Введение

Кодирующий белок ген вида Homo sapiens. Фактор роста/дифференцировки 9 — это белок, кодируемый геном GDF9 у человека. Факторы роста, синтезируемые соматическими клетками яичника, напрямую влияют на рост и функцию ооцитов. Фактор дифференцировки роста 9 (GDF9) экспрессируется в ооцитах и, предположительно, необходим для фолликулогенеза яичников. GDF9 является членом семейства трансформирующего фактора роста бета (TGFβ).

Фактор дифференциации роста 9 (GDF9)

Фактор дифференцировки роста 9 (GDF9) — это фактор роста, происходящий из ооцита, и относящийся к суперсемейству трансформирующего фактора роста β (TGF β). Он высоко экспрессируется в ооците и оказывает решающее влияние на окружающие соматические клетки, в частности, на клетки гранулозы, кумулуса и теки. GDF9 необходим для всего процесса фолликулогенеза, оогенеза и овуляции и, следовательно, играет важную роль в женской фертильности. Активация лиганд-рецептора обеспечивает последующее фосфорилирование и активацию белков SMAD. GDF9 специфически активирует SMAD2 и SMAD3, которые образуют комплекс с SMAD4, общим партнером для всех белков SMAD, который затем способен транслоцироваться в ядро для регуляции экспрессии генов. Пролиферативная способность клеток гранулозы значительно снижается, при этом только один слой клеток гранулозы способен окружать и поддерживать развивающийся ооцит. Воздействие GDF9 in vitro на ткани яичников млекопитающих способствует прогрессированию первичных фолликулов. GDF9 стимулирует рост преантральных фолликулов, предотвращая апоптоз клеток гранулозы. Это может происходить за счет увеличения экспрессии рецепторов фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) или в результате пострецепторной сигнализации. В гене *Gdf9* была идентифицирована однонуклеотидная полиморфия (SNP), приводящая к неконсервативной замене аминокислоты, при этом овцы, гомозиготные по этой SNP, были бесплодными и полностью лишены роста фолликулов.

Позднее развитие фолликулов

Типичным для поздних стадий развития фолликула является появление клеток лучистого венчика. GDF9 вызывает расширение клеток лучистого венчика, что является характерным процессом при нормальном развитии фолликулов. Подавление экспрессии GDF9 приводит к отсутствию расширения клеток лучистого венчика, что подчеркивает ключевую роль GDF9-сигналинга в изменении ферментов гранулезных клеток и, следовательно, обеспечивает расширение клеток лучистого венчика на поздних стадиях фолликулогенеза.

Роль в оогенезе

Недостаток GDF9 вызывает патофизиологические изменения как в самой яйцеклетке, так и серьезные нарушения в развитии фолликулов. Яйцеклетки достигают нормального размера и формируют зону пеллюциду, однако органеллы уплотняются и кортикальные гранулы не развиваются. Холестерин является предшественником многих жизненно важных стероидных гормонов, таких как прогестерон. Уровень прогестерона значительно возрастает после овуляции для поддержания ранних стадий эмбриогенеза.

Мутации в GDF9

Мутации GDF9 обнаруживаются у женщин с преждевременной недостаточностью яичников, а также у матерей разнояйцевых близнецов. Выявлены три конкретные миссенс-мутации GDF9: P103S, P374L и R454C, при этом мутация GDF9 P103S встречается как у женщин с разнояйцевыми близнецами, так и у женщин с преждевременной недостаточностью яичников.

Связь с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ)

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) составляет приблизительно 90% случаев бесплодия, вызванного ановуляцией, и поражает 5–10% женщин репродуктивного возраста. У женщин с СПКЯ мРНК GDF9 снижается на всех стадиях развития фолликулов по сравнению с женщинами без СПКЯ. У женщин с СПКЯ значительно снижена экспрессия GDF9 на примордиальной, первичной и вторичной стадиях фолликулогенеза. Инактивация гена *Bmp15* у мышей приводит к частичной фертильности, но нормальному гистологическому строению яичника. GDF9 играет важную роль в развитии первичных фолликулов в яичнике, оказывая критическое влияние на рост гранулезных и текальных клеток, а также на дифференцировку и созревание ооцитов. GDF9 связан с различиями в частоте овуляции и преждевременной недостаточностью функции яичников, что определяет его значимую роль в фертильности. Клеточный поверхностный рецептор, посредством которого GDF9 передает сигнал, – рецептор к костному морфогенетическому белку типа II (BMPR2).