки, водоросли и простейшие. Чрезмерное использование многих пестицидов в стремлении к более высокому урожаю привело к тому, что многие из этих микробов выработали устойчивость к этим антимикробным средствам. В настоящее время в Агентстве по охране окружающей среды США (EPA) зарегистрировано более 4000 антимикробных пестицидов, которые продаются на рынке, что свидетельствует о широком распространении этих средств. По оценкам, с каждым приемом пищи человек потребляет 0,3 г пестицидов, поскольку 90% всех пестицидов используется в сельском хозяйстве. Большинство этих продуктов применяются для предотвращения распространения инфекционных заболеваний и, как следствие, для защиты здоровья населения. Однако, из общего количества используемых пестицидов, по оценкам, менее 0,1% этих антимикробных агентов достигают своей цели. Это означает, что более 99% всех используемых пестицидов остаются доступными для загрязнения других ресурсов. В почве, воздухе и воде эти антимикробные агенты способны распространяться, контактируя с большим количеством микроорганизмов и способствуя развитию у них механизмов толерантности и дальнейшей устойчивости к пестицидам. Использование противогрибковых азоловых пестицидов, вызывающих устойчивость к азолам в окружающей среде, связано с появлением случаев устойчивости к азолам в клинической практике. Те же проблемы возникают и с новыми классами противогрибковых препаратов (например, ортомидами), которые вновь используются как в клинической практике, так и в сельском хозяйстве.

Передача генов древних микроорганизмов

[[Файл:Perron 2015 резистентность вечной мерзлоты к антибиотикам. png|thumb|Древние бактерии, обнаруженные в вечной мерзлоте, обладают широким спектром генов, обеспечивающих устойчивость к некоторым из наиболее распространенных классов антимикробных препаратов (красный цвет). Однако их устойчивость, как правило, ниже, чем у современных бактерий из той же местности (черный цвет). В последние десятилетия вечная мерзлота быстро оттаивает из-за изменения климата. Холод сохраняет любую органическую материю внутри вечной мерзлоты, и микроорганизмы могут возобновить свою жизнедеятельность после оттаивания. Хотя некоторые известные патогены, такие как вирус гриппа, оспа или бактерии, вызывающие пневмонию, не выжили при преднамеренных попытках их оживления, другие микроорганизмы, адаптированные к холоду, такие как сибирская язва, а также несколько древних вирусов растений и амеб, успешно пережили длительное оттаивание. Некоторые ученые утверждают, что неспособность известных возбудителей инфекционных заболеваний выживать при замораживании и оттаивании делает эту угрозу маловероятной. Вместо этого высказываются предположения, что при взаимодействии современных патогенных бактерий с древними, последние могут посредством горизонтального переноса генов приобрести генетические последовательности, связанные с устойчивостью к антимикробным препаратам, что усугубит и без того сложную проблему. К антибиотикам, к которым бактерии вечной мерзлоты проявили хотя бы некоторую устойчивость, относятся хлорамфеникол, стрептомицин, канамицин, гентамицин, тетрациклин, спектиномицин и неомицин. Однако другие исследования показывают, что уровень устойчивости древних бактерий к современным антибиотикам остается ниже, чем у современных бактерий из активного слоя оттаявшей почвы над ними, что может означать, что этот риск "не выше", чем от любой другой почвы.

Длительность применения противомикробных препаратов

Отсрочка или минимизация использования антибиотиков при определенных состояниях может способствовать безопасному снижению их применения. Продолжительность антимикробной терапии должна определяться характером инфекции и другими сопутствующими заболеваниями пациента.

Мониторинг и картографирование

Существует несколько национальных и международных программ мониторинга угроз, связанных с лекарственной устойчивостью, включая устойчивый к метициллину Staphylococcus aureus (MRSA), устойчивый к ванкомицину S. aureus (VRSA), продуцирующие расширенного спектра бета-лактамазы (ESBL) энтеробактерии, устойчивый к ванкомицину Enterococcus (VRE) и мультирезистентный Acinetobacter baumannii (MRAB). ResistanceOpen – это глобальная онлайн-карта антимикробной устойчивости, разработанная HealthMap, которая отображает агрегированные данные об антимикробной устойчивости из общедоступных и предоставленных пользователями источников. Веб-сайт может отображать данные в радиусе 25 миль (40 км) от указанного местоположения. Пользователи могут отправлять данные из антибиограмм отдельных больниц или лабораторий. Данные по Европе поступают из EARS Net (Европейская сеть наблюдения за антимикробной устойчивостью), являющейся частью ECDC. ResistanceMap – это веб-сайт Центра динамики, экономики и политики заболеваний, предоставляющий данные об антимикробной устойчивости на глобальном уровне. В отличие от этого, национальных и международных программ мониторинга устойчивости к противогрибковым препаратам недостаточно. Программа рационального использования антимикробных препаратов также обеспечит фармацевтов знаниями для обучения пациентов тому, что антибиотики неэффективны против вирусов, например. Чрезмерное использование антимикробных препаратов стало одним из основных факторов, способствующих развитию антимикробной устойчивости. С начала эры антимикробных препаратов они использовались для лечения широкого спектра инфекционных заболеваний. Злоупотребление антимикробными препаратами стало основной причиной роста уровня антимикробной устойчивости. Основная проблема заключается в том, что врачи готовы назначать антимикробные препараты недостаточно информированным пациентам, которые верят, что они могут вылечить практически все заболевания, включая вирусные инфекции, такие как простуда. В анализе назначений лекарств 36% пациентов с простудой или инфекцией верхних дыхательных путей (обычно вирусного происхождения) получили рецепты на антибиотики. Эти назначения не принесли никакой пользы, кроме увеличения риска дальнейшей эволюции антибиотикорезистентных бактерий. Использование антимикробных препаратов без рецепта – еще один фактор, способствующий чрезмерному использованию антибиотиков для самолечения таких заболеваний, как простуда, кашель, лихорадка и дизентерия, что приводит к эпидемии антибиотикорезистентности в таких странах, как Бангладеш, и создает риск ее распространения по всему миру. Внедрение строгого контроля за использованием антибиотиков в амбулаторных условиях для снижения необоснованных назначений может уменьшить возникающую бактериальную устойчивость. Руководство ВОЗ AWaRe (Access, Watch, Reserve) и справочник по антибиотикам были разработаны для определения выбора антибиотиков для 30 наиболее распространенных инфекций у взрослых и детей, чтобы уменьшить необоснованные назначения в первичном звене и больницах. Антибиотики узкого спектра предпочтительнее из-за их более низкого потенциала развития устойчивости, а антибиотики широкого спектра рекомендуются только пациентам с более тяжелыми симптомами. Некоторые антибиотики с большей вероятностью способствуют развитию устойчивости, поэтому они зарезервированы в справочнике AWaRe.

There are multiple national and international monitoring programs for drug resistant threats, including methicillin resistant Staphylococcus aureus (MRSA), vancomycin resistant S. aureus (VRSA), extended spectrum beta lactamase (ESBL) producing Enterobacterales, vancomycin resistant Enterococcus (VRE), and multidrug resistant Acinetobacter baumannii (MRAB). ResistanceOpen is an online global map of antimicrobial resistance developed by HealthMap which displays aggregated data on antimicrobial resistance from publicly available and user submitted data. The website can display data for a 25 mile (40 km) radius from a location. Users may submit data from antibiograms for individual hospitals or laboratories. European data is from the EARS Net (European Antimicrobial Resistance Surveillance Network), part of the ECDC. ResistanceMap is a website by the Center for Disease Dynamics, Economics & Policy and provides data on antimicrobial resistance on a global level. By comparison there is a lack of national and international monitoring programs for antifungal resistance. The antimicrobial stewardship program will also provide pharmacists with the knowledge to educate patients that antibiotics will not work for a virus for example. Excessive antimicrobial use has become one of the top contributors to the evolution of antimicrobial resistance. Since the beginning of the antimicrobial era, antimicrobials have been used to treat a wide range of infectious diseases. Overuse of antimicrobials has become the primary cause of rising levels of antimicrobial resistance. The main problem is that doctors are willing to prescribe antimicrobials to ill informed individuals who believe that antimicrobials can cure nearly all illnesses, including viral infections like the common cold. In an analysis of drug prescriptions, 36% of individuals with a cold or an upper respiratory infection (both usually viral in origin) were given prescriptions for antibiotics. These prescriptions accomplished nothing other than increasing the risk of further evolution of antibiotic resistant bacteria. Using antimicrobials without prescription is another driving force leading to the overuse of antibiotics to self treat diseases like the common cold, cough, fever, and dysentery resulting in an epidemic of antibiotic resistance in countries like Bangladesh, risking its spread around the globe. Introducing strict antibiotic stewardship in the outpatient setting to reduce inappropriate prescribing of antibiotics may reduce the emerging bacterial resistance. The WHO AWaRe (Access, Watch, Reserve) guidance and antibiotic book has been introduced to guide antibiotic choice for the 30 most common infections in adults and children to reduce inappropriate prescribing in primary care and hospitals. Narrow spectrum antibiotics are preferred due to their lower resistance potential and broad spectrum antibiotics are only recommended for people with more severe symptoms. Some antibiotics are more likely to confer resistance, so are kept as reserve antibiotics in the AWaRe book.

На уровне больницы

Команды по антимикробной терапии в больницах способствуют оптимальному использованию антимикробных препаратов. Целью антимикробной терапии является помощь врачам в выборе наиболее подходящего препарата в правильной дозировке и на оптимальный срок лечения, а также предотвращение нерационального использования и минимизация развития устойчивости к антибиотикам. Внедрение мер по антимикробной терапии может сократить продолжительность госпитализации в среднем более чем на один день, не повышая при этом риск летального исхода.

На уровне первичной медико-санитарной помощи

Учитывая объем медицинской помощи, оказываемой в первичном звене (общей практике), недавние стратегии были направлены на сокращение необоснованного назначения антимикробных препаратов в этой сфере. Простые вмешательства, такие как предоставление письменной информации, объясняющей, когда прием антибиотиков не требуется, например, при распространенных инфекциях верхних дыхательных путей, показали свою эффективность в снижении частоты их назначения. Также доступны различные инструменты, помогающие специалистам определить необходимость назначения антимикробных препаратов. Ожидания родителей, продиктованные заботой о здоровье детей, могут влиять на то, как часто детям назначаются антибиотики. Родители часто полагаются на мнение и успокоение своего врача. Однако недостаток информации, изложенной простым языком, и нехватка времени для консультаций негативно сказываются на этих отношениях. Фактически, родители часто опираются на прошлый опыт и свои представления, а не на заверения врача. Достаточное время для консультаций и предоставление информации на понятном языке могут помочь родителям принимать взвешенные решения и избегать ненужного использования антибиотиков. Врач должен строго соблюдать пять принципов назначения лекарств: правильному пациенту, правильный препарат, в правильной дозе, правильным путем и в правильное время. При необходимости перед началом лечения следует брать микробиологические образцы для посева и определения чувствительности, а лечение корректировать на основании результатов анализа чувствительности. Медицинские работники и фармацевты могут помочь в борьбе с антибиотикорезистентностью, улучшая профилактику и контроль инфекций, назначая и отпуская антибиотики только при реальной необходимости, а также назначая и отпуская подходящие антибиотики для лечения заболевания. CDC рекомендует придерживаться этих правил, чтобы избежать негативных побочных эффектов и защитить общество от распространения бактерий, устойчивых к лекарственным препаратам.

Примеры стран

В Нидерландах самый низкий уровень назначения антибиотиков среди стран ОЭСР – 11,4 определённых суточных доз (DDD) на 1000 человек в день в 2011 году. Определенная суточная доза (DDD) – это статистический показатель потребления лекарственных средств, установленный Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ). Германия и Швеция также демонстрируют более низкие показатели назначения, при этом в Швеции наблюдается тенденция к снижению с 2007 года. В Греции, Франции и Бельгии высокие показатели назначения антибиотиков – более 28 DDD.

Вода, санитария, гигиена

Контроль инфекционных заболеваний посредством улучшения инфраструктуры водоснабжения, санитарии и гигиены (WASH) должен быть включен в программу борьбы с устойчивостью к противомикробным препаратам (AMR). "Межведомственная координационная группа по устойчивости к противомикробным препаратам" заявила в 2018 году, что "распространение патогенов через небезопасную воду приводит к высокой заболеваемости желудочно-кишечными инфекциями, что еще больше повышает потребность в антибиотикотерапии". Это особенно актуально для развивающихся стран, где распространение инфекционных заболеваний, вызванных недостаточными стандартами WASH, является одним из основных факторов, определяющих спрос на антибиотики. Растущее использование антибиотиков в сочетании с сохраняющимся высоким уровнем инфекционных заболеваний привело к опасной ситуации, когда зависимость от противомикробных препаратов возрастает, а эффективность лекарственных средств снижается. Повышение соблюдения правил гигиены рук медицинским персоналом приводит к снижению частоты выявления устойчивых микроорганизмов. Инфраструктура водоснабжения и санитарии в медицинских учреждениях обеспечивает значительные дополнительные преимущества в борьбе с AMR, и инвестиции в эту область должны быть увеличены.

Очистка промышленных сточных вод

Производителям противомикробных препаратов необходимо улучшить очистку своих сточных вод (путем использования промышленных процессов очистки сточных вод) для снижения попадания остатков в окружающую среду. По этой причине в данных практиках используются только противомикробные препараты, признанные "не имеющими клинического значения". В отличие от устойчивости к антибактериальным препаратам, устойчивость к противогрибковым препаратам может быть обусловлена земледелием, и в настоящее время отсутствует регулирование использования схожих классов противогрибковых препаратов в сельском хозяйстве и клинической практике. Возможность совместного отбора устойчивости к антимикробным препаратам на протяжении всей пищевой цепи может иметь серьезные последствия для здоровья человека.

Европа

В 1997 году министры здравоохранения Европейского Союза проголосовали за запрет авопарцина и четырех дополнительных антибиотиков, используемых для стимуляции роста животных, который вступил в силу в 1999 году. В 2006 году вступил в силу запрет на использование антибиотиков в европейских кормах, за исключением двух антибиотиков, разрешенных в кормах для птицы. В Скандинавии имеются данные о том, что запрет привел к снижению распространенности устойчивости к антибиотикам в (безопасных) популяциях бактерий животных. По состоянию на 2004 год, несколько европейских стран зафиксировали снижение устойчивости к противомикробным препаратам у людей благодаря ограничению использования этих препаратов в сельском хозяйстве и пищевой промышленности, не ставя под угрозу здоровье животных или экономические издержки.

Соединенные Штаты

Министерство сельского хозяйства США (USDA) и Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) собирают данные об использовании антибиотиков у людей и в меньшей степени – у животных. Около 80% антибиотиков, используемых в США, предназначены для сельского хозяйства, и около 70% из них имеют значение для медицины. Это вызывает серьезную обеспокоенность в связи с кризисом антибиотикорезистентности в США и необходимость усиленного мониторинга ситуации. FDA впервые в 1977 году установило наличие доказательств возникновения устойчивых к антибиотикам бактериальных штаммов у сельскохозяйственных животных. Несмотря на это, долгое время сохранялась практика разрешения продажи антибиотиков (включая пенициллин и другие препараты) без рецепта владельцам животных для самостоятельного применения. В 2000 году FDA объявило о намерении отозвать одобрение использования фторхинолонов в птицеводстве из-за убедительных доказательств связи между этим и появлением у людей инфекций, вызванных Кампилобактериями, устойчивыми к фторхинолонам. Юридические иски со стороны пищевой, животноводческой и фармацевтической отраслей отложили окончательное решение до 2006 года. С 2007 года использование фторхинолонов вне инструкции запрещено в отношении сельскохозяйственных животных в США. Однако они по-прежнему широко применяются для лечения домашних и экзотических животных.

Глобальные планы действий и повышение осведомленности

Растущая взаимосвязанность мира и тот факт, что новые классы антибиотиков не разрабатывались и не одобрялись более 25 лет, подчеркивают масштаб проблемы антимикробной устойчивости как глобального вызова в области здравоохранения. Глобальный план действий по борьбе с растущей проблемой устойчивости к антибиотикам и другим противомикробным препаратам был одобрен на 68-й Всемирной ассамблее здравоохранения в мае 2015 года. Одной из ключевых целей плана является повышение осведомленности и понимания антимикробной устойчивости посредством эффективной коммуникации, образования и обучения. Этот глобальный план действий, разработанный Всемирной организацией здравоохранения, был создан для борьбы с проблемой антимикробной устойчивости и разработан на основе рекомендаций стран и ключевых заинтересованных сторон. Глобальный план действий ВОЗ состоит из пяти ключевых целей, для достижения которых могут использоваться различные подходы, и отражает объединение усилий стран для решения серьезной проблемы, которая может иметь последствия для здоровья в будущем. Для широкой общественности создаются видеоролики с целью привлечения внимания и повышения осведомленности. В октябре 2017 года Министерство здравоохранения Ирландии опубликовало Национальный план действий по борьбе с антимикробной устойчивостью. Стратегия по контролю антимикробной устойчивости в Ирландии (SARI), запущенная в 2001 году, разработала Руководство по рациональному использованию антимикробных препаратов в больницах Ирландии совместно с Центром надзора за охраной здоровья, которое было опубликовано в 2009 году. После публикации руководства была запущена общественная информационная кампания «Действия по антибиотикам», чтобы подчеркнуть необходимость изменения практики назначения антибиотиков. Несмотря на это, назначение антибиотиков остается высоким, и наблюдается значительная вариативность в соблюдении рекомендаций. Соединенное Королевство опубликовало 20-летнее видение в отношении антимикробной устойчивости, в котором определена цель сдерживания и контроля АМР к 2040 году. Это видение дополняется 5-летним планом действий, реализуемым с 2019 по 2024 год, который опирается на предыдущий план действий (2013–2018 годы).

Вирусы

Для лечения некоторых вирусных инфекций используются специфические противовирусные препараты. Эти препараты предотвращают размножение вирусов, подавляя ключевые стадии цикла репликации вируса в инфицированных клетках. Антивирусные препараты применяются для лечения ВИЧ, гепатита B, гепатита C, гриппа, герпесвирусов, включая вирус ветряной оспы и опоясывающего лишая (varicella zoster virus), цитомегаловирус и вирус Эпштейна-Барр. Для каждого вируса некоторые штаммы становятся устойчивыми к используемым препаратам. Антивирусные препараты обычно воздействуют на ключевые компоненты вирусного размножения; например, озельтамивир воздействует на нейраминидазу вируса гриппа, а аналоги гуанозина ингибируют вирусную ДНК-полимеразу. Устойчивость к противовирусным препаратам возникает вследствие мутаций в генах, кодирующих белковые мишени препаратов. Устойчивость к противовирусным препаратам при ВИЧ-инфекции представляет серьезную проблему, и даже появились штаммы, устойчивые ко многим препаратам. Один из источников устойчивости заключается в том, что многие современные препараты для лечения ВИЧ, включая НРТИ и ННРТИ, нацелены на обратную транскриптазу; однако обратная транскриптаза ВИЧ-1 обладает высокой частотой ошибок, что приводит к быстрому возникновению мутаций, обеспечивающих устойчивость. Устойчивые штаммы ВИЧ быстро появляются при использовании только одного противовирусного препарата. Применение трех или более препаратов в комбинации, известной как комбинированная терапия, помогает контролировать эту проблему, но из-за продолжающегося появления штаммов ВИЧ, устойчивых к лекарствам, необходимы новые препараты.

Грибки

Инфекции, вызываемые грибами, являются причиной высокой заболеваемости и смертности у людей с ослабленным иммунитетом, таких как пациенты с ВИЧ/СПИДом, туберкулезом или получающие химиотерапию. Большинство этих инфекций вызывают грибы рода Candida, Cryptococcus neoformans и Aspergillus fumigatus, и у всех из них развивается устойчивость к противогрибковым препаратам. Устойчивость грибов к множеству лекарственных средств растет из-за широкого применения противогрибковых препаратов для лечения инфекций у людей с иммунодефицитом, а также использования некоторых противогрибковых средств в сельском хозяйстве. Заболевания, вызванные устойчивыми к противогрибковым препаратам грибами, связаны с повышенной смертностью. Некоторые грибы (например, Candida krusei) проявляют врожденную устойчивость к определенным противогрибковым препаратам или классам, в то время как другие виды приобретают устойчивость под воздействием внешних факторов. Устойчивость к противогрибковым препаратам – это проблема, требующая комплексного подхода, обусловленная множеством внешних факторов, включая широкое использование фунгицидов, чрезмерное применение клинических противогрибковых препаратов, изменения окружающей среды и факторы, связанные с организмом хозяина. Выявление устойчивости к противогрибковым препаратам затруднено из-за ограниченности классической диагностики инфекций, когда отсутствует возможность проведения культивирования и, следовательно, тестирования на чувствительность. Малярийные паразиты, устойчивые к доступным в настоящее время препаратам, распространены, что стимулировало усилия по разработке новых лекарственных средств. Также сообщается о развитии устойчивости к недавно разработанным препаратам, таким как артемизинин. Проблема лекарственной устойчивости малярии привела к активизации разработок вакцин. Трипаносомы – это паразитические простейшие, вызывающие африканский трипаносомоз и болезнь Шагаса (американский трипаносомоз). Вакцин для профилактики этих инфекций не существует, поэтому для лечения используются такие препараты, как пентамидин и сурамин, бензнидазол и нифуртимокс. Эти препараты эффективны, но зафиксированы случаи инфекций, вызванных устойчивыми паразитами.

Глобальные и геномные данные

[[Файл:Глобальная резистома, основанная на мониторинге сточных вод. webp|thumb|Глобальная 'резистома', основанная на мониторинге сточных вод. ВОЗ предоставляет отчеты Глобальной системы наблюдения за устойчивостью к противомикробным препаратам и их применению (GLASS), которые обобщают ежегодные данные (например, за 2020 год) о международной устойчивости к противомикробным препаратам, включая интерактивную информационную панель.

Великобритания

По данным Public Health England, общее число инфекций, устойчивых к антибиотикам, в Англии увеличилось на 9% – с 55 812 в 2017 году до 60 788 в 2018 году, при этом потребление антибиотиков снизилось на 9% – с 20,0 до 18,2 определенных суточных доз на 1000 жителей в день в период с 2014 по 2018 год.

Соединенные Штаты

По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний, зарегистрировано более 2,8 миллиона случаев устойчивости к антибиотикам. Однако в 2019 году общее число смертей от инфекций, устойчивых к антибиотикам, снизилось на 18%, а смертность в больницах – на 30%. Пандемия COVID-19 привела к сворачиванию значительной части прогресса в снижении последствий устойчивости к антибиотикам, что повлекло за собой увеличение использования антибиотиков, рост числа устойчивых инфекций и сокращение данных о профилактических мерах. В 2020 году число внутрибольничных инфекций и смертей увеличилось на 15%, а по 4 из 6 типов инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи, были зафиксированы значительно более высокие показатели заболеваемости.

История

С 1950-х по 1970-е годы был золотой век открытий антибиотиков, когда было обнаружено множество новых классов антибиотиков для лечения ранее неизлечимых заболеваний, таких как туберкулез и сифилис. Однако с тех пор открытие новых классов антибиотиков практически прекратилось, что представляет собой особенно серьезную проблему, учитывая устойчивость бактерий, проявляющуюся со временем, и продолжающееся нерациональное и чрезмерное использование антибиотиков в лечении. Феномен антибиотикорезистентности, вызванный чрезмерным использованием антибиотиков, был предсказан еще в 1945 году Александром Флемингом, который говорил: "Может наступить время, когда пенициллин будет свободно продаваться в магазинах. Тогда возникнет опасность, что некомпетентный человек может легко назначить себе недостаточную дозу и, подвергая свои микробы нелетальным концентрациям препарата, сделает их устойчивыми". Без разработки новых и более эффективных антибиотиков вполне реальной становится эпоха, когда обычные инфекции и даже незначительные травмы могут привести к летальному исходу, а сложные процедуры, такие как хирургия и химиотерапия, станут слишком рискованными. Антибиотикорезистентность может привести к эпидемиям огромного масштаба, если не будут приняты профилактические меры. В настоящее время антибиотикорезистентность приводит к увеличению продолжительности госпитализации, росту медицинских расходов и повышению смертности. В ряде стран рассматриваются или внедряются модели оплаты новых антимикробных препаратов, основанные на их ценности, а не на объеме продаж. Это открывает возможность оплачивать ценные новые лекарства, даже если они предназначены для лечения относительно редких инфекций, устойчивых к лекарственным препаратам.

Правовые рамки

Некоторые исследователи в области глобального здравоохранения утверждают, что для предотвращения и контроля антибиотикорезистентности необходима глобальная юридическая база. Например, обязательные глобальные политики могли бы использоваться для установления стандартов применения антимикробных препаратов, регулирования рекламы антибиотиков и усиления глобальных систем эпиднадзора.

Быстрое тестирование и диагностика

right|thumb|Исследование чувствительности к антимикробным препаратам: на агаровую пластинку с растущими бактериями помещены тонкие бумажные диски, содержащие антибиотик. Бактерии не растут вокруг антибиотиков, к которым они чувствительны. Клинически сложно отличить инфекции, требующие антибиотиков, от самоограничивающихся. Для рационального использования антибиотиков и предотвращения развития и распространения антимикробной устойчивости необходимы диагностические тесты, предоставляющие клиницистам своевременные и практически применимые результаты. Острая лихорадка является распространенной причиной обращения за медицинской помощью во всем мире и основной причиной заболеваемости и смертности. В регионах со снижаемой заболеваемостью малярией многие лихорадящие пациенты получают неадекватное лечение от малярии, а при отсутствии простого диагностического теста для выявления альтернативных причин лихорадки, клиницисты предполагают, что немалярийная лихорадка, скорее всего, является бактериальной инфекцией, что приводит к нерациональному использованию антибиотиков. Многочисленные исследования показали, что использование экспресс-тестов на малярию без надежных средств для дифференциации других причин лихорадки привело к увеличению потребления антибиотиков. Исследование чувствительности к антимикробным препаратам (AST) может способствовать персонализированному подходу к лечению, помогая клиницистам назначать более эффективную и целенаправленную антимикробную терапию. В то же время, традиционное фенотипическое AST может занимать от 12 до 48 часов для получения результата из-за времени, необходимого для роста микроорганизмов в культуральной среде. Быстрое тестирование, основанное на инновациях в области молекулярной диагностики, определяется как "возможность выполнения в течение 8-часовой рабочей смены". Методы генотипической характеристики антимикробной устойчивости (AMR) все чаще используются в сочетании с алгоритмами машинного обучения в исследованиях для более точного прогнозирования фенотипической AMR на основе генотипа микроорганизма. Оптические методы, такие как фазово-контрастная микроскопия в сочетании с анализом отдельных клеток, являются еще одним мощным методом мониторинга роста бактерий. В 2017 году ученые из Швеции опубликовали метод, основанный на принципах микрофлюидики и отслеживания клеток, для мониторинга реакции бактерий на антибиотики менее чем за 30 минут общего времени манипуляций. Недавно эта платформа была усовершенствована путем объединения микрофлюидного чипа с оптическим пинцетом для выделения бактерий с измененным фенотипом непосредственно из аналитической матрицы. Быстрые диагностические методы также проходили испытания в качестве вмешательств в области рационального использования антимикробных препаратов для воздействия на факторы, способствующие развитию AMR в здравоохранении. Измерение прокальцитонина в сыворотке крови показало снижение смертности, потребления антимикробных препаратов и антимикробных побочных эффектов у пациентов с респираторными инфекциями, но влияние на AMR пока не продемонстрировано. Аналогично, точечное тестирование сыворотки крови на воспалительный биомаркер С-реактивный белок показало влияние на назначение антимикробных препаратов в этой когорте пациентов, но необходимы дальнейшие исследования для демонстрации влияния на уровень AMR. Клинические исследования для исключения бактериальных инфекций часто проводятся у пациентов с острыми респираторными инфекциями в педиатрии. В настоящее время неясно, влияет ли быстрое вирусное тестирование на использование антибиотиков у детей.

right|thumb|Antimicrobial susceptibility testing: Thin paper discs containing an antibiotic have been placed on an agar plate growing bacteria. Bacteria are not able to grow around antibiotics to which they are sensitive. Distinguishing infections requiring antibiotics from self limiting ones is clinically challenging. In order to guide appropriate use of antibiotics and prevent the evolution and spread of antimicrobial resistance, diagnostic tests that provide clinicians with timely, actionable results are needed. Acute febrile illness is a common reason for seeking medical care worldwide and a major cause of morbidity and mortality. In areas with decreasing malaria incidence, many febrile patients are inappropriately treated for malaria, and in the absence of a simple diagnostic test to identify alternative causes of fever, clinicians presume that a non malarial febrile illness is most likely a bacterial infection, leading to inappropriate use of antibiotics. Multiple studies have shown that the use of malaria rapid diagnostic tests without reliable tools to distinguish other fever causes has resulted in increased antibiotic use. Antimicrobial susceptibility testing (AST) can facilitate a precision medicine approach to treatment by helping clinicians to prescribe more effective and targeted antimicrobial therapy. At the same time with traditional phenotypic AST it can take 12 to 48 hours to obtain a result due to the time taken for organisms to grow on/in culture media. Rapid testing, possible from molecular diagnostics innovations, is defined as "being feasible within an 8 h working shift". Genotypic AMR characterisation methods are, however, being increasingly used in combination with machine learning algorithms in research to help better predict phenotypic AMR from organism genotype. Optical techniques such as phase contrast microscopy in combination with single cell analysis are another powerful method to monitor bacterial growth. In 2017, scientists from Sweden published a method that applies principles of microfluidics and cell tracking, to monitor bacterial response to antibiotics in less than 30 minutes overall manipulation time. Recently, this platform has been advanced by coupling microfluidic chip with optical tweezing in order to isolate bacteria with altered phenotype directly from the analytical matrix. Rapid diagnostic methods have also been trialled as antimicrobial stewardship interventions to influence the healthcare drivers of AMR. Serum procalcitonin measurement has been shown to reduce mortality rate, antimicrobial consumption and antimicrobial related side effects in patients with respiratory infections, but impact on AMR has not yet been demonstrated. Similarly, point of care serum testing of the inflammatory biomarker C reactive protein has been shown to influence antimicrobial prescribing rates in this patient cohort, but further research is required to demonstrate an effect on rates of AMR. Clinical investigation to rule out bacterial infections are often done for patients with pediatric acute respiratory infections. Currently it is unclear if rapid viral testing affects antibiotic use in children.

Вакцины

Микроорганизмы обычно не вырабатывают устойчивость к вакцинам, поскольку вакцины снижают распространение инфекции и воздействуют на патоген различными способами в одном и том же организме и, возможно, разными способами в разных организмах. Кроме того, существует доказательство того, что при увеличении использования вакцин количество штаммов патогенов, устойчивых к антибиотикам, уменьшается; потребность в антибиотиках естественным образом снижается, поскольку вакцины предотвращают инфекцию до ее возникновения. Однако задокументированы случаи устойчивости к вакцинам, хотя они обычно представляют меньшую проблему, чем антимикробная устойчивость. Антистафилококковые вакцины, хотя и теоретически перспективны, показали ограниченную эффективность из-за иммунологической вариабельности между видами стафилококков и ограниченной продолжительности эффективности вырабатываемых антител. Разработка и тестирование более эффективных вакцин продолжаются. В двух регистрационных клинических исследованиях оценивались кандидаты в вакцины для стратегий активной иммунизации против инфекции S. aureus. В исследовании II фазы двухвалентная вакцина из капсульных белков 5 и 8 была протестирована на 1804 пациентах, находящихся на гемодиализе с первичной фистулой или сосудистым доступом через синтетический трансплантат. Через 40 недель после вакцинации был отмечен защитный эффект против S. aureus бактериемии, но не через 54 недели после вакцинации. На основании этих результатов было проведено второе исследование, которое не показало эффективности. Компания Merck протестировала вакцину V710, нацеленную на IsdB, в рандомизированном двойном слепом исследовании у пациентов, перенесших медианную стернотомию. Исследование было прекращено после выявления более высокой частоты смертей, связанных с полиорганной недостаточностью, среди получателей V710. Пациенты, получившие вакцину и у которых развилась инфекция S. aureus, в пять раз чаще умирали, чем пациенты контрольной группы, у которых развилась инфекция S. aureus. Многие исследователи предполагают, что многоантигенная вакцина будет более эффективной, но отсутствие биомаркеров, определяющих защитный иммунитет человека, оставляет эти предложения в логической, но чисто гипотетической плоскости. Исследования показали, что бактерии, развивающие устойчивость к одной группе антибиотиков, могут стать более чувствительными к другим. Это явление можно использовать для подавления устойчивых бактерий с помощью подхода, называемого циклическим чередованием сопутствующей чувствительности, который недавно был признан важным при разработке стратегий лечения хронических инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa. Несмотря на свою перспективность, крупномасштабные клинические и экспериментальные исследования выявили ограниченные доказательства восприимчивости к циклическому применению антибиотиков в отношении различных патогенов.

Microorganisms usually do not develop resistance to vaccines because vaccines reduce the spread of the infection and target the pathogen in multiple ways in the same host and possibly in different ways between different hosts. Furthermore, if the use of vaccines increases, there is evidence that antibiotic resistant strains of pathogens will decrease; the need for antibiotics will naturally decrease as vaccines prevent infection before it occurs. However, there are well documented cases of vaccine resistance, although these are usually much less of a problem than antimicrobial resistance. While theoretically promising, antistaphylococcal vaccines have shown limited efficacy, because of immunological variation between Staphylococcus species, and the limited duration of effectiveness of the antibodies produced. Development and testing of more effective vaccines is underway. Two registrational trials have evaluated vaccine candidates in active immunization strategies against S. aureus infection. In a phase II trial, a bivalent vaccine of capsular proteins 5 & 8 was tested in 1804 hemodialysis patients with a primary fistula or synthetic graft vascular access. After 40 weeks following vaccination a protective effect was seen against S. aureus bacteremia, but not at 54 weeks following vaccination. Based on these results, a second trial was conducted which failed to show efficacy. Merck tested V710, a vaccine targeting IsdB, in a blinded randomized trial in patients undergoing median sternotomy. The trial was terminated after a higher rate of multiorgan system failure–related deaths was found in the V710 recipients. Vaccine recipients who developed S. aureus infection were five times more likely to die than control recipients who developed S. aureus infection. Numerous investigators have suggested that a multiple antigen vaccine would be more effective, but a lack of biomarkers defining human protective immunity keep these proposals in the logical, but strictly hypothetical arena. Studies have found that bacteria that evolve antibiotic resistance towards one group of antibiotic may become more sensitive to others. This phenomenon can be used to select against resistant bacteria using an approach termed collateral sensitivity cycling, which has recently been found to be relevant in developing treatment strategies for chronic infections caused by Pseudomonas aeruginosa. Despite its promise, large scale clinical and experimental studies revealed limited evidence of susceptibility to antibiotic cycling across various pathogens.

Разработка новых лекарств

С момента открытия антибиотиков исследования и разработки (R&D) позволяли своевременно создавать новые лекарственные препараты для лечения бактерий, ставших устойчивыми к более старым антибиотикам, но в 2000-х годах возникла обеспокоенность, что темпы разработки замедлились настолько, что у тяжелобольных пациентов могут исчерпаться варианты лечения. Другая проблема заключается в том, что врачи могут неохотно проводить рутинные хирургические вмешательства из-за повышенного риска развития опасных инфекций. Альтернативные методы лечения могут иметь серьезные побочные эффекты; например, антибиотики, такие как аминогликозиды (например, амикацин, гентамицин, канамицин, стрептомицин и др.), используемые для лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза и муковисцидоза, могут вызывать респираторные расстройства, потерю слуха и почечную недостаточность. Возможный кризис является результатом значительного сокращения исследований и разработок в отрасли. Недостаточные финансовые инвестиции в исследования антибиотиков усугубили ситуацию. В 2011 году Pfizer, одна из последних крупных фармацевтических компаний, занимающихся разработкой новых антибиотиков, закрыла свои основные исследовательские программы, ссылаясь на низкую доходность для акционеров по сравнению с препаратами для лечения хронических заболеваний. Однако малые и средние фармацевтические компании по-прежнему активно участвуют в исследованиях антибиотиков. В частности, помимо классических методов синтетической химии, исследователи разработали платформу комбинаторной синтетической биологии на уровне отдельных клеток с использованием высокопроизводительного скрининга для создания разнообразия новых лантипептидов. За 5–10 лет, прошедших с 2010 года, произошли значительные изменения в способах открытия и разработки новых противомикробных средств – главным образом благодаря формированию инициатив по государственно-частному финансированию. К ним относятся CARB X, которая специализируется на доклинической и ранней стадиях разработки новых антибиотиков, вакцин и средств быстрой диагностики; Novel Gram Negative Antibiotic (GNA NOW), являющаяся частью инициативы ЕС по инновационным лекарственным средствам; и Replenishing and Enabling the Pipeline for Anti-infective Resistance Impact Fund (REPAIR). Клиническая разработка на более поздних стадиях поддерживается фондом AMR Action Fund, который, в свою очередь, поддерживается несколькими инвесторами с целью разработки 24 новых противомикробных препаратов к 2030 году. Реализация этих клинических испытаний облегчается за счет национальных и международных сетей, поддерживаемых Сетью клинических исследований Национального института здравоохранения и ухода (NIHR), Европейским альянсом клинических исследований в области инфекционных заболеваний (ECRAID) и недавно созданной ADVANCE ID, являющейся клинической исследовательской сетью, базирующейся в Азии. Глобальное партнерство по исследованиям и разработкам противомикробных препаратов (GARDP) генерирует новые данные об угрозах антимикробной резистентности во всем мире, таких как неонатальный сепсис, лечение серьезных бактериальных инфекций и инфекций, передающихся половым путем, а также решает вопросы глобального доступа к новым и стратегически важным антибактериальным препаратам. Открытию и разработке новых противомикробных средств способствовали достижения в области регулирования, которые в основном осуществлялись Европейским агентством лекарственных средств (EMA) и Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA). Эти процессы все больше согласуются, хотя важные различия сохраняются, и разработчики лекарств должны готовить отдельные документы. Разработаны новые пути разработки, чтобы облегчить одобрение новых противомикробных средств, отвечающих неудовлетворенным потребностям, таких как путь для ограниченных популяций для антибактериальных и противогрибковых препаратов (LPAD). Эти новые пути необходимы из-за трудностей в своевременном проведении крупных, окончательных клинических испытаний фазы III. Некоторые экономические препятствия для разработки новых противомикробных средств были устранены с помощью инновационных схем возмещения, которые отделяют оплату за противомикробные препараты от объемов продаж. В Великобритании Национальный институт клинического совершенства (NICE) внедрил схему вознаграждения за выход на рынок, в соответствии с которой взимается годовая плата за использование стратегически важных противомикробных препаратов – цефидерокол и цефтазидим-авиабактам стали первыми препаратами, используемыми таким образом, и эта схема может служить образцом для аналогичных программ в других странах. Доступные классы противогрибковых препаратов все еще ограничены, но по состоянию на 2021 год разрабатываются новые классы противогрибковых препаратов и проходят различные стадии клинических испытаний для оценки их эффективности. Ученые начали использовать передовые вычислительные подходы с использованием суперкомпьютеров для разработки новых производных антибиотиков для борьбы с антимикробной устойчивостью.

Since the discovery of antibiotics, research and development (R&D) efforts have provided new drugs in time to treat bacteria that became resistant to older antibiotics, but in the 2000s there has been concern that development has slowed enough that seriously ill people may run out of treatment options. Another concern is that practitioners may become reluctant to perform routine surgeries because of the increased risk of harmful infection. Backup treatments can have serious side effects; for example, antibiotics like aminoglycosides (such as amikacin, gentamicin, kanamycin, streptomycin, etc.) used for the treatment of drug resistant tuberculosis and cystic fibrosis can cause respiratory disorders, deafness and kidney failure. The potential crisis at hand is the result of a marked decrease in industry research and development. Poor financial investment in antibiotic research has exacerbated the situation. In 2011, Pfizer, one of the last major pharmaceutical companies developing new antibiotics, shut down its primary research effort, citing poor shareholder returns relative to drugs for chronic illnesses. However, small and medium sized pharmaceutical companies are still active in antibiotic drug research. In particular, apart from classical synthetic chemistry methodologies, researchers have developed a combinatorial synthetic biology platform on single cell level in a high throughput screening manner to diversify novel lanthipeptides. In the 5–10 years since 2010, there has been a significant change in the ways new antimicrobial agents are discovered and developed – principally via the formation of public private funding initiatives. These include CARB X, which focuses on nonclinical and early phase development of novel antibiotics, vaccines, rapid diagnostics; Novel Gram Negative Antibiotic (GNA NOW), which is part of the EU's Innovative Medicines Initiative; and Replenishing and Enabling the Pipeline for Anti infective Resistance Impact Fund (REPAIR). Later stage clinical development is supported by the AMR Action Fund, which in turn is supported by multiple investors with the aim of developing 2 4 new antimicrobial agents by 2030. The delivery of these trials is facilitated by national and international networks supported by the Clinical Research Network of the National Institute for Health and Care Research (NIHR), European Clinical Research Alliance in Infectious Diseases (ECRAID) and the recently formed ADVANCE ID, which is a clinical research network based in Asia. The Global Antimicrobial Research and Development Partnership (GARDP) is generating new evidence for global AMR threats such as neonatal sepsis, treatment of serious bacterial infections and sexually transmitted infections as well as addressing global access to new and strategically important antibacterial drugs. The discovery and development of new antimicrobial agents has been facilitated by regulatory advances, which have been principally led by the European Medicines Agency (EMA) and the Food and Drug Administration (FDA). These processes are increasingly aligned although important differences remain and drug developers must prepare separate documents. New development pathways have been developed to help with the approval of new antimicrobial agents that address unmet needs such as the Limited Population Pathway for Antibacterial and Antifungal Drugs (LPAD). These new pathways are required because of difficulties in conducting large definitive phase III clinical trials in a timely way. Some of the economic impediments to the development of new antimicrobial agents have been addressed by innovative reimbursement schemes that delink payment of antimicrobials from volume based sales. In the UK, a market entry reward scheme has been pioneered by the National Institute for Clinical Excellence (NICE) whereby an annual subscription fee is paid for use of strategically valuable antimicrobial agents – cefiderocol and ceftazidime aviabactam are the first agents to be used in this manner and the scheme is potential blueprint for comparable programs in other countries. The available classes of antifungal drugs are still limited but as of 2021 novel classes of antifungals are being developed and are undergoing various stages of clinical trials to assess performance. Scientists have started using advanced computational approaches with supercomputers for the development of new antibiotic derivatives to deal with antimicrobial resistance.

Биоматериалы

Использование альтернатив без антибиотиков в лечении костных инфекций может способствовать снижению применения антибиотиков и, как следствие, антибиотикорезистентности.

Наноматериалы

В течение последних десятилетий наноматериалы меди и серебра продемонстрировали многообещающие свойства для разработки нового поколения антимикробных агентов.

Восстановление древних методов лечения

Как и в случае лечения малярии, где были обнаружены эффективные методы, основанные на древних рецептах, уже достигнуты определенные успехи в поиске и тестировании древних лекарственных средств и других методов лечения, действенных против бактерий, устойчивых к антимикробным препаратам.

Компьютерный надзор сообщества

Одним из ключевых инструментов, выделенных ВОЗ и другими организациями в борьбе с растущей антимикробной устойчивостью, является улучшение надзора за распространением и перемещением генов антимикробной устойчивости в различных сообществах и регионах. Недавние достижения в высокопроизводительном секвенировании ДНК, обусловленные проектом «Геном человека», позволили определять отдельные микробные гены в образце. В сочетании с доступностью баз данных известных генов антимикробной устойчивости, таких как Comprehensive Antimicrobial Resistance Database (CARD) и ResFinder, это позволяет идентифицировать все гены антимикробной устойчивости в образце – так называемый «резистом». Это позволяет определить профиль этих генов в сообществе или окружающей среде, что дает представление о том, как антимикробная устойчивость распространяется в популяции и позволяет выявлять устойчивость, вызывающую опасения. Фаготерапия имеет множество потенциальных применений в медицине, стоматологии, ветеринарии и сельском хозяйстве. Фаготерапия основана на использовании природных бактериофагов для инфицирования и лизиса бактерий в месте инфекции у хозяина. Благодаря современным достижениям в генетике и биотехнологии эти бактериофаги потенциально могут быть созданы для лечения конкретных инфекций. Фаги могут быть модифицированы с помощью биоинженерии для воздействия на бактериальные инфекции, устойчивые ко многим лекарственным препаратам, и их использование дает дополнительное преимущество – предотвращение уничтожения полезных бактерий в организме человека. Бактериофаги даже могут обладать способностью разрушать биопленки, которые многие бактерии развивают для защиты от антибиотиков, чтобы эффективно инфицировать и уничтожать бактерии. Биоинженерия может сыграть роль в создании эффективных бактериофагов. Бактериофаги используются против бактерий, устойчивых к антибиотикам, в Грузии (Институт имени Джорджа Элиявы) и в одном институте во Вроцлаве, Польша. Бактериофаги – распространенные лекарственные средства, продающиеся без рецепта в аптеках восточных стран. В Бельгии четыре пациента с тяжелыми инфекциями опорно-двигательного аппарата получали терапию бактериофагами в сочетании с антибиотиками. После однократного курса фаготерапии рецидива инфекции не наблюдалось и не было выявлено серьезных побочных эффектов, связанных с терапией.

One of the key tools identified by the WHO and others for the fight against rising antimicrobial resistance is improved surveillance of the spread and movement of AMR genes through different communities and regions. Recent advances in high throughput DNA sequencing as a result of the Human Genome Project have resulted in the ability to determine the individual microbial genes in a sample. Along with the availability of databases of known antimicrobial resistance genes, such as the Comprehensive Antimicrobial Resistance Database (CARD) and ResFinder, this allows the identification of all the antimicrobial resistance genes within the sample the so called "resistome". In doing so, a profile of these genes within a community or environment can be determined, providing insights into how antimicrobial resistance is spreading through a population and allowing for the identification of resistance that is of concern. Phage therapy has many potential applications in human medicine as well as dentistry, veterinary science, and agriculture. Phage therapy relies on the use of naturally occurring bacteriophages to infect and lyse bacteria at the site of infection in a host. Due to current advances in genetics and biotechnology these bacteriophages can possibly be manufactured to treat specific infections. Phages can be bioengineered to target multidrug resistant bacterial infections, and their use involves the added benefit of preventing the elimination of beneficial bacteria in the human body. Bacteriophages can even possess the ability to digest the biofilm that many bacteria develop that protect them from antibiotics in order to effectively infect and kill bacteria. Bioengineering can play a role in creating successful bacteriophages. Bacteriophagics are used against antibiotic resistant bacteria in Georgia (George Eliava Institute) and in one institute in Wrocław, Poland. Bacteriophage cocktails are common drugs sold over the counter in pharmacies in eastern countries. In Belgium, four patients with severe musculoskeletal infections received bacteriophage therapy with concomitant antibiotics. After a single course of phage therapy, no recurrence of infection occurred and no severe side effects related to the therapy were detected.

Журналы

16-минутный фильм о мире, где антибиотики больше не действуют. Рецензия: