Нейрофармакология: Механизмы влияния лекарств на поведение.

Введение

Нейропсихофармакология, междисциплинарная наука, связанная с психофармакологией (изучением влияния лекарственных средств на психику) и фундаментальной нейронаукой, изучает нейронные механизмы, посредством которых лекарственные средства воздействуют на поведение. Она охватывает исследования механизмов нейропатологии, фармакодинамики (действия препаратов), психических заболеваний и состояний сознания. Эти исследования проводятся на детальном уровне, включая нейротрансмиссию/активность рецепторов, биохимические процессы и нейронные цепи. Нейропсихофармакология расширяет психофармакологию, отвечая на вопросы "как" и "почему", а также рассматривает другие аспекты функционирования мозга. Соответственно, клиническое направление в этой области включает фармакологические методы лечения психиатрических (психоактивных) и неврологических (непсихоактивных) расстройств. Достижения в нейропсихофармакологии могут оказать непосредственное влияние на изучение тревожных расстройств, аффективных расстройств, психотических расстройств, дегенеративных заболеваний, расстройств пищевого поведения и нарушений сна.

История

Наркотические вещества, такие как опиум, алкоголь и определенные растения, на протяжении тысячелетий использовались людьми для облегчения страданий или изменения сознания, но до наступления современной научной эпохи знания о механизмах действия этих веществ были весьма ограничены, а большинство фармакологических знаний представляли собой скорее серию наблюдений, чем стройную модель. В первой половине XX века психология и психиатрия носили преимущественно феноменологический характер: наблюдаемые у пациентов поведенческие особенности или темы часто соотносились с ограниченным числом факторов, таких как детский опыт, наследственная предрасположенность или повреждения определенных областей мозга. Модели психической функции и дисфункции строились на основе подобных наблюдений. Фактически, бихевиористское направление в психологии полностью отказалось от изучения процессов, происходящих в мозге, рассматривая большинство психических расстройств как ошибки, подобные программным сбоям. В ту же эпоху нервная система постепенно изучалась на микроскопическом и химическом уровнях, однако практической пользы для клинических областей это не приносило, пока ряд событий после Второй мировой войны не начал объединять эти направления. Нейропсихофармакологию можно считать возникшей в начале 1950-х годов с открытием препаратов, таких как ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты, торазин и литий, которые проявили некоторую клиническую специфичность при лечении психических заболеваний, таких как депрессия и шизофрения. До этого времени эффективных методов лечения этих сложных заболеваний практически не существовало. Наиболее распространенными методами, оказывающими прямое воздействие на мозговые цепи и уровни нейротрансмиттеров, были префронтальная лоботомия и электросудорожная терапия, причем последняя проводилась без применения миорелаксантов, и оба метода часто причиняли пациентам серьезные физические и психологические травмы. Область знаний, ныне известная как нейропсихофармакология, возникла в результате роста и интеграции многих ранее изолированных дисциплин, сошедшихся в центре психиатрической медицины, и объединяет широкий круг специалистов – от психиатров до исследователей в области генетики и химии. Использование этого термина получило распространение с 1990 года, после основания ряда журналов и учреждений, таких как Венгерский колледж нейропсихофармакологии. Эта быстро развивающаяся область характеризуется определенной изменчивостью, поскольку исследовательские гипотезы часто пересматриваются на основе новых данных.

Drugs such as opium, alcohol, and certain plants have been used for millennia by humans to ease suffering or change awareness, but until the modern scientific era knowledge of how the substances actually worked was quite limited, most pharmacological knowledge being more a series of observation than a coherent model. The first half of the 20th century saw psychology and psychiatry as largely phenomenological, in that behaviors or themes which were observed in patients could often be correlated to a limited variety of factors such as childhood experience, inherited tendencies, or injury to specific brain areas. Models of mental function and dysfunction were based on such observations. Indeed, the behavioral branch of psychology dispensed altogether with what actually happened inside the brain, regarding most mental dysfunction as what could be dubbed as "software" errors. In the same era, the nervous system was progressively being studied at the microscopic and chemical level, but there was virtually no mutual benefit with clinical fields—until several developments after World War II began to bring them together. Neuropsychopharmacology may be regarded to have begun in the earlier 1950s with the discovery of drugs such as MAO inhibitors, tricyclic antidepressants, thorazine and lithium which showed some clinical specificity for mental illnesses such as depression and schizophrenia. Until that time, treatments that actually targeted these complex illnesses were practically non existent. The prominent methods which could directly affect brain circuitry and neurotransmitter levels were the prefrontal lobotomy, and electroconvulsive therapy, the latter of which was conducted without muscle relaxants and both of which often caused the patient great physical and psychological injury. The field now known as neuropsychopharmacology has resulted from the growth and extension of many previously isolated fields which have met at the core of psychiatric medicine, and engages a broad range of professionals from psychiatrists to researchers in genetics and chemistry. The use of the term has gained popularity since 1990 with the founding of several journals and institutions such as the Hungarian College of Neuropsychopharmacology. This rapidly maturing field shows some degree of flux, as research hypotheses are often restructured based on new information.

Обзор

Неявное предположение в нейропсихофармакологии относительно психологических аспектов состоит в том, что все состояния сознания, включая как нормальные, так и измененные под воздействием лекарств, а также заболевания, связанные с психическими или когнитивными нарушениями, имеют нейрохимическую основу на фундаментальном уровне и связаны с определенными нейронными цепями в центральной нервной системе на более высоком уровне. (См. также: Доктрина нейрона). Таким образом, понимание нервных клеток, или нейронов, в мозге является ключевым для понимания сознания. Считается, что лежащие в основе механизмы можно изучить с помощью современных клинических и исследовательских методов, таких как генетическая манипуляция на животных, методы визуализации, такие как функциональная магнитно-резонансная томография (фМРТ), и исследования in vitro с использованием селективных лигандов на живых культурах тканей. Это позволяет контролировать и измерять нейронную активность в ответ на различные тестовые условия. Другими важными инструментами наблюдения являются радиологические методы визуализации, такие как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) и однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ). Эти методы визуализации чрезвычайно чувствительны и могут визуализировать крошечные молекулярные концентрации порядка 10−10 М, например, концентрации при экстрастриатальном D1-рецепторе дофамина. Одной из конечных целей является разработка и создание схем лечения различных невропатологических состояний и психических расстройств. Однако, более глубокое понимание полученных знаний может дать представление об истинной природе человеческого мышления, умственных способностей, таких как обучение и память, и, возможно, о самом сознании. Прямым результатом нейропсихофармакологических исследований является база знаний, необходимая для разработки лекарств, воздействующих на очень специфические рецепторы в системе нейротрансмиттеров. Эти препараты с "гиперселективным действием" позволили бы напрямую воздействовать на конкретные участки релевантной нейронной активности, тем самым максимизируя эффективность (или, технически, потенцию) препарата в пределах клинической мишени и минимизируя побочные эффекты. Однако в некоторых случаях определенная степень фармакологической неспецифичности допустима и даже желательна, приводя к более благоприятным результатам, чем при использовании более селективного агента. Примером этого является вортиоксетин – препарат, который не является особенно селективным ингибитором обратного захвата серотонина, обладая значительной степенью модуляторной активности серотонина, но при этом продемонстрировал снижение симптомов отмены (и снижение вероятности рецидива) и значительное снижение частоты сексуальной дисфункции без потери антидепрессантной эффективности. В настоящее время создаются предпосылки для разработки нового поколения фармакологических методов лечения, которые будут повышать качество жизни с возрастающей эффективностью. Например, вопреки прежним представлениям, теперь известно, что мозг взрослого человека в определенной степени способен к нейрогенезу – изучение которого, наряду с нейротрофическими факторами, может дать надежду при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, БАС и различные виды хореи. Все белки, участвующие в нейротрансмиссии, составляют лишь небольшую часть из более чем 100 000 белков в мозге. Таким образом, существует множество белков, которые даже не участвуют напрямую в передаче сигнала, и любой из них может стать мишенью для специфической терапии. В настоящее время новые фармакологические подходы к лечению заболеваний или состояний появляются с частотой почти один в неделю.

An implicit premise in neuropsychopharmacology with regard to the psychological aspects is that all states of mind, including both normal and drug induced altered states, and diseases involving mental or cognitive dysfunction, have a neurochemical basis at the fundamental level, and certain circuit pathways in the central nervous system at a higher level. (See also: Neuron doctrine) Thus the understanding of nerve cells or neurons in the brain is central to understanding the mind. It is reasoned that the mechanisms involved can be elucidated through modern clinical and research methods such as genetic manipulation in animal subjects, imaging techniques such as functional magnetic resonance imaging (fMRI), and in vitro studies using selective binding agents on live tissue cultures. These allow neural activity to be monitored and measured in response to a variety of test conditions. Other important observational tools include radiological imaging such as positron emission tomography (PET) and single photon emission computed tomography (SPECT). These imaging techniques are extremely sensitive and can image tiny molecular concentrations on the order of 10−10 M such as found with extrastriatal D1 receptor for dopamine. One of the ultimate goals is to devise and develop prescriptions of treatment for a variety of neuropathological conditions and psychiatric disorders. More profoundly, though, the knowledge gained may provide insight into the very nature of human thought, mental abilities like learning and memory, and perhaps consciousness itself. A direct product of neuropsychopharmacological research is the knowledge base required to develop drugs which act on very specific receptors within a neurotransmitter system. These "hyperselective action" drugs would allow the direct targeting of specific sites of relevant neural activity, thereby maximizing the efficacy (or technically the potency) of the drug within the clinical target and minimizing adverse effects. However, there are some cases when some degree of pharmacological promiscuity is tolerable and even desirable, producing more desirable results than a more selective agent would. An example of this is Vortioxetine, a drug which is not particularly selective as a serotonin reuptake inhibitor, having a significant degree of serotonin modulatory activity, but which has demonstrated reduced discontinuation symptoms (and reduced likelihood of relapse) and greatly reduced incidence of sexual dysfunction, without loss in antidepressant efficacy. The groundwork is currently being paved for the next generation of pharmacological treatments, which will improve quality of life with increasing efficiency. For example, contrary to previous thought, it is now known that the adult brain does to some extent grow new neurons—the study of which, in addition to neurotrophic factors, may hold hope for neurodegenerative diseases like Alzheimer's, Parkinson's, ALS, and types of chorea. All of the proteins involved in neurotransmission are a small fraction of the more than 100,000 proteins in the brain. Thus there are many proteins which are not even in the direct path of signal transduction, any of which may still be a target for specific therapy. At present, novel pharmacological approaches to diseases or conditions are reported at a rate of almost one per week.

Наркотики

В принципе, создание многих классов лекарственных средств достаточно прямолинейно: любое химическое вещество, способное усиливать или ослаблять действие целевого белка, может быть дополнительно исследовано для этих целей. Сложность заключается в поиске химического вещества, обладающего специфичностью к рецептору (в отличие от "грязных" лекарств) и безопасного для применения. В 2005 году "Справочник врачей" содержал вдвое больше рецептурных препаратов, чем версия 1990 года. Многие люди уже знакомы с "селективными ингибиторами обратного захвата серотонина", или СИОЗС, которые являются ярким примером современных фармацевтических препаратов. Эти антидепрессанты, такие как Paxil и Prozac, избирательно и, следовательно, преимущественно ингибируют транспорт серотонина, что продлевает его активность в синапсе. Существует множество категорий селективных лекарств, и блокада транспорта – лишь один из механизмов действия. FDA одобрило препараты, избирательно воздействующие на каждый из основных нейротрансмиттеров, такие как антидепрессанты – ингибиторы обратного захвата норадреналина, антипсихотики – блокаторы дофамина и транквилизаторы – агонисты ГАМК (бензодиазепины). Постоянно идентифицируются новые эндогенные химические вещества. Для наркотических веществ ТГК (каннабис) и ГХБ обнаружены специфические рецепторы, а также эндогенные нейротрансмиттеры анандамид и ГХБ. Еще одним важным открытием, сделанным в 1999 году, стало обнаружение роли орексина (гипокретина) в поддержании бодрствования, поскольку отсутствие рецепторов орексина соответствует состоянию нарколепсии. Агонизм орексина может объяснить антинарколептическое действие модафинила, который уже применялся за год до этого. Следующим шагом, над которым в настоящее время активно работают крупные фармацевтические компании, является разработка лекарств, специфичных к подтипам рецепторов, и других целевых агентов. Примером является стремление к созданию более эффективных анксиолитиков (противотревожных средств) на основе агонистов GABAA(α2), антагонистов CRF1 и антагонистов 5HT2c. Другим направлением является поиск новых подходов к разработке антипсихотиков, таких как ингибиторы обратного захвата глицина. Несмотря на возможность создания рецептор-специфических препаратов, недостатком фармакотерапии является отсутствие анатомической специфичности. Изменение функции рецепторов в одной части мозга может вызывать аномальную активность в других его областях из-за аналогичных изменений в рецепторах. Типичным примером является эффект препаратов, влияющих на D2-рецепторы (нейролептиков), которые помогают при шизофрении, но могут вызывать различные дискинезии из-за воздействия на моторную кору. Современные исследования выявляют детали механизмов повреждения нервной системы, таких как апоптоз (программируемая клеточная смерть) и нарушение функции свободных радикалов. Фенилциклидин вызывает гибель клеток в стриатопаллидальных структурах и аномальную вакуолизацию в гиппокампе и других нейронах. Расстройство стойкого восприятия галлюциногенов (HPPD), также известное как пост-психоделическое расстройство восприятия, наблюдалось у пациентов спустя до 26 лет после употребления ЛСД. Вероятной причиной HPPD является повреждение ингибирующей ГАМК-эргической цепи в зрительном пути (агонисты ГАМК, такие как мидазолам, могут уменьшить некоторые эффекты интоксикации ЛСД). Повреждение может быть результатом экзитотоксического ответа интернейронов 5HT2. [Примечание: подавляющее большинство потребителей ЛСД не испытывают HPPD. Его проявление может быть в равной степени обусловлено индивидуальной биохимией мозга, как и самим употреблением наркотика.] Что касается МДМА, то помимо стойкой потери 5HT и SERT, даже кратковременное употребление приводит к длительному снижению количества серотонинергических аксонов и терминалей, а их восстановление может быть нарушено.

The inception of many classes of drugs is in principle straightforward: any chemical that can enhance or diminish the action of a target protein could be investigated further for such use. The trick is to find such a chemical that is receptor specific (cf. "dirty drug") and safe to consume. The 2005 Physicians' Desk Reference lists twice the number of prescription drugs as the 1990 version. Many people by now are familiar with "selective serotonin reuptake inhibitors", or SSRIs which exemplify modern pharmaceuticals. These SSRI antidepressant drugs, such as Paxil and Prozac, selectively and therefore primarily inhibit the transport of serotonin which prolongs the activity in the synapse. There are numerous categories of selective drugs, and transport blockage is only one mode of action. The FDA has approved drugs which selectively act on each of the major neurotransmitters such as NE reuptake inhibitor antidepressants, DA blocker anti psychotics, and GABA agonist tranquilizers (benzodiazepines). New endogenous chemicals are continually identified. Specific receptors have been found for the drugs THC (cannabis) and GHB, with endogenous transmitters anandamide and GHB. Another recent major discovery occurred in 1999 when orexin, or hypocretin, was found to have a role in arousal, since the lack of orexin receptors mirrors the condition of narcolepsy. Orexin agonism may explain the antinarcoleptic action of the drug modafinil which was already being used only a year prior. The next step, which major pharmaceutical companies are currently working hard to develop, are receptor subtype specific drugs and other specific agents. An example is the push for better anti anxiety agents (anxiolytics) based on GABAA(α2) agonists, CRF1 antagonists, and 5HT2c antagonists. Another is the proposal of new routes of exploration for antipsychotics such as glycine reuptake inhibitors. Although the capabilities exist for receptor specific drugs, a shortcoming of drug therapy is the lack of ability to provide anatomical specificity. By altering receptor function in one part of the brain, abnormal activity can be induced in other parts of the brain due to the same type of receptor changes. A common example is the effect of D2 altering drugs (neuroleptics) which can help schizophrenia, but cause a variety of dyskinesias by their action on motor cortex. Modern studies are revealing details of mechanisms of damage to the nervous system such as apoptosis (programmed cell death) and free radical disruption. Phencyclidine has been found to cause cell death in striatopallidal cells and abnormal vacuolization in hippocampal and other neurons. The hallucinogen persisting perception disorder (HPPD), also known as post psychedelic perception disorder, has been observed in patients as long as 26 years after LSD use. The plausible cause of HPPD is damage to the inhibitory GABA circuit in the visual pathway (GABA agonists such as midazolam can decrease some effects of LSD intoxication). The damage may be the result of an excitotoxic response of 5HT2 interneurons. [Note: the vast majority of LSD users do not experience HPPD. Its manifestation may be equally dependent on individual brain chemistry as on the drug use itself.] As for MDMA, aside from persistent losses of 5HT and SERT, long lasting reduction of serotonergic axons and terminals is found from short term use, and regrowth may be of compromised function.

Нейронные цепи

Многие функции мозга в определенной степени локализованы в связанных областях, таких как двигательная и речевая функции. Функциональные связи анатомии мозга в настоящее время дополняются клиническими, поведенческими и генетическими коррелятами действия рецепторов, что позволяет получить полное представление о нейрональной передаче сигналов (см. также: Проект человеческого когнома). Сигнальные пути нейронов гиперорганизованы за пределами клеточного уровня, образуя часто сложные нейронные цепи. Знание этих путей, пожалуй, легче всего интерпретировать, поскольку оно наиболее узнаваемо с точки зрения системного анализа, как видно из следующих аннотаций. Почти все лекарства с известным потенциалом злоупотребления модулируют активность (непосредственно или косвенно) в мезолимбической дофаминовой системе, которая включает и соединяет вентральную тегментальную область среднего мозга с гиппокампом, медиальной префронтальной корой и миндалевидным телом переднего мозга; а также ядро аккумбенса в вентральной полосатой оболочке базальных ганглиев. В частности, ядро аккумбенса (NAc) играет важную роль в интеграции эпизодической памяти из гиппокампа, эмоций из миндалевидного тела и контекстной информации из префронтальной коры, помогая связать определенные стимулы или поведение с чувствами удовольствия и вознаграждения; непрерывная активация этой системы индикации вознаграждения вызывающим привыкание веществом также может привести к тому, что ранее нейтральные стимулы будут кодироваться как сигналы о предстоящем получении вознаграждения. Это происходит посредством селективного высвобождения дофамина, нейротрансмиттера, ответственного за чувство эйфории и удовольствия. Использование дофаминергических препаратов изменяет количество высвобождаемого дофамина в мезолимбической системе, а регулярное или чрезмерное употребление препарата может привести к долгосрочной регуляции дофаминовой сигнализации, даже после прекращения приема препарата. Это может привести к тому, что человек будет проявлять умеренное или крайнее стремление к наркотикам, поскольку мозг начинает регулярно ожидать увеличения уровня дофамина и сопутствующих ему чувств эйфории, однако степень выраженности этой проблемы сильно зависит от препарата и ситуации. Достигнут значительный прогресс в изучении центральных механизмов некоторых галлюциногенных препаратов. В настоящее время с достаточной уверенностью известно, что основные общие эффекты широкой фармакологической группы галлюциногенов, иногда называемых "классическими психоделиками", в значительной степени обусловлены агонизмом серотониновых рецепторов. Рецептор 5HT2A, который, по-видимому, является наиболее важным рецептором для психоделической активности, и рецептор 5HT2C, который является значимой мишенью для большинства психоделиков, но не играет четкой роли в галлюциногенезе, участвуют в высвобождении глутамата в лобной коре, в то время как одновременно в голубом пятне (locus coeruleus) усиливается сенсорная информация и снижается спонтанная активность. Активность 5HT2A оказывает выраженный продофаминергический эффект, в то время как агонизм рецептора 5HT2C оказывает ингибирующее действие на дофаминергическую активность, особенно в префронтальной коре. Одна из гипотез предполагает, что в лобной коре 5HT2A способствует поздним асинхронным возбуждающим постсинаптическим потенциалам, процессу, который антагонизируется самим серотонином через рецепторы 5HT1, что может объяснить, почему СИОЗС и другие препараты, влияющие на серотонин, обычно не вызывают галлюцинации у пациентов. Однако тот факт, что многие классические психоделики действительно обладают значительным сродством к рецепторам 5HT1, ставит под сомнение это утверждение. Реакция головы на подергивание, тест, используемый для оценки классической психоделической активности у грызунов, вызывается самим серотонином только в присутствии бета-аррестинов, но запускается классическими психоделиками независимо от рекрутирования бета-аррестинов. Это может лучше объяснить разницу между фармакологией серотонинергической нейротрансмиссии (даже если она стимулируется такими препаратами, как СИОЗС) и классическими психоделиками. Однако более поздние данные указывают на то, что связывание с гетеродимером 5HT2A mGlu2 также необходимо для классической психоделической активности. Это также может быть связано с фармакологическими различиями между ними. Хотя на ранних этапах исследований психоделических препаратов предполагалось, что эти галлюцинации сопоставимы с теми, которые возникают при психозе, и что классические психоделики могут служить моделью психоза, важно отметить, что современные нейропсихофармакологические знания о психозе значительно продвинулись с тех пор, и теперь мы знаем, что психоз мало похож на эффекты классических психоделиков по механизму, сообщаемому опыту и большинству других аспектов, за исключением поверхностного сходства "галлюцинаций".

Many functions of the brain are somewhat localized to associated areas like motor and speech ability. Functional associations of brain anatomy are now being complemented with clinical, behavioral, and genetic correlates of receptor action, completing the knowledge of neural signalling (see also: Human Cognome Project). The signal paths of neurons are hyperorganized beyond the cellular scale into often complex neural circuit pathways. Knowledge of these pathways is perhaps the easiest to interpret, being most recognizable from a systems analysis point of view, as may be seen in the following abstracts. Almost all drugs with a known potential for abuse have been found to modulate activity (directly or indirectly) in the mesolimbic dopamine system, which includes and connects the ventral tegmental area in the midbrain to the hippocampus, medial prefrontal cortex, and amygdala in the forebrain; as well as the nucleus accumbens in the ventral striatum of the basal ganglia. In particular, the nucleus accumbens (NAc) plays an important role in integrating experiential memory from the hippocampus, emotion from the amygdala, and contextual information from the PFC to help associate particular stimuli or behaviors with feelings of pleasure and reward; continuous activation of this reward indicator system by an addictive drug can also cause previously neutral stimuli to be encoded as cues that the brain is about to receive a reward. This happens via the selective release of dopamine, a neurotransmitter responsible for feelings of euphoria and pleasure. The use of dopaminergic drugs alters the amount of dopamine released throughout the mesolimbic system, and regular or excessive use of the drug can result in a long term downregulation of dopamine signaling, even after an individual stops ingesting the drug. This can lead the individual to engage in mild to extreme drug seeking behaviors as the brain begins to regularly expect the increased presence of dopamine and the accompanying feelings of euphoria, but how problematic this is depends highly on the drug and the situation. Significant progress has been made on central mechanisms of certain hallucinogenic drugs. It is at this point known with relative certainty that the primary shared effects of a broad pharmacological group of hallucinogens, sometimes called the "classical psychedelics", can be attributed largely to agonism of serotonin receptors. The 5HT2A receptor, which seems to be the most critical receptor for psychedelic activity, and the 5HT2C receptor, which is a significant target of most psychedelics but which has no clear role in hallucinogenesis, are involved by releasing glutamate in the frontal cortex, while simultaneously in the locus coeruleus sensory information is promoted and spontaneous activity decreases. 5HT2A activity has a net pro dopaminergic effect, whereas 5HT2C receptor agonism has an inhibitory effect on dopaminergic activity, particularly in the prefrontal cortex. One hypothesis suggests that in the frontal cortex, 5HT2A promotes late asynchronous excitatory postsynaptic potentials, a process antagonized by serotonin itself through 5HT1 receptors, which may explain why SSRIs and other serotonin affecting drugs do not normally cause a patient to hallucinate. However, the fact that many classical psychedelics do in fact have significant affinity for 5HT1 receptors throws this claim into question. The head twitch response, a test used for assessing classical psychedelic activity in rodents, is produced by serotonin itself only in the presence of beta Arrestins, but is triggered by classical psychedelics independent of beta Arrestin recruitment. This may better explain the difference between the pharmacology of serotonergic neurotransmission (even if promoted by drugs such as SSRIs) and that of classical psychedelics. Newer findings, however, indicate that binding to the 5HT2A mGlu2 heterodimer is also necessary for classical psychedelic activity. This, too, may be relevant to the pharmacological differences between the two. While early in the history of psychedelic drug research it was assumed that these hallucinations were comparable to those produced by psychosis and thus that classical psychedelics could serve as a model of psychosis, it is important to note that modern neuropsychopharmacological knowledge of psychosis has progressed significantly since then, and we now know that psychosis shows little similarity to the effects of classical psychedelics in mechanism, reported experience or most other respects aside from the surface similarity of "hallucination"

Циркадный ритм, или цикл сон/бодрствование, центрирован в супрахиазматическом ядре (SCN) в гипоталамусе и характеризуется уровнем мелатонина на 2000–4000% выше во время сна, чем днем. Известно, что цепь начинается с меланопсиновых клеток в глазу, которые стимулируют SCN через глутаматные нейроны гипоталамического тракта. ГАМКергические нейроны из SCN ингибируют паравентрикулярное ядро, которое сигнализирует в верхний шейный ганглий (SCG) через симпатические волокна. Выход SCG стимулирует NE-рецепторы (β) в шишковидной железе, что приводит к производству N-ацетилтрансферазы и, как следствие, к выработке мелатонина из серотонина. Ингибирующие рецепторы мелатонина в SCN затем обеспечивают положительную обратную связь. Таким образом, свет ингибирует выработку мелатонина, что "синхронизирует" 24-часовой цикл активности SCN. SCN также получает сигналы из других частей мозга, и его (приблизительно) 24-часовой цикл зависит не только от световых паттернов. Фактически, секционированная ткань SCN демонстрирует суточные циклы in vitro в течение многих дней. Кроме того, (не показано на диаграмме) базальное ядро обеспечивает ГАМКергическое ингибирующее влияние на преоптическое переднее ядро (PAH). Когда аденозин накапливается в результате метаболизма АТФ в течение дня, он связывается с аденозиновыми рецепторами, ингибируя базальное ядро. Затем активируется PAH, генерируя активность медленных волн сна. Известно, что кофеин блокирует аденозиновые рецепторы, тем самым ингибируя сон, среди прочего.

Исследования

Исследования в области нейропсихофармакологии охватывают широкий спектр задач. Они могут включать изучение нового химического соединения на предмет потенциально полезных когнитивных или поведенческих эффектов, или изучение старого химического соединения для более глубокого понимания механизма его действия на клеточном и уровне нейронных цепей. Например, давно известно, что вызывающий привыкание стимулирующий наркотик кокаин воздействует на систему вознаграждения мозга, повышая уровни дофамина и норадреналина и вызывая кратковременную эйфорию. Однако более поздние исследования углубились ниже уровня цепей и обнаружили, что после употребления кокаина в прилежащем ядре (NAc) формируется специфический комплекс рецепторов, связанных с G-белком, называемый A2AR D2R Sigma1R; этот комплекс снижает D2R-сигналинг в мезолимбическом пути и может способствовать развитию кокаиновой зависимости. Другие передовые исследования сосредоточены на генетике для выявления специфических биомаркеров, которые могут предсказывать индивидуальные реакции или степень ответа на лекарство, или предрасположенность к развитию зависимостей в будущем. Эти данные важны, поскольку они предоставляют детальное представление о нейронных цепях, участвующих в употреблении наркотиков, и помогают совершенствовать старые и разрабатывать новые методы лечения расстройств или зависимостей. Различные исследования, связанные с лечением, изучают потенциальную роль пептидных нуклеиновых кислот в лечении болезни Паркинсона и шизофрении, в то время как другие направлены на установление ранее неизвестных нейронных коррелятов, лежащих в основе определенных явлений. Исследования в области нейропсихофармакологии опираются на широкий спектр деятельности в нейронауке и клинических исследованиях. Это послужило стимулом для создания таких организаций, как Американский колледж нейропсихофармакологии (ACNP), Европейский колледж нейропсихофармакологии (ECNP) и Collegium Internationale Neuropsychopharmacologicum (CINP), как способа концентрации усилий. ECNP издает European Neuropsychopharmacology, ACNP, входящий в группу Reed Elsevier, издает журнал Neuropsychopharmacology, а CINP издает журнал International Journal of Neuropsychopharmacology совместно с Cambridge University Press. В 2002 году был опубликован всеобъемлющий сборник работ ACNP под названием «Нейропсихофармакология: пятое поколение прогресса». Он отражает уровень знаний на тот момент и может рассматриваться как важная веха в столетии усилий, направленных на установление фундаментальных нейробиологических принципов, управляющих работой мозга. Существует множество других журналов, содержащих соответствующую информацию, например, Neuroscience. Некоторые из них перечислены в библиотеке Университета Брауна.

Research in the field of neuropsychopharmacology encompasses a wide range of objectives. These might include the study of a new chemical compound for potentially beneficial cognitive or behavioral effects, or the study of an old chemical compound in order to better understand its mechanism of action at the cell and neural circuit levels. For example, the addictive stimulant drug cocaine has long been known to act upon the reward system in the brain, increasing dopamine and norepinephrine levels and inducing euphoria for a short time. More recently published studies however have gone deeper than the circuit level and found that a particular G protein coupled receptor complex called A2AR D2R Sigma1R is formed in the NAc following cocaine usage; this complex reduces D2R signaling in the mesolimbic pathway and may be a contributing factor to cocaine addiction. Other cutting edge studies have focused on genetics to identify specific biomarkers that may predict an individual's specific reactions or degree of response to a drug or their tendency to develop addictions in the future. These findings are important because they provide detailed insight into the neural circuitry involved in drug use and help refine old as well as develop new treatment methods for disorders or addictions. Different treatment related studies are investigating the potential role of peptide nucleic acids in treating Parkinson's disease and schizophrenia while still others are attempting to establish previously unknown neural correlates underlying certain phenomena. Research in neuropsychopharmacology comes from a wide range of activities in neuroscience and clinical research. This has motivated organizations such as the American College of Neuropsychopharmacology (ACNP), the European College of Neuropsychopharmacology (ECNP), and the Collegium Internationale Neuro psychopharmacologicum (CINP) to be established as a measure of focus. The ECNP publishes European Neuropsychopharmacology, and as part of the Reed Elsevier Group, the ACNP publishes the journal Neuropsychopharmacology, and the CINP publishes the journal International Journal of Neuropsychopharmacology with Cambridge University Press. In 2002, a recent comprehensive collected work of the ACNP, "Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progress" was compiled. It is one measure of the state of knowledge in 2002, and might be said to represent a landmark in the century long goal to establish the basic neurobiological principles which govern the actions of the brain. Many other journals exist which contain relevant information such as Neuroscience. Some of them are listed at Brown University Library.