Дәрілердің мінез-құлыққа әсер ету механизмын зерттеу

Кіріспе

Нейропсихофармакология журналы – психофармакологиямен (дәрілердің санаға тигізетін әсерін зерттеу) және негізгі нейроғылыммен байланысты пәнаралық ғылым. Ол мидың дәрілерге қалай әрекет ететінінің нейрондық механизмдерін, сондай-ақ нейропатология, фармакодинамика (дәрі-дәрмектің әсер етуі), психиатриялық аурулар мен сананың күйлерін зерттеуді қамтиды. Бұл зерттеулер нейротрансмиссия/рецепторлық белсенділік, биохимиялық процестер және нейрондық тізбектер деңгейінде жүргізіледі. Нейропсихофармакология психофармакологиядан "қалай" және "неліктен" деген сұрақтарға жауап беру артықшылығымен ерекшеленеді, сонымен қатар мидың басқа да функцияларына қатысты мәселелерді де қарастырады. Сәйкесінше, бұл саланың клиникалық аспектісіне психиатриялық (психоактивті) және неврологиялық (психоактивті емес) фармакологиялық емдеулер кіреді. Нейропсихофармакологияның жетістіктері мазасыздық бұзылыстары, көңіл-күй бұзылыстары, психоздық бұзылыстар, дегенеративтік бұзылыстар, тамақтану және ұйқы мінез-құлқының зерттелуыне тікелей әсер ете алады.

Тарих

Опиум, алкоголь және кейбір өсімдіктер сияқты дәрілерді адамдар мыңдаған жылдар бойы азапты жеңілдету немесе сананы өзгерту үшін пайдаланған, бірақ қазіргі ғылыми дәуірге дейін осы заттардың қалай әрекет ететіні туралы білім шектеулі болды, ал фармакологиялық білім көбінесе біртұтас модельге емес, байқаулар тізбегінен тұрды. 20 ғасырдың бірінші жартысында психология мен психиатрия көбінесе феноменологиялық сипатта болды, себебі пациенттерде байқалған мінез-құлық немесе тақырыптар балалық шақ өмірі, мұрагерлікке көшкен бейімділіктер немесе мидың нақты аймақтарына келген зақымдар сияқты шектеулі факторлармен байланыстырылатын. Ақыл-ой функциясы мен дисфункциясының модельдері осы байқауларға негізделген. Шындығында, психологияның мінез-құлық саласы ми ішінде болып жатқан жағдайды мүлдем ескермей, көптеген психикалық дисфункцияларды «бағдарламалық» қателер деп қарастырды. Сол кезеңде жүйке жүйесі микроскопиялық және химиялық деңгейде зерттелді, бірақ Екінші дүниежүзілік соғыстан кейін болған бірнеше жаңалықтарға дейін клиникалық салалармен өзара тиімділік болған жоқ. Нейропсихофармакология 1950 жылдардың басында MAO тежегіштері, трициклді антидепрессанттар, торазин және литий сияқты препараттардың ашылуымен қалыптасқан деп есептелуі мүмкін, олар депрессия және шизофрения сияқты психикалық ауруларға қатысты белгілі бір клиникалық ерекшеліктерді көрсетті. Осыған дейін осы күрделі ауруларды бағытталған емдеу әдістері дерлік болған жоқ. Ми тізбектері мен нейротрансмиттер деңгейіне тікелей әсер ететін маңызды әдістер – префронталды лоботомия және электроконвульсивті терапия болды, соңғысы бұлшықеттерді босаңсытатын препараттарсыз жүргізілді және екеуі де пациентке айқын физикалық және психологиялық зиян келтірді. Қазіргі кезде нейропсихофармакология деп танылатын сала психиатриялық медицинаның ядросында біріккен көптеген бұрын оқшауланған салалардың өсуі мен кеңеюінің нәтижесі болып табылады және психиатрлардан бастап генетика және химия зерттеушілеріне дейін кең ауқымды мамандарды қамтиды. Осы терминнің қолданылуы 1990 жылдан бері бірнеше журналдар мен институттардың, мысалы, Венгрия нейропсихофармакология колледжінің құрылуымен күшейді. Бұл қарқынды дамып келе жатқан сала белгілі бір дәрежеде өзгеріске ұшырайды, өйткені зерттеу гипотезалары көбінесе жаңа мәліметтер негізінде қайта құрылады.

Drugs such as opium, alcohol, and certain plants have been used for millennia by humans to ease suffering or change awareness, but until the modern scientific era knowledge of how the substances actually worked was quite limited, most pharmacological knowledge being more a series of observation than a coherent model. The first half of the 20th century saw psychology and psychiatry as largely phenomenological, in that behaviors or themes which were observed in patients could often be correlated to a limited variety of factors such as childhood experience, inherited tendencies, or injury to specific brain areas. Models of mental function and dysfunction were based on such observations. Indeed, the behavioral branch of psychology dispensed altogether with what actually happened inside the brain, regarding most mental dysfunction as what could be dubbed as "software" errors. In the same era, the nervous system was progressively being studied at the microscopic and chemical level, but there was virtually no mutual benefit with clinical fields—until several developments after World War II began to bring them together. Neuropsychopharmacology may be regarded to have begun in the earlier 1950s with the discovery of drugs such as MAO inhibitors, tricyclic antidepressants, thorazine and lithium which showed some clinical specificity for mental illnesses such as depression and schizophrenia. Until that time, treatments that actually targeted these complex illnesses were practically non existent. The prominent methods which could directly affect brain circuitry and neurotransmitter levels were the prefrontal lobotomy, and electroconvulsive therapy, the latter of which was conducted without muscle relaxants and both of which often caused the patient great physical and psychological injury. The field now known as neuropsychopharmacology has resulted from the growth and extension of many previously isolated fields which have met at the core of psychiatric medicine, and engages a broad range of professionals from psychiatrists to researchers in genetics and chemistry. The use of the term has gained popularity since 1990 with the founding of several journals and institutions such as the Hungarian College of Neuropsychopharmacology. This rapidly maturing field shows some degree of flux, as research hypotheses are often restructured based on new information.

Шолу

Нейропсихофармакологияның психологиялық аспектілеріне қатысты негізгі тұжырым – барлық сана жағдайлары, соның ішінде қалыпты және есірткі шақырылған өзгерістер, сондай-ақ психикалық немесе когнитивтік бұзылыстарға байланысты аурулар, түбінде нейрохимиялық негізге ие, ал жоғары деңгейде – орталық нерв жүйесіндегі белгілі бір тізбектерге байланысты. (Сондай-ақ: Нейрон доктринасы) Осылайша, мидағы жүйке жасушаларын немесе нейрондарды түсіну сананы түсінудің кілті болып табылады. Бұл механизмдерді жануарлардың генетикалық модификациясы, функционалдық магниттік-резонанстық томография (fMRI) сияқты бейнелеу әдістері және тірі тіндердегі таңдамалы байланыстырушы заттарды қолдана отырып, in vitro зерттеулер арқылы анықтауға болады. Бұл нервтік белсенділікті түрлі сынақ жағдайларына жауап ретінде бақылауға және өлшеуге мүмкіндік береді. Басқа маңызды бақылау құралдарына позитрон-эмиссиялық томография (PET) және жалғыз фотондық эмиссиялық компьютерлік томография (SPECT) сияқты радиологиялық бейнелеу кіреді. Бұл бейнелеу әдістері өте сезімтал және дофаминнің экстрастриаталды D1 рецепторында кездесетін 10−10 M сияқты кішкентай молекулалық концентрацияларды бейнелей алады. Басты мақсат – әр түрлі нейропатологиялық және психиатриялық ауруларды емдеудің жолдарын табу. Бірақ одан да тереңірек, алынған білім адам ойының, оқу және есте сақтау сияқты ақыл-ой қабілеттерінің және тіпті сананың өзінің табиғатын түсінуге көмектеседі. Нейропсихофармакологиялық зерттеулердің тікелей нәтижесі – нейротрансмиттер жүйесіндегі нақты рецепторларға әсер ететін дәрілерді жасау үшін қажетті білім базасы. Бұл «гиперселективті әрекет ететін» дәрілер нервтік белсенділіктің нақты орталықтарын тікелей нысанаға алуға мүмкіндік береді, осылайша клиникалық мақсатта дәрінің тиімділігін (немесе техникалық тұрғыдан әсерін) максималды деңгейге көтеріп, жанама әсерлерді азайтады. Дегенмен, кейбір жағдайларда фармакологиялық «әмбебаптық» белгілі бір деңгейде қабылданады және тіпті қажет болып көрінеді, бұл таңдамалы препараттарға қарағанда жақсы нәтижелер береді. Мысалы, вортиоксетин – серотонинді кері қабылдау ингибиторы ретінде ерекше селективті емес, бірақ серотониннің модуляциялық белсенділігі жоғары, сонымен қатар препаратты тоқтату симптомдарын (және рецидивтің төмендеуін) және жыныстық дисфункцияның азаюын көрсетті, антидепрессанттық тиімділікті жоғалтпай. Қазіргі уақытта келесі буын фармакологиялық емдеулерге негіз салынуда, олар тиімділігін арттыра отырып, өмір сапасын жақсартады. Мысалы, бұрынғы пікірлерден өзгеше, ересектердің миында жаңа нейрондар өсе алатыны белгілі болды – оларды зерттеу, нейротрофикалық факторлармен қатар, Альцгеймер, Паркинсон, АЛС және хорея сияқты нейродегенеративті ауруларға үміт сыйлайды. Нейротрансмиссияға қатысатын барлық белоктар мидағы 100 000-нан астам белоктардың шағын бөлігін құрайды. Осылайша, көптеген белоктар тікелей сигнал трандукциясының жолында емес, олардың кез келгені нақты терапияның нысаны болуы мүмкін. Қазіргі уақытта аурулар мен жағдайларға жаңа фармакологиялық тәсілдер аптасына шамамен бір рет хабарланады.

An implicit premise in neuropsychopharmacology with regard to the psychological aspects is that all states of mind, including both normal and drug induced altered states, and diseases involving mental or cognitive dysfunction, have a neurochemical basis at the fundamental level, and certain circuit pathways in the central nervous system at a higher level. (See also: Neuron doctrine) Thus the understanding of nerve cells or neurons in the brain is central to understanding the mind. It is reasoned that the mechanisms involved can be elucidated through modern clinical and research methods such as genetic manipulation in animal subjects, imaging techniques such as functional magnetic resonance imaging (fMRI), and in vitro studies using selective binding agents on live tissue cultures. These allow neural activity to be monitored and measured in response to a variety of test conditions. Other important observational tools include radiological imaging such as positron emission tomography (PET) and single photon emission computed tomography (SPECT). These imaging techniques are extremely sensitive and can image tiny molecular concentrations on the order of 10−10 M such as found with extrastriatal D1 receptor for dopamine. One of the ultimate goals is to devise and develop prescriptions of treatment for a variety of neuropathological conditions and psychiatric disorders. More profoundly, though, the knowledge gained may provide insight into the very nature of human thought, mental abilities like learning and memory, and perhaps consciousness itself. A direct product of neuropsychopharmacological research is the knowledge base required to develop drugs which act on very specific receptors within a neurotransmitter system. These "hyperselective action" drugs would allow the direct targeting of specific sites of relevant neural activity, thereby maximizing the efficacy (or technically the potency) of the drug within the clinical target and minimizing adverse effects. However, there are some cases when some degree of pharmacological promiscuity is tolerable and even desirable, producing more desirable results than a more selective agent would. An example of this is Vortioxetine, a drug which is not particularly selective as a serotonin reuptake inhibitor, having a significant degree of serotonin modulatory activity, but which has demonstrated reduced discontinuation symptoms (and reduced likelihood of relapse) and greatly reduced incidence of sexual dysfunction, without loss in antidepressant efficacy. The groundwork is currently being paved for the next generation of pharmacological treatments, which will improve quality of life with increasing efficiency. For example, contrary to previous thought, it is now known that the adult brain does to some extent grow new neurons—the study of which, in addition to neurotrophic factors, may hold hope for neurodegenerative diseases like Alzheimer's, Parkinson's, ALS, and types of chorea. All of the proteins involved in neurotransmission are a small fraction of the more than 100,000 proteins in the brain. Thus there are many proteins which are not even in the direct path of signal transduction, any of which may still be a target for specific therapy. At present, novel pharmacological approaches to diseases or conditions are reported at a rate of almost one per week.

Есірткілер

Дәрілік заттардың көптеген кластарын құру принципі бойынша қарапайым: мақсатты белоктың әрекетін күшейтетін немесе әлсіздететін кез келген химиялық зат осындай қолдану үшін одан әрі зерттелуі мүмкін. Бастысы – рецепторға қатысты химиялық затты табу (сол себепті "лас дәрі" деп аталады) және оны тұтынуға қауіпсіз ету. 2005 жылғы «Дәрігерлер анықтамалығында» 1990 жылғы басылымға қарағанда екі есе көп рецепт бойынша берілетін дәрілер тізімделген. Көптеген адамдар қазіргі заманғы фармацевтиканың мысалы болып табылатын «серотонинді қайта сіңірудің селективті тежегіштері» (ССТТ) туралы біледі. Paxil және Prozac сияқты бұл ССТТ антидепрессанттары серотонинді таңдап, басымды түрде тежейді, бұл синапстағы әрекетті ұзартады. Селективті дәрілердің көптеген санаттары бар, ал тасымалдауды тоқтату – әрекет етудің бір ғана түрі. FDA немесе нейротрансмиттерлердің әрқайсысына таңдамалы түрде әсер ететін дәрілерді бекітті, мысалы, NE қайта сіңіруін тежегіш антидепрессанттар, DA блокерлері антипсихотиктер және GABA агонистері (бензодиазепиндер). Жаңа эндогендік химиялық заттар үнемі анықталады. ТГК (каннабис) және ГХБ үшін нақты рецепторлар табылды, сондай-ақ эндогендік тасымалдаушылар – анандамид және ГХБ. 1999 жылы орексин немесе гипокретиннің оянудағы ролі анықталды, себебі орексин рецепторларының жетіспеуі нарколепсия жағдайын көрсетеді. Орексин агонизмі бір жыл бұрын қолданылған модафинилдің антинарколептикалық әсерін түсіндіруі мүмкін. Ірі фармацевтикалық компаниялар қазіргі уақытта дамытуға тырысып жатқан келесі қадам – рецепторлардың субтиптеріне қатысты дәрілер және басқа да нақты агенттер. Мысалы, GABAA(α2) агонистері, CRF1 антагонисттері және 5HT2c антагонисттері негізінде жақсырақ антидепрессанттарды (анксиолитиктер) жасауға ұмтылыс. Тағы бір ұсыныс – глициннің қайта сіңіруін тежегіштер сияқты антипсихотиктерді зерттеудің жаңа жолдары. Рецепторларға қатысты дәрілерге мүмкіндік болғанымен, дәрілік емнің кемшілігі – анатомиялық нақтылықты қамтамасыз ете алмауы. Мидың бір бөлігіндегі рецепторлардың жұмысын өзгерту арқылы, мидың басқа бөліктерінде де осы типтегі рецепторлардың өзгеруіне байланысты бұрмаланған әрекет пайда болуы мүмкін. Көрінетін мысал – шизофренияға көмектесетін, бірақ моторлық қабықшаға әсер етуі арқылы түрлі дискинезияларды тудыратын D2 өзгертетін дәрілердің (нейролептиктер) әсері. Қазіргі зерттеулер жүйке жүйесіне зақым келтіру механизмдерінің егжей-тегжейлі сипаттамасын ұсынады, мысалы, апоптоз (бағдарламаланған жасуша өлімі) және еркін радикалдардың бұзылуы. Фенциклидин стриатопаллидалық жасушаларда жасуша өліміне және гиппокамп және басқа да нейрондарда бұрмаланған вакуолизацияға әкеледі. Галлюциногендік тұрақты қабылдау бұзылысы (ГТҚБ), сонымен қатар пост-психоделикалық қабылдау бұзылысы деп те аталады, пациенттерде ЛСД қолданғаннан кейін 26 жылға дейін байқалды. ГТҚБ-ның ықтимал себебі – көру жолындағы тежегіш ГАМК тізбегінің зақымдануы (мидазолам сияқты ГАМК агонистері ЛСД мас күйінің кейбір әсерлерін азайтуы мүмкін). Зақымдану 5HT2 интернейрондарының экзитотоксикалық жауабының нәтижесі болуы мүмкін. [Ескерту: ЛСД қолданушылардың басым көпшілігі ГТҚБ-ға шалдықпайды. Оның көрінісі есірткіні қолданудың өзінен гөрі жеке ми химиясына көбірек байланысты болуы мүмкін.] MDMA-ға қатысты, 5HT және SERT-тің тұрақты жоғалуынан басқа, қысқа мерзімді қолданудан серотонергиялық аксондар мен терминалдардың ұзақ мерзімді азаюы байқалады, ал олардың қайта өсуі бұзылған функциямен жүруі мүмкін.

The inception of many classes of drugs is in principle straightforward: any chemical that can enhance or diminish the action of a target protein could be investigated further for such use. The trick is to find such a chemical that is receptor specific (cf. "dirty drug") and safe to consume. The 2005 Physicians' Desk Reference lists twice the number of prescription drugs as the 1990 version. Many people by now are familiar with "selective serotonin reuptake inhibitors", or SSRIs which exemplify modern pharmaceuticals. These SSRI antidepressant drugs, such as Paxil and Prozac, selectively and therefore primarily inhibit the transport of serotonin which prolongs the activity in the synapse. There are numerous categories of selective drugs, and transport blockage is only one mode of action. The FDA has approved drugs which selectively act on each of the major neurotransmitters such as NE reuptake inhibitor antidepressants, DA blocker anti psychotics, and GABA agonist tranquilizers (benzodiazepines). New endogenous chemicals are continually identified. Specific receptors have been found for the drugs THC (cannabis) and GHB, with endogenous transmitters anandamide and GHB. Another recent major discovery occurred in 1999 when orexin, or hypocretin, was found to have a role in arousal, since the lack of orexin receptors mirrors the condition of narcolepsy. Orexin agonism may explain the antinarcoleptic action of the drug modafinil which was already being used only a year prior. The next step, which major pharmaceutical companies are currently working hard to develop, are receptor subtype specific drugs and other specific agents. An example is the push for better anti anxiety agents (anxiolytics) based on GABAA(α2) agonists, CRF1 antagonists, and 5HT2c antagonists. Another is the proposal of new routes of exploration for antipsychotics such as glycine reuptake inhibitors. Although the capabilities exist for receptor specific drugs, a shortcoming of drug therapy is the lack of ability to provide anatomical specificity. By altering receptor function in one part of the brain, abnormal activity can be induced in other parts of the brain due to the same type of receptor changes. A common example is the effect of D2 altering drugs (neuroleptics) which can help schizophrenia, but cause a variety of dyskinesias by their action on motor cortex. Modern studies are revealing details of mechanisms of damage to the nervous system such as apoptosis (programmed cell death) and free radical disruption. Phencyclidine has been found to cause cell death in striatopallidal cells and abnormal vacuolization in hippocampal and other neurons. The hallucinogen persisting perception disorder (HPPD), also known as post psychedelic perception disorder, has been observed in patients as long as 26 years after LSD use. The plausible cause of HPPD is damage to the inhibitory GABA circuit in the visual pathway (GABA agonists such as midazolam can decrease some effects of LSD intoxication). The damage may be the result of an excitotoxic response of 5HT2 interneurons. [Note: the vast majority of LSD users do not experience HPPD. Its manifestation may be equally dependent on individual brain chemistry as on the drug use itself.] As for MDMA, aside from persistent losses of 5HT and SERT, long lasting reduction of serotonergic axons and terminals is found from short term use, and regrowth may be of compromised function.

Нейроциклдер

Мидың көптеген функциялары, моторлық және сөйлеу қабілеті сияқты, белгілі бір аймақтарға шоғырланған. Ми анатомиясының функционалдық байланыстары қазір рецепторлық әрекеттің клиникалық, мінез-құлықтық және генетикалық көрсеткіштерімен толықтырылып, нейрондық сигналды түсінуді аяқтауда (қараңыз: Адам когномы жобасы). Нейронның сигнал жолдары жасушалық деңгейден асып, көбінесе күрделі нейрондық тізбектерге ұйымдастырылған. Бұл жолдарды түсіну, жүйелік талдау тұрғысынан қарағанда, ең оңайырақ болып көрінеді, мысалы, төмендегі мақалалардан көрінетіндей. Дереу зиян келтіруге бейім барлық препараттар мезолимбикалық дофамин жүйесіндегі (тікелей немесе жанама) белсенділікті өзгертетіні анықталды. Бұл жүйе мидың орталық бөлігіндегі тегментальді аймақты гиппокамппен, мидың алдыңғы бөлігіндегі префронталды қабықпен және амигдаламен байланыстырады, сондай-ақ базальды ганглияның вентральді стриатумындағы nucleus accumbens-ті қамтиды. Атап айтқанда, accumbens ядросы (NAc) гиппокамптан алынған тәжірибелік есте сақтауды, амигдаладан алынған эмоцияларды және префронталды қабықтан алынған контексттік ақпаратты біріктіруде маңызды рөл атқарады. Бұл нақты тітіркендіргіштерді немесе мінез-құлықты ләззат пен сыйақы сезімдерімен байланыстыруға көмектеседі. Бұл сыйақы индикатор жүйесінің есірткімен үнемі белсендірілуі бұрын бейтарап тітіркендіргіштерді мидың сыйақы күтетінінің белгісі ретінде қабылдауына әкелуі мүмкін. Бұл допаминнің іріктеп босатылуы арқылы жүзеге асырылады, ол эйфория және ләззат сезіміне жауапты нейротрансмиттер. Допаминергиялық препараттарды қолдану мезолимбикалық жүйеде босатылатын допамин мөлшерін өзгертеді, ал препаратты үнемі немесе шамадан тыс қолдану допамин сигналдауын ұзақ мерзімді төмендетуге әкелуі мүмкін, тіпті адам препаратты қабылдауды тоқтатқаннан кейін де. Бұл адамды есірткі іздеуге бейім мінез-құлыққа итермелейді, өйткені ми допаминнің артуын және онымен байланысты эйфория сезімін күте бастайды. Бұл жағдайдың қаншалықты қиын екені препаратқа және жағдайға байланысты. Кейбір галлюциногендік препараттардың орталық механизмдері бойынша маңызды прогресс жасалды. Қазір белгілі болғандай, "классикалық психоделиктер" деп аталатын кең фармакологиялық топтың негізгі ортақ әсерлері көбінесе серотонин рецепторларының агонизміне байланысты. Психоделикалық белсенділік үшін ең маңызды рецептор болып көрінетін 5HT2A рецепторы және галлюциногенезде нақты рөлі жоқ, бірақ көптеген психоделиктердің маңызды нысаны болып табылатын 5HT2C рецепторы, алдыңғы қабықта глютаматты босату арқылы қатысады, ал бір мезгілде locus coeruleus сезімдік ақпаратты күшейтіп, спонтанды белсенділікті азайтады. 5HT2A белсенділігі дофаминергиялық әсерге ие, ал 5HT2C рецепторларының агонизмі дофаминергиялық белсенділікті, әсіресе префронталды қабықта тежейді. Бір гипотеза бойынша, алдыңғы қабықта 5HT2A кешіккен асинхронды қоздырғыш постсинаптикалық потенциалды ынталандырады, бұл процесс серотониннің өзі 5HT1 рецепторлары арқылы тежеуі мүмкін, бұл СИОЗС және басқа серотонинге әсер ететін препараттар пациентте галлюцинацияны тудырмау себебін түсіндіруі мүмкін. Алайда, көптеген классикалық психоделиктердің 5HT1 рецепторларына айтарлықтай жақындығы бұл талапты күмән тудырады. Кеміргіштердегі классикалық психоделикалық белсенділікті бағалау үшін қолданылатын бас қимылдауы тесті серотониннің өзі бета-аррестиннің қатысуымен ғана пайда болады, бірақ бета-аррестин жұмысына тәуелсіз классикалық психоделиктермен шақырылады. Бұл серотонергиялық нейротрансмиссияның фармакологиясының (егер СИОЗС сияқты препараттармен күшейтілсе де) және классикалық психоделиктердің арасындағы айырмашылықты жақсы түсіндіруі мүмкін. Жаңа зерттеулер 5HT2A mGlu2 гетеродимеріне байланыстыру классикалық психоделикалық белсенділік үшін де қажет екенін көрсетеді. Бұл екі препараттың фармакологиялық айырмашылықтарына да қатысты болуы мүмкін. Психоделикалық препараттарды зерттеу тарихының басында бұл галлюцинациялар психозға ұқсас деп есептелген және классикалық психоделиктер психоздың моделі ретінде қызмет ете алады деп болжанған, бірақ қазіргі заманғы нейропсихофармакологиялық білім психоздың механизмдері, хабарланған тәжірибесі және басқа көптеген аспектілері классикалық психоделиктердің әсерінен едәуір өзгеше екенін көрсетеді, "галлюцинация" сияқты беткей ұқсастықтардан басқа.

Many functions of the brain are somewhat localized to associated areas like motor and speech ability. Functional associations of brain anatomy are now being complemented with clinical, behavioral, and genetic correlates of receptor action, completing the knowledge of neural signalling (see also: Human Cognome Project). The signal paths of neurons are hyperorganized beyond the cellular scale into often complex neural circuit pathways. Knowledge of these pathways is perhaps the easiest to interpret, being most recognizable from a systems analysis point of view, as may be seen in the following abstracts. Almost all drugs with a known potential for abuse have been found to modulate activity (directly or indirectly) in the mesolimbic dopamine system, which includes and connects the ventral tegmental area in the midbrain to the hippocampus, medial prefrontal cortex, and amygdala in the forebrain; as well as the nucleus accumbens in the ventral striatum of the basal ganglia. In particular, the nucleus accumbens (NAc) plays an important role in integrating experiential memory from the hippocampus, emotion from the amygdala, and contextual information from the PFC to help associate particular stimuli or behaviors with feelings of pleasure and reward; continuous activation of this reward indicator system by an addictive drug can also cause previously neutral stimuli to be encoded as cues that the brain is about to receive a reward. This happens via the selective release of dopamine, a neurotransmitter responsible for feelings of euphoria and pleasure. The use of dopaminergic drugs alters the amount of dopamine released throughout the mesolimbic system, and regular or excessive use of the drug can result in a long term downregulation of dopamine signaling, even after an individual stops ingesting the drug. This can lead the individual to engage in mild to extreme drug seeking behaviors as the brain begins to regularly expect the increased presence of dopamine and the accompanying feelings of euphoria, but how problematic this is depends highly on the drug and the situation. Significant progress has been made on central mechanisms of certain hallucinogenic drugs. It is at this point known with relative certainty that the primary shared effects of a broad pharmacological group of hallucinogens, sometimes called the "classical psychedelics", can be attributed largely to agonism of serotonin receptors. The 5HT2A receptor, which seems to be the most critical receptor for psychedelic activity, and the 5HT2C receptor, which is a significant target of most psychedelics but which has no clear role in hallucinogenesis, are involved by releasing glutamate in the frontal cortex, while simultaneously in the locus coeruleus sensory information is promoted and spontaneous activity decreases. 5HT2A activity has a net pro dopaminergic effect, whereas 5HT2C receptor agonism has an inhibitory effect on dopaminergic activity, particularly in the prefrontal cortex. One hypothesis suggests that in the frontal cortex, 5HT2A promotes late asynchronous excitatory postsynaptic potentials, a process antagonized by serotonin itself through 5HT1 receptors, which may explain why SSRIs and other serotonin affecting drugs do not normally cause a patient to hallucinate. However, the fact that many classical psychedelics do in fact have significant affinity for 5HT1 receptors throws this claim into question. The head twitch response, a test used for assessing classical psychedelic activity in rodents, is produced by serotonin itself only in the presence of beta Arrestins, but is triggered by classical psychedelics independent of beta Arrestin recruitment. This may better explain the difference between the pharmacology of serotonergic neurotransmission (even if promoted by drugs such as SSRIs) and that of classical psychedelics. Newer findings, however, indicate that binding to the 5HT2A mGlu2 heterodimer is also necessary for classical psychedelic activity. This, too, may be relevant to the pharmacological differences between the two. While early in the history of psychedelic drug research it was assumed that these hallucinations were comparable to those produced by psychosis and thus that classical psychedelics could serve as a model of psychosis, it is important to note that modern neuropsychopharmacological knowledge of psychosis has progressed significantly since then, and we now know that psychosis shows little similarity to the effects of classical psychedelics in mechanism, reported experience or most other respects aside from the surface similarity of "hallucination"

Циркадтық ритм, немесе ұйқы-ояну циклі, гипоталамустағы супрахиазматикалық ядрода (SCN) орналасқан және ұйқы кезінде күндізгі уақытқа қарағанда 2000–4000% жоғары мелатонин деңгейімен сипатталады. Көзге кіретін меланопсин жасушаларынан басталатын тізбек, гипоталамустық тракттың глутаматты нейрондары арқылы SCN-ді стимуляциялайды. SCN-нен шығатын ГАМК-ергиялық нейрондар паравентрикулярлық ядроны тежейді, ол симпатикалық талшықтар арқылы жоғарғы мойын ганглионға (SCG) сигнал береді. SCG-нің шығысы, мелатонин өндіруге жауапты серотонинден N-ацетилтрансферазаны өндіретін қызыл бездегі NE рецепторларын (β) стимуляциялайды. SCN-дегі тежеуші мелатонин рецепторлары оң кері байланыс жолын қамтамасыз етеді. Сондықтан, жарық мелатонин өндірісін тежейді, бұл SCN активтілігінің 24 сағаттық циклін "үйлестіреді". SCN сонымен қатар мидың басқа бөліктерінен сигналдар алады және оның (шамамен) 24 сағаттық циклі жарық үлгілеріне ғана байланысты емес. Шындығында, SCN-нен алынған тінді бөліп алғанда, ол көптеген күнделікті циклдарды in vitro жағдайында көптеген күнде көрсетіп тұрады. Сонымен қатар (суретте көрсетілмеген), базальді ядро преоптикалық алдыңғы гипоталамусқа (PAH) ГАМК-ергиялық тежеушілік кіріс береді. АТФ метаболизмінен күндіз бойы жиналатын аденозин аденозин рецепторларына байланып, базальді ядроны тежейді. Содан кейін PAH белсендіріледі, ұйқы кезіндегі баяу толқынды белсенділікті тудырады. Кофеин аденозин рецепторларын бұғаттайтыны және басқа да әсерлері бар екені белгілі.

Зерттеу

Нейропсихофармакология саласындағы зерттеулер мақсаттарының кең ауқымын қамтиды. Оларға жаңа химиялық қосылысты оның әлеуетті пайдалы танымдық немесе мінез-құлық әсерлері үшін зерттеу, немесе ескі химиялық қосылысты оның клеткалық және нейрондық тізбектер деңгейіндегі әрекет механизмін жақсырақ түсіну үшін зерттеу кіруі мүмкін. Мысалы, тәуелділік тудыратын стимуляторлық дәрі болып табылатын кокаин мидың сыйақы жүйесіне әсер ететіні және допамин мен норадреналин деңгейін көтеріп, қысқа мерзімге эйфорияны тудыратыны көптен бері белгілі. Алайда, жақында жарияланған зерттеулер тізбек деңгейінен әрі тереңдей, кокаин қолданғаннан кейін NAc-те A2AR D2R Sigma1R деп аталатын нақты G-белокпен байланысқан рецептор кешені қалыптасатынын анықтады; бұл кешен мезолимбикалық жол бойындағы D2R сигналдауын төмендетіп, кокаинге тәуелділікке себеп болатын фактор болуы мүмкін. Басқа да прогрессивті зерттеулер генетикаға бағытталған, олардың мақсаты – адамның нақты бір препаратқа реакциясын немесе препаратқа жауап беру деңгейін, сондай-ақ болашақта тәуелділікке бейімділігін болжауға көмектесетін нақты биомаркерлерді анықтау. Бұл тұжырымдар маңызды, себебі олар препараттарды қолдануға қатысты нейрондық тізбектерді егжей-тегжейлі түсінуге мүмкіндік береді және ескі емдеу әдістерін жетілдіруге, сондай-ақ жаңаларын әзірлеуге көмектеседі. Пептидтік нуклеин қышқылының Паркинсон ауруы мен шизофренияны емдеудегі әлеуетті рөлін зерттейтін басқа да емдеуге қатысты зерттеулер жүргізілуде, ал тағы басқалары белгілі бір құбылыстардың негізінде жатқан бұрын белгісіз нейрондық корреляттарды анықтауға тырысады. Нейропсихофармакологиядағы зерттеулер нейроғылым мен клиникалық зерттеулердегі кең ауқымды қызметтердің нәтижесі болып табылады. Бұл Американдық нейропсихофармакология колледжі (ACNP), Еуропалық нейропсихофармакология колледжі (ECNP) және Collegium Internationale Neuropsychopharmacologicum (CINP) сияқты ұйымдардың құрылуына ықпал етті, олар осы салаға назар аудару мақсатында құрылған. ECNP European Neuropsychopharmacology журналын шығарады, ал Reed Elsevier тобының құрамында ACNP Neuropsychopharmacology журналын, ал CINP Cambridge University Press баспасында International Journal of Neuropsychopharmacology журналын жариялайды. 2002 жылы ACNP-нің «Нейропсихофармакология: прогрестің бесінші буыны» атты толық жинағы жарық көрді. Бұл 2002 жылғы білімнің деңгейін көрсететін өлшемшарт және мидың қызметін басқаратын негізгі нейробиологиялық принциптерді орнатуға бағытталған ғасырлық мақсаттағы маңызды кезең деп санауға болады. Нейроғылым сияқты маңызды ақпаратты қамтитын көптеген басқа да журналдар бар. Олардың кейбіреулері Браун университетінің кітапханасында тізімделген.

Research in the field of neuropsychopharmacology encompasses a wide range of objectives. These might include the study of a new chemical compound for potentially beneficial cognitive or behavioral effects, or the study of an old chemical compound in order to better understand its mechanism of action at the cell and neural circuit levels. For example, the addictive stimulant drug cocaine has long been known to act upon the reward system in the brain, increasing dopamine and norepinephrine levels and inducing euphoria for a short time. More recently published studies however have gone deeper than the circuit level and found that a particular G protein coupled receptor complex called A2AR D2R Sigma1R is formed in the NAc following cocaine usage; this complex reduces D2R signaling in the mesolimbic pathway and may be a contributing factor to cocaine addiction. Other cutting edge studies have focused on genetics to identify specific biomarkers that may predict an individual's specific reactions or degree of response to a drug or their tendency to develop addictions in the future. These findings are important because they provide detailed insight into the neural circuitry involved in drug use and help refine old as well as develop new treatment methods for disorders or addictions. Different treatment related studies are investigating the potential role of peptide nucleic acids in treating Parkinson's disease and schizophrenia while still others are attempting to establish previously unknown neural correlates underlying certain phenomena. Research in neuropsychopharmacology comes from a wide range of activities in neuroscience and clinical research. This has motivated organizations such as the American College of Neuropsychopharmacology (ACNP), the European College of Neuropsychopharmacology (ECNP), and the Collegium Internationale Neuro psychopharmacologicum (CINP) to be established as a measure of focus. The ECNP publishes European Neuropsychopharmacology, and as part of the Reed Elsevier Group, the ACNP publishes the journal Neuropsychopharmacology, and the CINP publishes the journal International Journal of Neuropsychopharmacology with Cambridge University Press. In 2002, a recent comprehensive collected work of the ACNP, "Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progress" was compiled. It is one measure of the state of knowledge in 2002, and might be said to represent a landmark in the century long goal to establish the basic neurobiological principles which govern the actions of the brain. Many other journals exist which contain relevant information such as Neuroscience. Some of them are listed at Brown University Library.