Взаимодействия между ароматическими кольцами: от π-π стэкинга к электростатическим эффектам.

Введение

Привлекательные взаимодействия между ароматическими кольцами

В химии пи-стэкинг (также называемый π–π стэкинг) относится к предполагаемым привлекательным, нековалентным π-взаимодействиям (орбитальному перекрытию) между π-связями ароматических колец. Однако это описание вводит в заблуждение, поскольку прямое наложение ароматических колец ("сэндвич-взаимодействие") является электростатически отталкивающим. Гораздо чаще наблюдается (см. рисунок справа) либо ступенчатое наложение (параллельное смещение), либо π-теирование (перпендикулярное Т-образное взаимодействие), оба из которых обладают электростатической привлекательностью. Например, наиболее распространенными взаимодействиями между ароматическими кольцами аминокислотных остатков в белках являются ступенчатое наложение, за которым следует перпендикулярная ориентация. Сэндвич-ориентации встречаются относительно редко. Пи-стэкинг является отталкивающим, поскольку он располагает атомы углерода с частичными отрицательными зарядами из одного кольца над другими частично отрицательно заряженными атомами углерода из второго кольца, а атомы водорода с частичными положительными зарядами – над другими атомами водорода, также несущими частичные положительные заряды. Эти взаимодействия ступенчатого наложения и π-теирования между ароматическими кольцами важны для укладки нуклеобаз в молекулах ДНК и РНК, сворачивания белков, синтеза на основе матрицы, материаловедения и молекулярного распознавания. Несмотря на широкое использование термина "пи-стэкинг" в научной литературе, его использование не имеет теоретического обоснования.

Доказательства против пи-нагромождения

Бензольный димер является прототипической системой для изучения π-стэкинга и экспериментально связан энергией 8–12 кДж/моль (2–3 ккал/моль) в газовой фазе, при расстоянии 4,96 Å между центрами масс для Т-образной конфигурации димера. Небольшая энергия связи затрудняет экспериментальное изучение бензольного димера, при этом сам димер стабилен только при низких температурах и склонен к кластеризации. Дополнительные свидетельства против π-стэкинга поступают из рентгеноструктурного анализа. В кристаллических структурах многих простых ароматических соединений наблюдаются перпендикулярные и со сдвигом параллельные конфигурации. Анализ ароматических аминокислот – фенилаланина, тирозина, гистидина и триптофана – показывает, что димеры этих боковых цепей обладают множеством возможных стабилизирующих взаимодействий на расстояниях, превышающих средние радиусы ван-дер-Ваальса. Локальный C–H диполь означает наличие положительного заряда на атомах в кольце и соответствующего отрицательного заряда, представляющего собой электронное облако над и под кольцом. Квадрупольный момент гексафторбензола инвертирован из-за электроотрицательности фтора. Бензольный димер в сэндвич-конфигурации стабилизируется силами дисперсионного взаимодействия Лондона, но дестабилизируется отталкивающими квадруполь-квадрупольными взаимодействиями. Смещение одного из бензольных колец уменьшает эти отталкивающие взаимодействия и стабилизирует параллельную со сдвигом конфигурацию. Высокая поляризуемость ароматических колец приводит к дисперсионным взаимодействиям, которые вносят основной вклад в эффекты стэкинга. Они играют важную роль во взаимодействиях нуклеобаз, например, в ДНК. Т-образная конфигурация характеризуется благоприятными квадруполь-квадрупольными взаимодействиями, поскольку положительный квадруполь одного бензольного кольца взаимодействует с отрицательным квадруполем другого. В этой конфигурации бензольные кольца находятся на наибольшем расстоянии друг от друга, поэтому благоприятные квадруполь-квадрупольные взаимодействия, по-видимому, компенсируют ослабление сил дисперсии.

Замещающие эффекты

Возможность тонкой настройки взаимодействий π-нагромождения будет полезна в многочисленных синтетических задачах. Одним из примеров является увеличение аффинности связывания ингибитора малых молекул с ферментным карманом, содержащим ароматические остатки. Эффекты гетероатомов Они использовали простую математическую модель, основанную на σ и π атомных зарядах, относительных ориентациях и взаимодействиях Ван-дер-Ваальса, чтобы качественно определить, что электростатика доминирует в эффектах заместителей. Согласно их модели, электроноакцепторные группы уменьшают отрицательный квадруполь ароматического кольца и тем самым способствуют параллельным смещенным и сэндвич-конформациям. Напротив, электронодонорные группы увеличивают отрицательный квадруполь, что может увеличить силу взаимодействия в Т-образной конфигурации с подходящей геометрией. На основе этой модели авторы предложили набор правил, регулирующих взаимодействия π-нагромождения, которые преобладали до тех пор, пока не были применены более сложные вычисления. Экспериментальные данные для модели Хантера–Сандерса были предоставлены Сигелем и др. В этих соединениях арильные группы "смотрят друг на друга" в сложенной геометрии из-за стерических затруднений, а барьер эпимеризации измерялся с помощью спектроскопии ядерного магнитного резонанса. Авторы сообщили, что арильные кольца с электроноакцепторными заместителями имеют более высокие барьеры для вращения. Интерпретация этого результата заключалась в том, что эти группы снижают электронную плотность ароматических колец, позволяя более благоприятные сэндвич-π-нагромождения и, следовательно, более высокий барьер. Другими словами, электроноакцепторные группы приводили к "менее неблагоприятным" электростатическим взаимодействиям в основном состоянии. [[Файл:Цикл двойных мутантов.png|thumb|right|upright=2.3|Цикл двойных мутантов, используемый Хантером и др. Этот метод использовался для изучения множества нековалентных взаимодействий. Одиночная мутация, в данном случае изменение заместителя на ароматическом кольце, приводит к вторичным эффектам, таким как изменение прочности водородной связи. Двойная мутация количественно определяет эти вторичные взаимодействия, так что даже слабое взаимодействие, представляющее интерес, можно выделить из общего числа. Их результаты показывают, что более электроноакцепторные заместители имеют менее отталкивающие π-нагромождения. Соответственно, эта тенденция была точно обращена для взаимодействий с пентафторфенилбензолом, который имеет квадрупольный момент, равный по величине, но противоположный по знаку, как у бензола. Однако авторы отмечают, что прямое взаимодействие с заместителями кольца, обсуждаемое ниже, также вносит важный вклад. Действительно, взаимодействие этих двух факторов может привести к сложному, зависящему от заместителей и геометрии поведению взаимодействий π-нагромождения.

The ability to fine tune pi stacking interactions would be useful in numerous synthetic efforts. One example would be to increase the binding affinity of a small molecule inhibitor to an enzyme pocket containing aromatic residues. The effects of heteroatoms They used a simple mathematical model based on sigma and pi atomic charges, relative orientations, and van der Waals interactions to qualitatively determine that electrostatics are dominant in substituent effects. According to their model, electron withdrawing groups reduce the negative quadrupole of the aromatic ring and thereby favor parallel displaced and sandwich conformations. Contrastingly, electron donating groups increase the negative quadrupole, which may increase the interaction strength in a T shaped configuration with the proper geometry. Based on this model, the authors proposed a set of rules governing pi stacking interactions which prevailed until more sophisticated computations were applied. Experimental evidence for the Hunter–Sanders model was provided by Siegel et al. using a series of substituted syn and In these compounds the aryl groups "face off" in a stacked geometry due to steric crowding, and the barrier to epimerization was measured by nuclear magnetic resonance spectroscopy. The authors reported that aryl rings with electron withdrawing substituents had higher barriers to rotation. The interpretation of this result was that these groups reduced the electron density of the aromatic rings, allowing more favorable sandwich pi stacking interactions and thus a higher barrier. In other words, the electron withdrawing groups resulted in "less unfavorable" electrostatic interactions in the ground state. [[File:Double Mutant Cycle. png|thumb|right|upright=2.3|Double mutant cycle used by Hunter et al. This technique has been used to study a multitude of noncovalent interactions. The single mutation, in this case changing a substituent on an aromatic ring, results in secondary effects such as a change in hydrogen bond strength. The double mutation quantifies these secondary interactions, such that even a weak interaction of interest can be dissected from the array. Their results indicate that more electron withdrawing substituents have less repulsive pi stacking interactions. Correspondingly, this trend was exactly inverted for interactions with pentafluorophenylbenzene, which has a quadrupole moment equal in magnitude but opposite in sign as that of benzene. However, the authors note that direct interactions with the ring substituents, discussed below, also make important contributions. Indeed, the interplay of these two factors may result in the complicated substituent and geometry dependent behavior of pi stacking interactions.

Модель прямого взаимодействия

Модель Хантера-Сандерса подверглась критике со стороны многочисленных исследовательских групп, представляющих противоречивые экспериментальные и вычислительные данные о взаимодействиях π-π стэкинга, которые не определяются прежде всего электростатическими эффектами. Наиболее убедительные экспериментальные доказательства против электростатических заместительных эффектов были представлены Рашкиным и Уотерсом. Они использовали *мета*- и *пара*-замещенные N-бензил-2-(2-фторфенил)пиридиниевые бромиды, которые стэкируются в параллельной смещенной конформации, в качестве модельной системы для изучения взаимодействий π-π стэкинга. В их системе метиленовый линкер препятствует образованию благоприятных T-образных взаимодействий. Как и в предыдущих моделях, относительная сила взаимодействий π-π стэкинга измерялась с помощью ЯМР как скорость вращения вокруг биарильной связи, поскольку взаимодействия π-π стэкинга нарушаются в переходном состоянии. *Пара*-замещенные кольца имели небольшие барьеры вращения, которые увеличивались с ростом электроноакцепторных групп, что согласуется с предыдущими результатами. Однако *мета*-замещенные кольца демонстрировали значительно более высокие барьеры вращения, несмотря на почти идентичную электронную плотность в ароматическом кольце. Авторы объясняют это расхождение прямым взаимодействием края атомов водорода одного кольца с электронотрицательными заместителями другого кольца. Это утверждение подтверждается данными о химическом сдвиге соответствующего протона. Большая часть детального анализа относительного вклада факторов в π-π стэкинг была подтверждена вычислительными методами. Шерилл и Синнокрот сообщили о неожиданном результате, полученном с использованием высокоточных теоретических методов, заключающемся в том, что все замещенные димеры бензола имеют более благоприятные энергии связывания, чем димер бензола в сэндвич-конфигурации. Последующие вычислительные исследования группы Шерилла показали, что заместительные эффекты для сэндвич-конфигурации являются аддитивными, что указывает на сильное влияние сил дисперсии и прямого взаимодействия между заместителями. Было отмечено, что взаимодействия между замещенными бензолами в T-образной конфигурации были более сложными. Наконец, Шерилл и Синнокрот утверждают в своей обзорной статье, что любое подобие тенденции, основанной на электронодонорных или электроноакцепторных заместителях, можно объяснить эффектами обмена и дисперсионными взаимодействиями. [[File:Houk and Wheeler's direct interaction model. png|thumb|right|Модель прямого взаимодействия Хоука и Уилера]] В своем анализе замещенных димеров бензола в сэндвич-конформации они смогли воспроизвести свои результаты, используя исключительно простую модель, в которой замещенный бензол Ph–X был заменен на H–X. Примечательно, что эта упрощенная модель дала ту же тенденцию в относительных энергиях взаимодействия и сильно коррелировала со значениями, рассчитанными для Ph–X. Это открытие позволяет предположить, что заместительные эффекты в димере бензола обусловлены прямым взаимодействием заместителя с ароматическим кольцом, и что π-система замещенного бензола не участвует. Этот последний момент будет рассмотрен подробнее ниже. В заключение, можно сказать, что относительный вклад электростатики, дисперсии и прямого взаимодействия в заместительные эффекты, наблюдаемые при взаимодействиях π-π стэкинга, сильно зависит от геометрии и экспериментальной схемы. Отсутствие консенсуса по этому вопросу, возможно, просто отражает сложность проблемы.

The Hunter–Sanders model has been criticized by numerous research groups offering contradictory experimental and computational evidence of pi stacking interactions that are not governed primarily by electrostatic effects. The clearest experimental evidence against electrostatic substituent effects was reported by Rashkin and Waters. They used meta and para substituted N benzyl 2 (2 fluorophenyl) pyridinium bromides, which stack in a parallel displaced conformation, as a model system for pi stacking interactions. In their system, a methylene linker prohibits favorable T shaped interactions. As in previous models, the relative strength of pi stacking interactions was measured by NMR as the rate of rotation about the biaryl bond, as pi stacking interactions are disrupted in the transition state. Para substituted rings had small rotational barriers which increased with increasingly electron withdrawing groups, consistent with prior findings. However, meta substituted rings had much larger barriers of rotation despite having nearly identical electron densities in the aromatic ring. The authors explain this discrepancy as direct interaction of the edge of hydrogen atoms of one ring with the electronegative substituents on the other ring. This claim is supported by chemical shift data of the proton in question. Much of the detailed analyses of the relative contributions of factors in pi stacking have been borne out by computation. Sherill and Sinnokrot reported a surprising finding using high level theory that all substituted benzene dimers have more favorable binding interactions than a benzene dimer in the sandwich configuration. Later computational work from the Sherill group revealed that the substituent effects for the sandwich configuration are additive, which points to a strong influence of dispersion forces and direct interactions between substituents. It was noted that interactions between substituted benzenes in the T shaped configuration were more complex. Finally, Sherill and Sinnokrot argue in their review article that any semblance of a trend based on electron donating or withdrawing substituents can be explained by exchange repulsion and dispersion terms. [[File:Houk and Wheeler's direct interaction model. png|thumb|right|Houk and Wheeler's In their analysis of substituted benzene dimers in a sandwich conformation, they were able to recapitulate their findings using an exceedingly simple model where the substituted benzene, Ph–X, was replaced by H–X. Remarkably, this crude model resulted in the same trend in relative interaction energies, and correlated strongly with the values calculated for Ph–X. This finding suggests that substituent effects in the benzene dimer are due to direct interaction of the substituent with the aromatic ring, and that the pi system of the substituted benzene is not involved. This latter point is expanded upon below. In summary, it would seem that the relative contributions of electrostatics, dispersion, and direct interactions to the substituent effects seen in pi stacking interactions are highly dependent on geometry and experimental design. The lack of consensus on the matter may simply reflect the complexity of the issue.

Требование ароматичности

Обычное понимание π-стэкинга включает в себя квадрупольные взаимодействия между делокализованными электронами в p-орбиталях. Иными словами, для возникновения этого взаимодействия необходима ароматичность. Однако несколько групп предоставили противоположные доказательства, ставя под сомнение, является ли π-стэкинг уникальным явлением или распространяется ли он на другие нейтральные молекулы с замкнутыми оболочками. В эксперименте, не сильно отличающемся от других, упомянутых выше, Паливал и соавторы сконструировали молекулярный торсионный баланс из арилового эфира с двумя конформационными состояниями. Сложенное состояние имело чётко выраженное π-стэкинг взаимодействие с T-образной геометрией, в то время как развёрнутое состояние не проявляло арил-арильных взаимодействий. Химические сдвиги ЯМР для двух конформаций были различными и могли быть использованы для определения соотношения между состояниями, которое интерпретировалось как мера внутримолекулярных сил. Авторы сообщают, что предпочтение сложенного состояния не является уникальным для ариловых эфиров. Например, циклогексиловый эфир в большей степени предпочитал сложенное состояние, чем фениловый эфир, а трет-бутиловый эфир предпочитал сложенное состояние с большей степенью выраженности, чем любой ариловый эфир. Это указывает на то, что ароматичность не является строгим требованием для благоприятного взаимодействия с ароматическим кольцом. Другие доказательства неароматических π-стэкинг взаимодействий включают критические исследования в теоретической химии, объясняющие лежащие в основе механизмы эмпирических наблюдений. Гримме сообщил, что энергии взаимодействия меньших димеров, состоящих из одного или двух колец, очень похожи как для ароматических, так и для насыщенных соединений. Эта находка особенно актуальна для биологии и предполагает, что вклад π-систем в такие явления, как уложенные нуклеобазы, может быть переоценен. Однако было показано, что для больших ароматических димеров наблюдается повышенное стабилизирующее взаимодействие. Как отмечалось ранее, эта энергия взаимодействия сильно зависит от геометрии. Действительно, большие ароматические димеры стабилизируются относительно своих насыщенных аналогов только в сэндвич-геометрии, в то время как их энергии сопоставимы при T-образном взаимодействии. Авторы сравнили взаимодействия между бензолом и 2-метилнафталином или его неароматическим изомером, 2-метилен-2,3-дигидронафталином. Последнее соединение обеспечивает возможность сохранения числа p-электронов, при этом устраняя эффекты делокализации. Удивительно, но энергии взаимодействия с бензолом выше для неароматического соединения, что говорит о том, что локализация π-связей благоприятна при π-стэкинг взаимодействиях. Авторы также рассмотрели гомодесмотическое расщепление бензола на этилен и 1,3-бутадиен и сравнили эти взаимодействия в сэндвич-конформации с бензолом. Их расчеты показали, что энергия взаимодействия между бензолом и гомодесмотическим бензолом выше, чем у димера бензола как в сэндвич-конформации, так и в параллельно смещенной конформации, что ещё раз подчеркивает благоприятность локализованных π-связей. Эти результаты убедительно свидетельствуют о том, что ароматичность не требуется для π-стэкинг взаимодействий в этой модели. Даже в свете этих доказательств Гримме заключает, что π-стэкинг действительно существует. Яркой демонстрацией стэкинга является баки-ловушка. Одним из примеров является такрин, ингибитор ацетилхолинэстеразы (AChE), одобренный FDA и используемый при лечении болезни Альцгеймера. Предполагается, что такрин имеет π-стэкинг взаимодействие с индольным кольцом Trp84, и это взаимодействие было использовано при рациональном проектировании новых ингибиторов AChE.

The conventional understanding of pi stacking involves quadrupole interactions between delocalized electrons in p orbitals. In other words, aromaticity should be required for this interaction to occur. However, several groups have provided contrary evidence, calling into question whether pi stacking is a unique phenomenon or whether it extends to other neutral, closed shell molecules. In an experiment not dissimilar from others mentioned above, Paliwal and coauthors constructed a molecular torsion balance from an aryl ester with two conformational states. The folded state had a well defined pi stacking interaction with a T shaped geometry, whereas the unfolded state had no aryl–aryl interactions. The NMR chemical shifts of the two conformations were distinct and could be used to determine the ratio of the two states, which was interpreted as a measure of intramolecular forces. The authors report that a preference for the folded state is not unique to aryl esters. For example, the cyclohexyl ester favored the folded state more so than the phenyl ester, and the tert butyl ester favored the folded state by a preference greater than that shown by any aryl ester. This suggests that aromaticity is not a strict requirement for favorable interaction with an aromatic ring. Other evidence for non aromatic pi stacking interactions results include critical studies in theoretical chemistry, explaining the underlying mechanisms of empirical observations. Grimme reported that the interaction energies of smaller dimers consisting of one or two rings are very similar for both aromatic and saturated compounds. This finding is of particular relevance to biology, and suggests that the contribution of pi systems to phenomena such as stacked nucleobases may be overestimated. However, it was shown that an increased stabilizing interaction is seen for large aromatic dimers. As previously noted, this interaction energy is highly dependent on geometry. Indeed, large aromatic dimers are only stabilized relative to their saturated counterparts in a sandwich geometry, while their energies are similar in a T shaped interaction. thumb|right|a) Substituted naphthalenes and b) Homodesmotic dissection of benzene used by Bloom and Wheeler The authors compared the interactions between benzene and either 2 methylnaphthalene or its non aromatic isomer, 2 methylene 2,3 dihydronaphthalene. The latter compound provides a means of conserving the number of p electrons while, however, removing the effects of delocalization. Surprisingly, the interaction energies with benzene are higher for the non aromatic compound, suggesting that pi bond localization is favorable in pi stacking interactions. The authors also considered a homodesmotic dissection of benzene into ethylene and 1,3 butadiene and compared these interactions in a sandwich with benzene. Their calculation indicates that the interaction energy between benzene and homodesmotic benzene is higher than that of a benzene dimer in both sandwich and parallel displaced conformations, again highlighting the favorability of localized pi bond interactions. These results strongly suggest that aromaticity is not required for pi stacking interactions in this model. Even in light of this evidence, Grimme concludes that pi stacking does indeed exist. A powerful demonstration of stacking is found in the buckycatcher. One example is the FDA approved acetylcholinesterase (AChE) inhibitor tacrine which is used in the treatment of Alzheimer's disease. Tacrine is proposed to have a pi stacking interaction with the indolic ring of Trp84, and this interaction has been exploited in the rational design of novel AChE inhibitors.

В сверхмолекулярной сборке

Большой палец справа. Синтез Стоддарта [2]катенена. π-системы являются важными строительными блоками в супрамолекулярной сборке благодаря их универсальным нековалентным взаимодействиям с различными функциональными группами. Заметным примером применения π–π взаимодействий в супрамолекулярной сборке является синтез катенов. Основная задача при синтезе катенов заключается в контролируемой взаимосвязи молекул. Стоддарт и его коллеги разработали ряд систем, использующих сильные π–π взаимодействия между электронно-богатыми производными бензола и электронно-дефицитными кольцами пиридиния. [2]Катенан был синтезирован путем реакции бис(пиридиния) (A), биспарафенилена 34-краун-10 (B) и 1,4-бис(бромметил)бензола (C) (Рис. 2). π–π взаимодействие между A и B направляло образование взаимосвязанного промежуточного соединения-шаблона, который затем циклизовался в результате реакции замещения с соединением C, образуя [2]катенан.